Введение к работе
Актуальность темы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) в пожилом возрасте имеют свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естественные процессы старения. Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в обществе. По прогнозам, в ближайшем будущем 30% населения Европы будет старше 60 лет. Учитывая этот факт, можно ожидать и рост количества пациентов пожилого возраста, страдающих ВЗК. На сегодняшний день имеются значительные успехи в лечении патологии толстой кишки, однако, несмотря на это, частота рецидивов или возникновения длительно текущих форм ВЗК у пациентов пожилого возраста может достигать 35-45%. В связи с этим являются актуальными исследования, посвященные углубленному изучению патогенеза ВЗК в пожилом возрасте.
Точные данные о распространенности ВЗК получить трудно, так как
часто остаются неучтенными легкие случаи. В последние десятилетия
в Европе заболеваемость язвенным колитом (ЯК) составила 510 случаев в год
на 100 тыс. населения, при болезни Крона (БК) 16 случаев в год на 100 тыс.
населения. Показатели распространенности в России, в Московской области
соответствуют среднеевропейским данным. То, что наибольшая частота
отмечена в высокоразвитых странах, обусловлено не только социальными
и экономическими факторами, но также генетическими и
иммунологическими особенностями больных, определяющими
предрасположенность к ВЗК [Симбирцев А. С, 2002].
Считается, что возраст является важным фактором, оказывающим влияние на уровень заболеваемости. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 15-40 лет, однако заболеть могут лица любого возраста. Второй пик заболеваемости приходится на возраст 60-80 лет. Наивысшие показатели смертности отмечаются в течение 1-го года болезни вследствие случаев крайне тяжелого молниеносного течения болезни и через 10 лет после его начала из-за развития у ряда пациентов колоректального рака.
Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуно-эндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуют развитию его патологии. По современным представлениям, ведущее значение среди гуморальных регуляторных факторов органов ЖКТ принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками диффузной нейроэндокринной системы (ДНЭС) [Kvetnoy I.M. et al., 1997].
Актуальность диссертационного исследования обусловлена увеличением частоты заболеваемости в старшей возрастной группе, распространенностью язвенного колита и болезни Крона, прогрессирующим рецидивирующим течением с длительными обострениями, наличием большого количества осложнений (в том числе и рака толстой кишки), угрожающих жизни, которые не только значимо ухудшают качество жизни и
требуют существенных затрат на лечение, но и нередко влекут за собой инвалидизацию больных. Таким образом, высокая частота ВЗК у пожилых, неизученность нейроиммуноэндокринных взаимодействий при ЯК и БК в пожилом возрасте, необходимость поиска более эффективных схем терапии ВЗК у пожилых больных определяют как медицинскую, так и социально-экономическую значимость настоящего исследования.
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение роли мелатонина в развитии воспалительных заболеваний кишечника, его участие в нейроэндокринных взаимодействиях в слизистой оболочке кишечника при язвенном колите и болезни Крона у больных пожилого возраста.
В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
-
Изучить у пациентов пожилого возраста с язвенным колитом, болезнью Крона и пациентов без заболеваний толстой кишки нейроэндокринные изменения в кишечнике по экспрессии двух основных локально синтезируемых гормонов - серотонина и мелатонина.
-
Установить у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона уровень накопления свободных радикалов в слизистой оболочке кишечника по экспрессии основного фермента их синтеза - NO-синтазы.
-
Исследовать процессы клеточного обновления слизистой оболочки по экспрессии маркера пролиферации PCNA и маркера апоптоза р53 у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона.
-
Провести сравнительное изучение нейроиммуноэндокринного статуса у пациентов молодого и пожилого возраста, страдающих воспалительными заболеваниями толстой кишки.
-
Выявить роль морфофункционального состояния и экспрессии сигнальных молекул в эпителии кишечника у людей пожилого возраста в патогенезе развития воспалительных заболеваний кишечника.
Научная новизна
Научная новизна работы заключается в том, что воспалительные заболевания кишечника в пожилом возрасте рассмотрены как апудопатии. Впервые у больных пожилого возраста с воспалительными заболеваниями кишечника изучены изменения нейроэндокринных взаимодействий в кишечнике путем изучения экспрессии гормонов - серотонина и мелатонина; процессов накопления свободных радикалов по площади экспрессии и уровня оптической плотности NO-синтазы; определения показателей клеточного обновления и программируемой гибели эпителиоцитов по площади экспрессии и уровня оптической плотности PCNA и маркера апоптоза р53.
