Введение к работе
з
Актуальность темы.
В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ишемической болезни сердца (ИБС) ведущая роль отводится дисфункции сосудов эндотелия, которая инициирует атерогенез и способствует развитию нестабильной стенокардии (НС). Эндотелий вырабатывает огромное количество биологически-активных веществ, регулирующих функцию сердца и сосудов. Повреждение эндотелия наблюдается при увеличении повреждающих факторов: окисленных липопротеидов низкой плотности, липопротеида а (ЛП (а)), эндотелина-1 (ЭТ-1), гомоцистеина (ГЦ), С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка - А плазмы (РАРР-А).
К концу XX века сформировались теоретические основы нового направления фундаментальных и клинических исследований в области ССЗ -участие эндотелия в патогенезе ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.
Было показано, что концентрация эндотелина-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальнои дисфункции (Grimshaw М. et al. 2007; Neeraj Dhaun et al. 2006; Хубутия M.IIL и др, 2004). Повышенный уровень гомоцистеина является предиктором риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. Обнаружена достоверная связь уровня гомоцистеина крови с риском общей смертности (Шевченко О.П.,2006). При остром коронарном синдроме дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления. У больных с нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень СРБ, определенный высокочувствительными методами (hsCPB) встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных) (Бельков В.В.,2006). Исследования, проведенные в последние годы (Bayes-Genis A. et.al.,2001; Шевченко А.О., 2005; Cosin-Sales J.et.al.,2005; Heeschen С. et.al., 2005; Lund J. etal., 2003), показали, что ассоциированный с
4 беременностью белок-А плазмы может использоваться как чувствительный
маркер повреждения атеросклеротической бляшки.
Однако в повседневной практике клинико-диагностических лабораторий исследования эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы вызывают методические трудности, являются дорогостоящими, а также не входят в список обязательных лабораторных тестов. В то же время при выборе терапевтической тактики при нестабильной стенокардии, важно оценить ее эффективность. Поэтому работа по определению оптимальных лабораторных маркеров повреждения эндотелия у больных ИБС с нестабильной стенокардией является актуальной задачей, как с научной, так и с практической точек зрения.
Установлено, что некоторые виды терапии оказывают влияние на функциональное состояние эндотелия. При однократном воздействии хороший эффект наблюдался при проведении афереза ЛПНП, применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антиоксидантов, эстрогенов, L-аргинина и антагонистов кальциевых каналов (Schroeder А.Р., Falk Е. 1995).
Результаты многочисленных проспективных исследований (TREND.QUO VADIS, HOPE, EUROPAjQUIET и др.) свидетельствуют о благотворном влиянии ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия у больных с явлениями хронической сердечной недостаточности, гипертонией и развитием острого инфаркта миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию у больных с клиникой нестабильной стенокардии и влияния на течение и прогноз заболевания представляется актуальным для формирования более эффективных подходов к вопросу лечения нестабильной стенокардии.
Цель исследования.
Лабораторная оценка и исследование динамики состояния липидтранспортной системы, активности воспалительного процесса и маркеров дисфункции эндотелия у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
5 Задачи исследования.
Оценить показатели липидтранспортной системы: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицериды (ТГ), аполипопротеин А-1(Апо А-1), аполипопротеин Вц» (Апо Вюо) и их соотношение (АпоАІ/АпоВ) у больных нестабильной стенокардией и их изменения в процессе лечения.
Определить уровни С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCPB) и проследить его динамику у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.
Определить концентрации гомоцистеина (ГЦ) и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А) в динамике у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.
4.0пределить уровни эндотелина-1 (ЭТ-1) у лиц без ИБС и у больных с нестабильной стенокардией (НС) и проанализировать его изменения у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.
5. Оценить диагностическую значимость лабораторных маркеров риска кардиоваскулярных осложнений и выявить взаимосвязь показателей липидного обмена, факторов воспаления (эндотелина-1, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы) у больных нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести клинического течения.
