Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы... 9
Глава 2. Материалы и методы 31
2.1. Клиническая характеристика больных 31
2.2. Методы исследования 33
2.2.1. Соматическое обследование
2.2.2. Антропометрическое обследование
2.2.3 Биохимическое обследование
2.2.4. Гормональное обследование
2.2.5. Иммунологическое обследование
2.2.6. Исследование мочи на микроальбуминурию
2.2.7. УЗИ предстательной железы
2.3. Расчетные методы исследования 35
2.3.1. Определение скорости клубочковой фильтрации
2.3.2. Определение инсулинорезистентности по индексу НОМА
2.4. Статистические методы анализа данных 37
Глава 3. Результаты клинического и лабораторного обследования мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом 38
3.1. Распространенность признаков поражения почек (гиперфильтрации, альбуминурии) и компонентов метаболического синдрома 38
3.2. Связь уровня тестостерона со СКФ и факторами риска развития нефропатии 45
3.3. Влияние коррекции андрогенного дефицита на признаки поражения почек и факторы риска развития нефропатии 53
3.4. Контроль за безопасностью проводимой коррекции андрогенного дефицита 61
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 91
- Антропометрическое обследование
- Связь уровня тестостерона со СКФ и факторами риска развития нефропатии
- Влияние коррекции андрогенного дефицита на признаки поражения почек и факторы риска развития нефропатии
- Контроль за безопасностью проводимой коррекции андрогенного дефицита
Введение к работе
Актуальность темы
Хроническая болезнь почек (ХБП) признана одной из важнейших общемировых проблем общественного здоровья. По данным Third National Health and Nutrion Examination Survey (NHANESIII; 1988-1994) 19 миллионов взрослых американцев имеют ХБП [Ford E.S. et al, 2002] и, oжидается, что к 2030 году более 2 млн. человек в США будут нуждаться в диализе или трансплантации почки [Lesley A. et al, 2006]. Важность проблемы ХБП обусловлена не только развитием терминальной почечной недостаточности, но в первую очередь - высоким риском неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых осложнений [Мухин Н.А., 2003; Best P. et al, 2003]. Распространенность заболеваний, при которых развивается ХБП увеличивается. Прежде всего это касается болезней метаболизма – СД 2 типа и ожирения, которые признаны неинфекционными эпидемиями [Coresh J. et al, 2003; Wahba I.M. et al, 2007] и являются компонентами метаболического синдрома (МС). В крупных исследованиях показана тесная ассоциация между ХБП и МС [Modification of Diet in Renal Disease Study, Hunsicker L.G., 1997; Muntner P., 2000; Palaniappan L. et al, 2003], связь между инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией и риском развития ХБП, и сделано предположение о том, что терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности может снижать риск и прогрессирование ХБП [Chen J. et al, 2004].
Вместе с тем данные последних лет показали, что снижение уровня тестостерона связано с развитием инсулинорезистентности [Tibblin G. et al, 1996; Haffner S.M. et al, 1996], является независимым фактором риска ожирения и СД2 [Stellato R.K. et al, 2000] и выявили четкую отрицательную связь между уровнями тестостерона и инсулина [Simon et al. 1997]. Так же было продемонстрировано, что коррекция андрогенного дефицита - биохимического синдрома, обусловленного возрастным снижением уровня тестостерона в крови, положительно влияет на центральный механизм МС – инсулинорезистентность [Kapoor D. et al, 2006; Boyanov M.A. et al, 2003] и его главный показатель – абдоминальное ожирение [Freude S. et al. 2006].
Учитывая высокую распространенность МС среди мужчин [Hu et al, 2004], его связь с андрогенным дефицитом [Laaksonen et al, 2004] и ассоциацию между ХБП и МС [Hoehner C.M. et al, 2002; Kurella M. et al, 2005], представляется актуальным изучение роли андрогенного дефицита в патогенезе поражения почек, развивающегося при метаболическом синдроме.
Цель работы
Изучить влияние андрогенного дефицита и его коррекции на развитие поражения почек у мужчин с метаболическим синдромом.
