Введение к работе
Актуальность проблемы
Онкологическая, и в том числе онкоурологическая заболеваемость, с каждым годом увеличивается и достигает 23% (Матвеев Б.П., 2003). В большинстве экономически развитых стран мира рак предстательной железы занимает ведущие три места, а в США и Швеции - стоит на первом месте в структуре онкологической патологии (Степанов В.Н., Гориловский Л.М., 1999). В России среди онкологических заболеваний мужчин в 2001 году на первом месте остаются рак легкого и желудка, но из онкоурологических заболеваний рак предстательной железы стал занимать 4 место и составляет 5,9%. С 1991 по 2001 годы в России рак предстательной железы занимает первое место по абсолютному приросту впервые выявленных онкоурологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003).
Смертность от рака простаты в РФ в целом равна 7.0 на 100 000 населения. Изучение показателя динамики смертности от рака простаты за двадцать лет с начала семидесятых до середины девяностых годов, выявило его рост на 45,3% с темпом прироста 2,3% в год (Заридзе Д.Г., 1999). Смертность на первом году жизни при РПЖ составила 23,9% (Матвеев Б.П., 2003). Приведенные цифры свидетельствуют об актуальности исследований по улучшению диагностики и лечения онкоурологических заболеваний (Авдошин В.П. и др., 2003).
Перспективным направлением в данной области исследований является разработка методов ранней диагностики рака, основанных на современньж достижениях молекулярной биологии. Пролиферативная и секреторная активность эпителиальных клеток нормальной предстательной железы человека определяется уровнем андрогеновых гормонов в организме. Подобная чувствительность эпителиальных клеток простаты связана со специализированными ядерными рецепторами клеток простаты. Известно, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы являются андрогензависимыми, и их развитие связано со снижением уровня тестостерона в пожилом возрасте (Droller M.J., 1997), поэтому, изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов при данном виде патологии представляется весьма актуальным.
В отличие от нормальных эпителиальных клеток, не все анапластические клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы к андрогеновым гормонам, и этот факт служит основой для разделения опухолей предстательной железы на андроген - чувствительные и андроген - нечувствительные. Клиническое значение подобной классификации заключается в прогнозировании
эффективности специализированной антиандрогеновой терапии. В то же время, остается дискуссионным вопрос о правомерности подобного лечения при опухолях различных градаций (Colechia М. et al., 1997; Sweat S.D. et al., 1999; YoshikawaH. etal., 1998).
Исходя из выше изложенного, настоящее иммуногистохимическое исследование особенностей распределения андрогеновых рецепторов в опухолях предстательной железы человека является актуальным и направлено на решение проблемы ранней диагностики и эффективного лечения онкологических заболеваний предстательной железы человека.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось иммуногистохимическое выявление особенностей экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека у пациентов с прогрессирующим характером клинического течения заболевания.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
проведение сравнительной клинической оценки пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы, имеющих прогрессирующее течение;
-
изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках предстательной железы человека: при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме простаты;
-
изучить изменения в экспрессии рецепторов к андрогенам в эпителиальных клетках предстательной железы человека при прогрессирующем течении доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека;
-
провести анализ экспрессии рецепторов к андрогенам в анапластических клетках эпителиальных клетках при аденокарциноме простаты с быстро прогрессирующим клиническим течением.
Основные результаты и новизна исследования В работе впервые проведено сравнительное иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека с различным клиническим течением. Подобный подход к изучению эпителиальных клеток предстательной железы позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у больньж с
различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.
Клинические исследования больных показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения - достоверно больше объем предстательной железы и повышена в сыворотке крови фракция свободного простатспецифического антигена. При иммуногистохимическом исследовании образцов ткани предстательной железы у пациентов этой группы в эпителиальных клетках желез было выявлено достоверное снижение количества ядер, экспрессирующих рецепторы к андрогенам.
Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессирования, при этом в анапластических клетках предстательной железы отмечалось достоверное снижение экспрессии рецепторов к андрогенам.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе показаны молекулярные механизмы, характеризующие процессы прогрессирования онкологических заболеваний предстательной железы человека.
Выявлены особенности чувствительности к стероидным гормонам эпителия предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме, при прогрессировании заболевания. Эти данные помогают направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.
Описанное в настоящем исследовании снижение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам при доброкачественной гиперплазии предстательной железы при прогрессировании заболевания свидетельствует об их малой чувствительности к антиандрогеновой терапии.
Быстро прогрессирующие аденокарциномы предстательной железы человека характеризуются резким снижением экспрессии ядерньж рецепторов к андрогенам в анапластических клетках.
Практическая ценность работы
Описанный в настоящей работе иммуногистохимический подход, основанный на количественном определении ядер, экспрессирующих рецепторы к андроненам в эпителиальных клеток предстательной железы человека, позволяет сделать прогноз о характере течения доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы простаты и может служить основой для адекватного лечения этих заболеваний.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1. Экспрессия рецепторов к андрогеновым гормонам в ядрах эпителия
предстательной железы человека зависит от степени анапластических изменений
клеток в процессе онкогенеза и является прогностическим критерием
чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов
прогрессирования опухолевого роста.
2. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в
эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере
нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при
доброкачественной гиперплазии, и уменьшаются при простатической
интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.
3. Невысокий уровень экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам
(20-40%) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
характеризует прогрессирующее клиническое течение данного заболевания.
4. Низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при
аденокарциноме простаты (15-30%) характерна для анапластических
эпителиальных клеток опухолей с прогрессирующим течением заболевания.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 23-25 мая 2003; на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» Обнинск, 2-3 октября 2003 г.; Второй международной конференции РУДН «Патофизиология и современная медицина» Москва 2004 г.
Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников кафедр патологической анатомии, урологии и оперативной нефрологии Российского университета дружбы народов 2004 г.; на научно-практических конференциях Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха 2002-2004 гг.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, 1 из них в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа изложена на 129 страницах, содержит 12 рисунков, 18 микрофотографий и 7 таблиц. Список литературы состоит из 252 источников, из них 235 на иностранных языках.
