Введение к работе
Актуальность проблемы: Диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ) являются наиболее распространенными органоспе-цифическими аутоиммунными заболеваниями. АИТ и ДТЗ имеют сходную этиологию - аутоиммунный процесс, но различный патогенез, специфичность которого на уровне организма проявляется, в том числе и уровнем тиреоидных гормонов (Петров Р.В., 1987; Кандрор В.И., 1988; Старкова Н.Т., 1996; Бала-болкин М.И., 1997; Игнатьева Г.А., 1997; Кандрор В.И. и соавт., 1997; Afeltra А. et.al., 1998; Vol Van Noort J.M., Amor S., 1998; Хаитов P.B. и соавт., 1999). Следовательно, в организме больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АИЗЩЖ) происходит перестройка иммуноэндокринных взаимосвязей.
Известно, что многочисленные взаимосвязи иммунной и эндокринной систем с нервной формируют гомеостатическую триаду, которая, осуществляя постояшшй контроль, обеспечивает постоянство внутренней среды организма (Горизонтов П.Д., 1981; Харди Р., 1986; Акмаев И.Г., Грипевич В.В., 2001). При этом, лимфоциты, как основные эффекторы иммунитета, не только определяют резистентность организма, но и выделяют цитокины, влияющие как на реактивность самой иммунной системы, так и на другие системы организма (Робинсон MB., 1986). Кроме того, иммунокомпетентные клетки имеют богатый набор рецепторов, что делает их высокочувствительными к разнообразным изменениям гомеостаза организма (Труфакин В.А., 1995).
Таким образом, реактивность организма практически полностью определяется функциональной активностью иммунокомпетентпых клеток. При этом доказано, что функциональная активность лимфоцитов зависит от интенсивности их метаболизма (Грязева Н.И. и соавт., 1998; Нарциссов Р.П., 1998; Северин СЕ. и соавт., 1998). Именно на уровне метаболической системы клеток формируются ответные реакции на воздействия, в том числе и гормональной природы.
Особенно высокой информативностью для исследования метаболизма активированных лимфоцитов обладают окислительно-восстановительные ферменты. Это связано с тем, что, являясь основными переносчиками электронов в клетке, они осуществляют ключевые реакции клеточного метаболизма и коор-
динируют сопряженные метаболические пути (Савченко А.А., Захарова Л.Б., 1992; Саприн А.Н. и соавт., 1996; Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998; Грязева Н.И. и соавт., 1998; Кнорре Д.Г., Мызина С.Д., 1998; Савченко А.А„ 1998; Комиссарова И.А. и соавт., 2001).
Таким образом, учитывая высокую информативность метаболических показателей для характеристики функционального состояния иммунокомпетент-ных клеток, исследование метаболических параметров позволит выяснить тонкие патогенетические процессы аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
Цель исследования: Выявить закономерности регуляции метаболизма лимфоцитов крови у женщин в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
Задачи исследования: 1., Исследовать уровни активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови у женщин с АИТ и ДТЗ.
-
Изучить особенности влияния тиреоидных гормонов и кортизола на активность оксидоредуктаз лимфоцитов крови у женщин с АИТ и ДТЗ.
-
Исследовать метаболический ответ лимфоцитов крови больных АИТ на воздействие биологически активных веществ in vitro.
4.: Установить .особенности метаболического ответа лимфоцитов у женщин с ДТЗ на воздействие биологически активных веществ in vitro.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. . ^первые проведено комплексное исследование с применением биолюми-неецентных и цитоморфоденситометрических методов анализа ферментативной активности-флавинадениндинуклеотид- и НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в иммунокомпетентных клетках крови у женщин с АИЗЩЖ. Проведение данного исследования позволило получить информацию о роли обменных процессов в различных компартментах лимфоцитов и взаимосвязи между ферментами с энергетическими и пластическими функциями в организме больных АИТ и ДТЗ. Установлены особенности гормональной регуляции метаболических реакций иммунокомпетентных клеток крови у больных АИЗЩЖ.
Впервые при выявлении особенностей метаболизма иммунокомпетентных клеток женщин с АИТ и ДТЗ при использовании методов нейросетевои
классификации и предикции осуществлены качественная и количественная оценка нелинейных взаимосвязей между различными показателями клеточного метаболизма.
Впервые установлены особенности метаболического ответа лимфоцитов крови больных АИЗЩЖ на воздействие биологически активных веществ (БАВ) in vitro, что позволило получить информацию о регуляторных механизмах реактивности иммунокомпетентных клеток при нарушении иммуноэндокринных взаимосвязей.
Практическая значимость работы.
В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях энзиматических изменений в иммунокомпетентных клетках женщин при АИЗЩЖ. Выявленные закономерности в изменениях активности внутриклеточных ферментов позволяют рекомендовать методы исследования метаболических параметров лимфоцитов при оценке выраженности нарушения иммуноэндокринных взаимосвязей.
Выявленные особенности изменения метаболического статуса лимфоцитов здоровых женщин и больных АИЗЩЖ при воздействии БАВ in vitro позволяют охарактеризовать реактивность иммунокомпетентных клеток, зависящую от регуляторных систем целостного организма.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Краевого эндокринологического центра при Краевой клинической больнице №1.
Положения, выносимые на защиту:
-
Сходность патогенеза при различном гормональном фоне определяет соответственно общие и специфические особенности метаболического статуса лимфоцитов крови у больных АИТ и ДТЗ, что проявляется в уровнях активности метаболических ферментов и системе регуляторных взаимосвязей с гормональными показателями.
-
На фоне характерного для больных АИЗЩЖ повышения активности неспецифической эстеразы и оттока субстратов с цикла Кребса на аминокислотный обмен, у женщин с АИТ увеличен уровень дегидрогеназ митохондри-ального компартмента при снижении активности анаэробной реакции лактатде-гидрогеназы (ЛДГ), в то время как у больных ДТЗ уровень дегидрогеназ мито-
хондрий снижен, но при повышении активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
3. Особенности в гормональном статусе и обменных процессах иммуно-компетентных клеток больных АИЗЩЖ определяют специфичность реагиро-вания лимфоцитов на воздействие БАВ in vitro.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на итоговых научно-практических конференциях Института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 1999 и 2000), на Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2001), на I Всесибирском конгрессе женщин-математиков (Красноярск, 2000), на II Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Агроэкология и устойчивое развитие регионов» (Красноярск, 2000), на международном конгрессе «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000), на II и III молодежных научных конференциях «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2000, 2001), на VIII и IX Всероссийских семинарах «Нейроинформатика и ее приложения» (Красноярск, 2000 и 2001), I Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы» (Москва, 2000), международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых (Иваново, 2001), IV Всероссийский конгресс эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), на V Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001), на заседаниях Красноярского отделения Всероссийского общества физиологов имени И.П. Павлова, Красноярск, 2001 г.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 25 печатных работы.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 46 рисунками, указатель литературы включает 295 библиографических издания (176 отечественных и 119 иностранных).