Задачи работы
-
Определить распространенность признаков поражения почек (нарушение скорости клубочковой фильтрации, альбуминурию) у мужчин с андрогенным дефицитом и МС.
-
Определить связь уровня тестостерона со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и факторами риска развития нефропатии (абдоминальным ожирением, гипергликемией, артериальной гипертензией, дислипидемией) у мужчин с андрогенным дефицитом и МС.
-
Оценить влияние коррекции андрогенного дефицита на признаки поражения почек (нарушение СКФ, альбуминурию).
-
Оценить влияние коррекции андрогенного дефицита на факторы риска
развития нефропатии.
Научная новизна результатов
Впервые у мужчин с метаболическим синдромом проведено исследование по изучению влияния андрогенного дефицита и его коррекции препаратом тестостерона (Небидо) на функцию почек и течение нефропатии, а так же факторы риска развития и прогрессирования поражения почек.
Практическая значимость
Результаты работы служат основой для разработки дополнительных диагностических алгоритмов с включением гормонального обследования, а так же расширения подходов к терапии ХБП у мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом.
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М.Тареева ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова (директор клиники, заведующий кафедрой – академик РАМН, профессор Н.А.Мухин), а также используются в учебном процессе кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний МПФ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова, отделения андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, отдела нефрологии НИЦ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова (протокол № 7 от 24.09.2009г). Материалы диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной нефрологии» (Москва, 2007г.), Ш Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008г), IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2008г), Международной научно-практической конференции «Фундаментальные проблемы современной нефроурологии» (Саратов, 2009 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Положения диссертации, выносимые на защиту
-
Поражение почек (проявляющееся альбуминурией и снижением СКФ менее 90 мл/мин/1,73м2) выявляется приблизительно у 1/3 мужчин с МС и в своем развитии проходит ряд последовательных стадий: гиперфильтрации, нормофильтрации и ХПН, с параллельным нарастанием альбуминурии. Гиперфильтрация - самый ранний признак поражения почек у мужчин с МС, фактор риска развития ХПН.
-
Гиперфильтрация связана с основными компонентами МС (абдоминальным ожирением, АГ, дислипидемией) и его центральным механизмом - инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией, является фактором риска развития альбуминурии.
-
Низкий уровень тестостерона ассоциирован с комплексом гормональных и метаболических нарушений, характерных для МС, и в свою очередь связанных с гиперфильтрацией.
-
Коррекция андрогенного дефицита препаратом тестостерона уменьшает выраженность проявлений МС (абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, АГ, уровней ТГ, лептина, сниженных ЛПВП), что приводит к снижению гиперфильтрации – начальной стадии развития ХБП и альбуминурии.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 99 страницах, включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 166 наименований (30 работ отечественных и 136 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 12 таблицами и 22 рисунками.
Антропометрическое обследование
Для коррекции (СКФк-г) на стандартную поверхность тела необходимо знать рост, вес, вычислить BSA=0,007184x вес А0,425 х ростл0,725 м2 (формула Дюбуа, где вес-кг, рост-см) и стандартизировать СКФ к 1,73м2, составив пропорцию: СКФст= [(Ссг) х 1,73]/ BSA [20, 92] ( \ Существуют доказательства того, что «возрастное снижение СКФ» не является неизбежным даже у людей старше 70 лет [111] и в большинстве случаев является отражением скрытой и неучтенной почечной патологии в связи с гипертонией, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и их морфологической основой - атеросклерозом, тогда как у лиц пожилого возраста без коморбидных состояний функция почек может оставаться близкой к исходной [1 12], (приблизительно у каждого третьего из исследуемой в Boston Longitudinal Study of Aging популяции лиц старше 65 лет не было выявлено снижения СКФ, связанного с возрастом, Lindeman et al 1985). Соглашаясь