Научная новизна.
Исследована роль маркеров дисфункции эндотелия и показателей липидтранспортной системы в диагностике, прогнозе и мониторинге за лечением у больных нестабильной стенокардией.
На основании изучения содержания эндотелина-1 в динамике у больных нестабильной стенокардией обоснована его диагностическая значимость и взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии.
Обоснована взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с
клиническими проявлениями нестабильной стенокардии и его диагностическая значимость.
Изучены в динамике показатели уровня эндотелина-1 гомоцистеина, С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (диротон) у больных нестабильной стенокардией.
Определена диагностическая информативность показателей липидтранспортной системы, эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы как лабораторных маркеров при повреждении эндотелия у больных нестабильной стенокардией.
Практическая значимость исследования.
Результаты настоящего исследования способствуют углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, уровней С-реактивного белка (hsCPB), гомоцистеина (ГЦ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А) и эндотелина-1 (ЭТ-1) у больных нестабильной стенокардией (НС) на фоне терапии ингибиторами АПФ.
Определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови может влиять на терапевтическую тактику для больных нестабильной стенокардией.
Показана целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (диротон) в комплексной терапии нестабильной стенокардии в зависимости от уровня эндотелина-1 (ЭТ-1).
Положения, выносимые на зашиту!
1. Не выявлено информативного изменения показателей, характеризующих липидный обмен (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, Апо А-1, Апо Віоо) у пациентов с нестабильной стенокардией на протяжении исследования. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ повышается
7 (р<0,05) соотношение аполипопротеинов (АпоАІ/АпоВ), а у пациентов без
терапии отмечается снижение (р<0,01).
У больных нестабильной стенокардией отмечаются более высокие значения уровня эндотелина-1 (р<0,05) по сравнению с лицами без ИБС.
Применение ингибиторов АПФ лизиноприла (диротон) у больных с нестабильной стенокардией не приводит к статистически достоверному снижению уровня эндотелина-1 до нормальных значений, и к достоверному снижению ассоциированного с беременностью белка-А плазмы н гомоцистеина.
Более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением концентрации эндотелина-1. Связь концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы с клиническим течением нестабильной стенокардии не выявлена.
Динамика концентрации эндотелина-1 в крови имеет более высокую диагностическую значимость для оценки тяжести клинического течения нестабильной стенокардии по сравнению с динамикой концентрации С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы.
Повышенная концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией может служить лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.
Личный вклад автора.
Соискателем проведено лабораторное обследование 71 пациента с диагностической целью и в процессе терапии. Всего вьшолнено 2500 биохимических анализов. В ходе выполнения диссертационной работы соискателем были освоены и выполнены следующие лабораторные методики:
Состояние липидного обмена изучали по концентрации общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) ферментативными методами, холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП) прямыми
8 методами, определение аполипопротеинов Апо А-1 и Апо Вюо проводилось
методом, основанным на нефелометрии.
Определение С-реактивного белка - высокочувствительным (hsCPB) иммунотурбидиметрическим методом.
Определение гомоцистеина энзиматическим колориметрическим методом.
Определение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и эндотелина-1 иммуноферментными методами.
Автор провел самостоятельно интерпретацию полученных результатов и их статистическую обработку.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО "РМАПО Росздрава", в практической работе сотрудников ГКБ им. СЛБоткина (г. Москва), в работе КДЛ ЗАО "Вьшпел-Медцентр" (г. Москва).
Апробация работы.
Апробация работы состоялась 19 ноября 2008 года на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностики, кафедры терапии и подростковой медицины ГОУ ПДО "РМАПО" Росздрава.
Публикации: по материалам исследований опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования.
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Лабораторная диагностика при специализированной и экстренной медицинской помощи" 2 апреля 2008 года.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит
из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 85 рисунками и 20 таблицами. Список литературы содержит 24 отечественных и 123 иностранных источников.
