Введение к работе
Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы заболеваний молочных желез обусловлена высокой частотой встречаемости и неуклонным ростом данной патологии. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностируются у 25 % женщин в возрасте до 30 лет и у 60 % после 40 лет (Мустафин Ч.Н., 2013). Значимость изучения механизмов развития и своевременной диагностики доброкачественной дисплазии молочных желез обусловлена выраженной клинической симптоматикой (Кулаков В.И., 2007) и доказанным риском развития злокачественной патологии молочных желез (Коган И.Ю., 2010; Чеснокова Н.П., 2012; Masood S., 2012; Okoth C., 2013). Лечение доброкачественных заболеваний молочных желез необходимо и возможно в любом возрасте, что не только улучшает качество жизни, способствует реабилитации репродуктивной функции женщин, но и является ранней профилактикой онкологических заболеваний молочных желез.
На современном этапе мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний со сложной клинической и гистологической картиной. В настоящее время клиницисты выделяют узловую и диффузные формы мастопатии, что имеет принципиальное значение, так как определяет дальнейшую тактику ведения больных. Если узловая форма считается облигатным предраком и пациентки чаще всего находятся под динамическим наблюдением онкологов-маммологов, то при терминологическом обозначении диффузных процессов возникают разногласия (Тагиева Т.Т., 2009; Радзинский В.Е., 2010). Диффузная доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДДМЖ) является той патологией, которую в настоящее время обязаны диагностировать и лечить акушеры гинекологи. Несмотря на универсальный характер механизмов, лежащих в основе морфологических изменений в тканях молочных желез, закономерно должен присутствовать определяющий фактор формирования ДДДМЖ с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонентов и смешанной формы. В литературе встречаются единичные сведения, посвященные изучению данной проблемы. В частности, доказана разная адаптационная реактивность организма у пациенток с отдельными формами ДДДМЖ (Сотникова Л.С., 2012).
Степень разработанности темы исследования. Этиология и патогенез ДДДМЖ остаются до конца не изученными. Нарушение сложных взаимодействий гормональных систем, таких как гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой, приводит к возникновению заболеваний, морфологическим субстратом которых является пролиферация эпителия выводных протоков и железистых структур молочных желез. При этом общеизвестно, что молочная железа является органом-мишенью для гормонов гипоталамуса, гипофиза, яичников, щитовидной железы и надпочечников и претерпевает изменения в связи с менструальным циклом, беременностью, лактацией, а также возрастными инволютивными процессами (Андреева Е.Н., 2006; Радзинский В.Е., 2010).
В последнее время внимание исследователей привлечено к изучению состояния метаболизма эстрогенов и свойств их гидроксиметаболитов при раке молочных желез (Киселёв В.Н., 2006). Предполагается, что именно дисбаланс 2- и 16-альфа-гидроксиэстронов является не только причиной возникновения пролиферативных процессов в женской репродуктивной системе, но и формирует основу для онкопатологии. На современном этапе комплексная оценка механизмов гормональной регуляции, а также метаболизма эстрогенов при различных формах диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез отсутствует.
В связи с этим детальное изучение закономерностей функционирования гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной систем (Митюшов М.И., 2005; Изюмец С.О., 2010; Гриневича Ю.А., 2011; Лещенко О.Я., 2011) расширит представление об этиологии и патогенезе доброкачественной дисплазии молочных желез на стадии диффузного процесса, что является весьма актуальным с позиции ранней диагностики, назначения обоснованной терапии и увеличения возможности предупреждения развития злокачественных новообразований молочных желез.
Цель исследования. Выявить закономерности гормональной регуляции и установить роль нарушений метаболизма эстрогенов в патогенезе пролиферативных изменений при различных клинико-морфологических формах диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать функциональное состояние гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез.
-
Провести сравнительную оценку состояния гормонального гомеостаза у пациенток с различными формами диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.
-
Установить общие закономерности в структуре гормональных нарушений и особенности их формирования при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы.
-
Выявить особенности метаболизма эстрогенов у пациенток при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы.
Научная новизна. В работе впервые представлены данные, характеризующие состояние гормонального гомеостаза и метаболизма эстрогенов у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка содержания патогенетически значимых гормонов в сыворотке крови, определены общие закономерности формирования пролиферативного процесса в молочных железах и их особенности у пациенток с различными клинико-морфологическими формами диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез.