с этим мнением, для всех трех возрастных групп мы использовали одни и те же границы нормы, как для СКФст (110-90 мл/мин/1,73мЛ2), так и для СКФк-г (80-120мл/мин) рекомендованные рядом исследований [113, 114]. Полученные значения стандартизованной СКФ (СКФст) сравнивали с популяционными нормативами, представленными в Nijmegen Biomedical Study, выделяли: повышенную СКФст ( 110 мл/мин/1,73мл2), нормальную СКФст (90 - ПО мл/мин/1,73 мл2) и сниженную СКФст ( 90 мл/мин/1,73мл2) [113] . Щ Выявленные значения абсолютной (без коррекции) СКФ (СКФк-г) сравнивали с нормальными границами СКФ, полученными на здоровой популяции, выделяли: повышенную СКФк-г ( 120 мл/мин), нормальную СКФк-г (80-120 мл/мин) и сниженную СКФк-г ( 80 мл/мин) [114]. Хроническую болезнь почек (ХБП) определяли в соответствии с рекомендациями K/DOQI (2002). Для расчета инсулинорезистентности (ИР) мы применяли математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — НОМА) с определением индекса HOMAR (методика Matthews с соавт.), который ф рассчитывался по приведенной формуле: Нормальным считался показатель индекса HOMA-IR 2,77. Чем выше индекс HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину [21, 22]. Для расчета HOMA-IR мы переводили инсулин, измеренный в мЕД/мл в мкЕд/мл, учитывая коэффициент пересчета (равный 1) по международной системе единиц [23]. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS. Данные представлены в виде M+SD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. Достоверность различия исследуемых показателей между группами оценивалась методом One Way Anowa, LSD test. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом через анализ таблиц сопряженности. Статистически значимыми считали различия при р 0,05; при 0,05 р 0,1 считали, что имеется тенденция к различию. Для выявления самостоятельных независимых факторов, связанных с уровнем клубочковой фильтрации и дефицитом тестостерона проводился множественный линейный регрессионный анализ. Описание ультразвуковых данных по исследованию предстательной железы у обследованных пациентов представлено в виде медианы, границ интерквартильного отрезка [25%;75%], минимального и максимального значения признака. При описании качественных признаков представлены проценты. Все расчеты проведены на персональном компьютере с использованием программы SPSS.
Связь уровня тестостерона со СКФ и факторами риска развития нефропатии
Мы оценили распределение факторов риска поражения почек в зависимости от уровня СКФст и СКФк-г, выделив 3 группы: гиперфильтрации, нормофильтрации и гипофильтрации (таблица 5 и таблица 6). Достоверные (статистически значимые) различия между группами, разделенными по уровню СКФ(ст. и к-г), были выявлены по следующим признакам: возрасту (р=0,00), весу (р=0,00), ИМТ (р=0,00 только для СКФст.), ОТ (р=0,00), индексу HOMA-IR (р=0,02 только для СКФст, для СКФк-г р=0,06), инсулину (р=0,01 и 0,03 соответственно), ИЛ-IB (р=0,03 только для СКФст), ЛПВП (р=Ю,03 только для СКФст), соотношению АЛБ/КРЕ (р=0,02 только для СКФк-г). В группе гиперфильтрации (ГФ), состоящей в основном из молодых мужчин, были наибольшие значения веса, ИМТ, ОТ, индекса НОМА, уровня инсулина, и наименьший уровень ЛПВП. В ходе проведения многофакторного линейного регрессионного анализа была выявлена связь между ГФ и патогенетической основой МС -инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией (г=0,26, р 0,01 для индекса НОМА и г=0,33, р 0,01 для инсулина) и его основными диагностическими компонентами — окружностью талии (г=0,58, р 0,01), сниженным уровнем ЛПВП (г=0,21, р 0,05), артериальной гипертензией (г=0,22, р 0,05 для систолического артериального давления — САД). Кроме этого независимым признаком, связанным с гиперфильтрацией была альбуминурия (г=0,32, р 0,01), которую мы рассматривали и как маркер поражения почек, и как фактор риска прогрессирования нефропатии [24,26] (рисунок 12). Хотя многофакторный регрессионный анализ не выявил прямой связи СКФ (гиперфильтрации) с уровнем тестостерона, уровень тестостерона оказался ассоциирован с основным компонентом МС - абдоминальным ожирением, а так же с гипертриглицеридемиеи и ведущими гормональными нарушениями (инсулинорезистентностю/гиперинсулинемией и гиперлептинемией), которые в свою очередь коррелировали с повышением уровня СКФ. Дополнительными факторами риска ГФ оказались также повышение холестерина и курение (рисунок 13).