Впервые проведено сравнительное изучение нейроиммуноэндокринного статуса кишечника у пациентов молодого и пожилого возраста. С возрастом у пожилых людей без патологии толстой кишки синтез мелатонина резко снижается, но поддерживается соотношение апоптоза и пролиферации.
Доказано, что состояние функциональной морфологии клеток APUD-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Установлено, что при воспалительных заболеваниях кишечника происходит снижение синтеза мелатонина у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми, что свидетельствует о важной роли мелатонина в развитии и течении данной патологии. Показано, что у пожилых людей при язвенном колите и болезни Крона изменение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, связано со снижением пролиферативных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов.
Выявлено, что в пожилом возрасте по сравнению с молодыми людьми, при язвенном колите отмечалось снижение экспрессии эпителиоцитами кишечника гормона мелатонина и снижение пролиферативной активности клеток, оцениваемой по PCNA. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что с возрастом секреторная активность и способность к обновлению клеток кишечного эпителия снижается, что может служить дополнительным неблагоприятным фактором течения язвенного колита, проявляться более тяжелым течением болезни и, возможно, более высоким риском развития рака толстой кишки у пациентов пожилого возраста. При болезни Крона в пожилом возрасте снижалась экспрессия гормона мелатонина, а показатели клеточного обновления эпителиоцитов демонстрировали высокую активность, как пролиферации, так и апоптоза, что отражает сохранение способности эпителиоцитов к регенераторным процессам.
Практическая значимость
Полученные результаты исследования имеют большое практическое значение. Используя показатели экспрессии мелатонин-иммунопозитивных клеток, пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов, возможно прогнозировать течение репаративных процессов в стенке кишечника и их исходы, оценивать опасность малигнизации клеток.
Воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона и язвенный колит - можно рассматривать как апудопатии. Это будет полезным с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных методов терапевтического воздействия. Больных язвенным колитом с высокими показателями площади экспрессии р53, PCNA, целесообразно выделять в особую группу риска по развитию рака толстой кишки для проведения индивидуальной эффективной диспансеризации, превентивной терапии, ранней диагностики онкологической патологии.
Глубокий анализ участия мелатонина в процессах старения будет способствовать лучшему пониманию сложных молекулярно-клеточных взаимодействий, складывающихся в организме при воспалительных заболеваниях кишечника, что открывает новые возможности в разработке перспективных диагностических и прогностических маркеров, значительно
улучшающих прижизненную своевременную диагностику патологических процессов.
Использование результатов диссертационного исследования в практической работе геронтологов будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим язвенным колитом и болезнью Крона.
Положения, выносимые на защиту
-
При язвенном колите у больных пожилого возраста в толстой кишке отмечается снижение мелатонин-содержащих клеток в сравнении с аналогичными показателями у молодых больных, что свидетельствует о важной роли мелатонина в развитии и течении данной патологии.
-
Мелатонин благодаря антиоксидантному действию снижает накопление свободных радикалов в слизистой оболочке толстой кишки, уменьшая их повреждающее действие.
-
Показатели клеточного обновления эпителиоцитов при язвенном колите демонстрируют преобладание процессов апоптоза над пролиферацией клеток, как в пожилом возрасте, так и у лиц молодого возраста, что отражает усиление гибели клеток при развитии данного заболевания.
-
При болезни Крона, когда признаки воспалительного процесса обнаруживались во всех слоях стенки кишки (в отличие от язвенного колита, при котором поражается преимущественно слизистая оболочка кишечника), синтез мелатонина у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми снижен, что свидетельствует о нарушении нейроэндокринной функции эпителиоцитов кишечника в пожилом возрасте.
-
Показатели клеточного обновления эпителиоцитов при болезни Крона у больных пожилого возраста демонстрировали высокую активность, как пролиферации, так и апоптоза, что отражает сохранение способности эпителиоцитов к регенераторным процессам.
Структура и объем диссертации