В результате данного исследования выявлены корреляции между уровнем секреции гормонов гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем, показаны различия в количестве коэффициентов статистической связи и силе установленных взаимодействий.
Впервые установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и пролиферативно-активных метаболитов эстрогенов у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез определяется существенным повышением метаболизма по пути образования 16--гидроксиэстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16--гидроксиэстрона. Показано, что наиболее выраженные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у пациенток с фиброзной формой дисплазии молочных желез.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные новые данные об особенностях функционирования гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез и выявленные закономерности позволили определить ключевые звенья нарушений гормонального гомеостаза, индивидуальные для каждой клинической формы, заострить внимание на более поврежденном участке в патогенетической цепи и создать доказательную базу для обоснованной терапии.
Полученные данные о состояния метаболизма эстрогенов при каждой отдельной форме диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез подтверждает, что данный гормонозависимый пролиферативный процесс имеет высокий риск прогрессирования и неблагоприятный прогноз по формированию эстрогензависимых опухолей. Результаты работы позволяют обосновать исследование метаболитов эстрогенов в качестве значимых диагностических маркеров гормонально-метаболических нарушений у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез. Представленные сведения об изменении метаболизма эстрогенов позволяют включить их определение в качестве диагностического критерия тяжести формы и могут быть использованы для разработки новых подходов профилактики рака.
Полученные данные могут быть использованы для составления практических рекомендаций, касающихся тактики ведения женщин с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнено в несколько этапов. На первом этапе была изучена отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 168 источников, из них 119 – отечественных, 49 – зарубежных.
На втором этапе было обследовано 120 пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желёз. Диагноз был поставлен в соответствии с современными критериями на основании жалоб, данных анамнеза, оценки общего и гинекологического статусов, ультразвукового сканирования молочных желёз (Рожкова Н.И., 1993). Пациентки были распределены на клинические группы с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного компонента и смешанной формы. Основные методы исследования – оценка содержания гормонов в сыворотке крови в раннюю фолликулиновую (5-7 день) и лютеиновую (18-21 день) фазы менструального цикла и измерение уровней 2- и 16 -гидроксиметаболитов эстрогенов в моче на 19-25 день менструального цикла с помощью иммуноферментного анализа.
На третьем этапе диссертационного исследования проведен анализ и статистическая обработка полученных результатов.
Положения, выносимые на защиту:
-
В структуре гормональных нарушений у пациенток с диффузной доброкачественной дисплазией молочных желез присутствуют повышенные уровни эстрадиола, тестостерона, пролактина, адренокортикотропного гормона, кортизола, 17-ОН прогестерона, тиреотропного гормона, сниженное содержание прогестерона в сыворотке периферической крови. При этом при смешанной форме дисплазии молочных желез зарегистрированы наиболее выраженные изменения соотношения эстрогена и прогестерона, у пациенток с преобладанием железистого компонента не выявлено снижение уровня прогестерона и определяется сниженный уровень тироксина, при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием кистозного компонента максимально повышены уровни гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы.
-
В основе формирования и поддержания диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез лежит нарушение секреции гормонов гипофиза вследствие дезорганизации механизмов гипоталамической регуляции на фоне гипотиреоидного состояния и изменение регуляторных механизмов, работающих по принципу обратной связи, ведущие к нарушению синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников, дисбалансу половых гормонов и избытку пролактина, оказывающих прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в тканях молочной железы.
-
Существенное уменьшение соотношения 2/16-гидроксиэстрона у женщин при диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез определяется снижением концентраций пролиферативно-нейтрального 2-гидроксиэстрона и повышением пролиферативно-активного 16--гидроксиэстрона.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (n=30) с использованием современного объективного метода исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.
Основные положения диссертационной работы докладывались, обсуждались и представлялись на конференциях молодых ученых и специалистов «Наука о человеке» (Томск, 2010, 2011), всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010, 2012), на III международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011), II общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (Новосибирск, 2014).
По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, 2 статьи в иностранных источниках и 1 монография. Получено 3 патента (RU).
Результаты работы внедрены в практическую работу и педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Сибирского Государственного медицинского университета.
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 36 таблицами. Библиографический указатель включает 168 источников, из них 119 отечественных и 49 иностранных.