Влияние коррекции андрогенного дефицита на признаки поражения почек и факторы риска развития нефропатии
Учитывая полученные в нашем исследовании данные, мы изучили влияние терапии тестостероном на функцию и факторы риска поражения почек. Функцию почек оценивали по динамике СКФ(ст. и к-г). Оценивали динамику значений: веса, ИМТ, ОТ (основной диагностический признак МС), НОМА, инсулина, лептина, САД, ДАД, АЛБ/КРЕ, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, № ХС, и ИЛ-1В, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, СРБ.
Пациенты были рандомизированы на две группы: в первую - основную группу вошли пациенты, получавшие тестостерона ундеканоат (38 человек), а вторую — контрольную составили пациенты, не получавшие препарат тестостерона (38 человек). Средние показатели исследуемых признаков до начала терапии препаратом тестостерона (Небидо) в основной и контрольной группах мужчин представлены в таблице 7. ЛПВП, который был достоверно выше в контрольной группе (без терапии тестостероном) и поэтому показатель ЛПВП был включен в исследование.
Через 30 недель после проводимой терапии тестостероном (3-й иньекции Небидо) был проведен сравнительный анализ исследуемых показателей. Таблица 8.
Через 30 недель после проводимой терапии тестостероном (3-й инъекции Небидо) статистически значимые различия были получены по уровню СКФ (Д= - 8% , р=0,01), альбуминурии (Д= - 15%, р=0,02) и следующим исследуемым показателям: ОТ (Д= - 3%, р=0,03), НОМА (Д= -28%, р=0,03), ДАД (Д= - 6%, р=0,04), ЛПВП (Д= + 20%, р=0,04), лептину (Д= - 39%о, р=0,02) тестостерону общему (Д= + 81% , р=0,00) и свободному (Д= + 118%о, р=0,00). Также имелась тенденция к различию по уровням ТГ (Д= -22%, р=0,06) и САД (Д= - 5%, р=0,09) (рисунок 22).
В контрольной группе было статистически достоверное уменьшение ОТ (А= - 2,8%, р=0,04) и уровня лептина (Д= - 32%, р=0,03), что подтверждает значение образа жизни (физической активности, диеты) в борьбе с ожирением, однако в отношении других исследуемых показателей значимой динамики не было. Полученный результат показывает важное комплексное значение (снижение НОМА, ОТ, САД, ДАД, ТГ, рост ЛПВП) коррекции андрогенного дефицита в лечении мужчин с МС.
Статистически значимых различий после коррекции андрогенного дефицита в динамике провоспалительных маркеров (ИЛ-1В, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, СРБ) не было получено. Однако, по-сравнению с контрольной группой, можно отметить положительное действие терапии тестостероном относительно уровня ИЛ-6 и СРБ.
Мы уточнили влияние терапии тестостероном на функцию почек, в зависимости от уровня СКФ. Через 30 недель после начала терапии распространенность ГФ в подгруппе мужчин, получавших препарат тестостерона (Небидо), снизилась на 26%, в то время как в контрольной -выросла на 44 % (р=О,04) (таблица 9, рисунок 23).
Похожие результаты были получены и при расчете СКФ по формуле К-Г без стандартизации к поверхности тела - частота ГФ в подгруппе мужчин, получавших препарат тестостерона (Небидо) изменилась незначительно (2%), в то время как в контрольной - выросла на 14% (р=0,04) (таблица 10).
Контроль за безопасностью проводимой коррекции андрогенного дефицита
Безопасность терапии препаратом тестостерона (Небидо) у мужчин контролировали по показателям, рекомендованным Европейской ассоциацией урологов, и Международным обществом по изучению проблем старения мужчин: уровню НСТ, НЬ, эритроцитов, АЛТ, ACT, билирубина и состоянию предстательной железы (tPSA и УЗИ) в динамике. После коррекции андрогенного дефицита достоверные различия были получены по уровням: НСТ, НЬ, эритроцитов, креатинина, СКФ(ст. и к-г), tPSA. Средние значения этих показателей были в пределах допустимых границ. В контрольной группе динамика исследуемых показателей не была достоверной (таблица 11). Средние значения гемоглобина, гематокрита, трансаминаз, креатинина, СКФ, tPSA показывают, что терапия препаратом тестостерона (Небидо) безопасна в отношении влияния на гематологические показатели, функцию печени и почек, и состояние предстательной железы у мужчин основной группы.
При оценке размеров предстательной железы с помощью ТРУЗИ было выявлено достоверное уменьшение линейных размеров и объема предстательной железы. В контрольной группе достоверных изменений размеров предстательной железы не было (таблица 12). Через 30 недель после начала терапии препаратом тестостерона в опытной группе отмечено достоверное (р 0,05) уменьшение линейных размеров предстательной железы: передне-заднего ее размера с 35 [28;42] мм до 33 [28;36,9] мм, поперечника - с 51 [45;54] мм до 48,5 [43;51,1] мм, верхне-нижнего размера с 38 [35;49] мм до 36,5 [34;45] мм. Средний объем предстательной железы уменьшился с 36,0 [23;55] см/3 до 34,3 [23;44] см/3 (р 0,05). Таким образом, выявлено достоверное уменьшение линейных размеров на 5,5 % и объема предстательной железы на 6 %.В контрольной группе достоверных изменений размеров предстательной железы не было. Похожие результаты терапии тестостероном в отношении объема предстательной были продемонстрированы ранее в сочетании с улучшением параметров мочеиспускания по данным урофлуометрии [27]. Данные проспективных исследований показывают, что прогноз большинства пациентов с МС определяется сердечно-сосудистыми заболеваниями. Риск развития ССЗ и их катастрофических исходов во многом зависит от состояния функции почек, т.к. снижение почечной функции само по себе является проатерогенным состоянием, значительно ухудшающим сердечно-сосудистый прогноз [2]. Значение ХБП Крупное популяционное исследование, проведенное National Kidney Foundation, показало, что нарастание альбуминурии и стойкое снижение СКФ менее 60мл\мин\1,73м2, отражающее потерю 50% функционирующей почечной ткани, независимо связано с усилением традиционных факторов риска (СД2 и АГ) и развитием нетрадиционных факторов риска (анемии, гиперпаратироидизма с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, высоким уровнем мочевой кислоты и гомоцистеина и др.) атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний, которые занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран [71]. В связи чем, раннее выявление и лечение ХБП может отсрочить или предотвратить развитие почечной недостаточности, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. National Kidney Foundation (NKF), National Kidney Disease Education Program (NKDEP), College of American Pathologists (CAP), American Association of Clinical Chemistry (AACC) рекомендуют определять СКФ(мл\мин\1,73м2) для выявления ранних стадий ХБП, когда уровень сывороточного креатинина может быть в границах нормальных значений или минимально повышен. Методы исследования СКФ Измерение скорости клубочковой фильтрации является наиболее точным методом оценки функции почек [117].
Два доступных метода для расчета СКФ у взрослых это формулы MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и Кокрофта-Голта. Формула MDRD Формула MDRD была вычислена в 1999 г. с использованием данных 1628 пациентов страдающих ХБП. Эта формула рассчитана на поверхность тела[118, 119]: MDRD (6): СКФ = 170 х (Scr)-0.999 х (возраст)-0.176 х (Ur)-0.17 х (alb)-0.318 х (0.762 для женщин) х (1.18 для негроидной расы) (мл/мин/1.73 м2) Наиболее распространенный вариант получила сокращенная формула с 4 переменными. MDRD (4): СКФ=186х(8сг)-1154х(возраст)"203х(0.742 для женщин) xl,212( для негроидной расы) (мл\мин\1,73м2) В 2005 году формула была пересмотрена в связи с внедрением стандартизированного метода определения уровня креатинина (IDSM — изотопная дилюционная масс-спектрометрия), результаты которого оказались на 5% ниже, чем ранее полученные значения [120, 121, 20].
