Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1 Синдром «сухого глаза» - клиника, этиология, патогенез, классификация 11
1.2 Методы диагностики синдрома «сухого глаза» 16
1.3 Роль поверхностного натяжения слезной жидкости в стабилизации слезной пленки 23
1.4 Методы исследования поверхностного натяжения слезной жидкости...29
ГЛАВА II. Материал и методы исследований 33
2.1. Общая характеристика клинического материала 33
2.2. Методы исследования больных 35
2.3. Методы статистической обработки полученных данных 41
ГЛАВА III. Способ определения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости на основе оптической когерентной менискометрии 46
3.1. Оптимизация методики оптической когерентной менискометрии для регистрации биометрических параметров слезного мениска 46
3.2 Вывод формулы расчета функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости in vivo 49
ГЛАВА IV. Оценка аналитической надежности метода исследования ФКПНСЖ 52
4.1 Изучение биологических вариаций функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости 52
4.2 Оценка аналитической надежности исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости в сравнении с традиционными диагностическими тестами 56
ГЛАВА V. Определение возрастной нормы функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости 59
5.1. Определение базового значения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости 59
5.2. Определение возрастной нормы и референтных интервалов функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости 61
ГЛАВА VI. Исследование клинической информативности функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной
жидкости у пациентов с различными формами ССГ 66
6.1 Клиническая информативность метода исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости у пациентов с
первичным ССГ 66
6.2. Клиническая информативность метода исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости при медикаментозно-индуцированном ССГ у больных с
первичной открытоугольной глаукомой 75
6.3 Клиническая информативность метода исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости у больных после
факоэмульсификации катаракты 80
Заключение 87
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список литературы
- Методы диагностики синдрома «сухого глаза»
- Вывод формулы расчета функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости in vivo
- Оценка аналитической надежности исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости в сравнении с традиционными диагностическими тестами
- Определение возрастной нормы и референтных интервалов функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости
Введение к работе
Актуальность исследования
Синдром «сухого глаза» (ССГ) является одним из наиболее распространенных глазных заболеваний и встречается, в зависимости от пола, возраста и степени тяжести, от 0,2% до 87% населения (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2004; Воронцова О.А., 2012; Кравцова Е.Л., 2009; Майчук Ю.Ф., 2004; Нагорский П.Г., 2012; Galor A.,2011; MacDonald C.L.,2011; Munoz B., 2000; Moss S.E., 2000; Nelson J.D., 2011; Shaumberg D.A., 2001; Schaumberg D.A.,2009; Tsubota K., 2006), у пациентов с глаукомой от 45,6% до 68,9% (Янченко С.В., Еременко А.И., 2008; Bai L., 2012; Cockerham G.C., 2011; Wong J., 2011) и до 95% в первые месяцы после хирургических вмешательств на глазах (Бржеский В.В., 2003; Behrens A., 2006; Yang Kyeung Cho, 2009).
В настоящее время ССГ часто упоминается в связи с ятрогенным воздействием при медикаментозном и хирургическом лечении различной глазной патологии, в частности, глаукомы и катаракты (Бржеский В.В., Сомов Е.Е. 2002, 2004; Маркова Е.Ю., 2012; Begley C.G., 2003; Brandt J.S., 2010; Chia E.M., 2003; Gilbard J.P., 2005; Lee A.J., 2003; Lin P.Y., 2003; Mathers W.D., 2000; Pflugfelder S.C., Solomon A., 2002; Schaumberg D.A., 2003; Sullivan B.D., 2001; Warner N., 2011). При этом ССГ является не только источником дискомфорта и субъективных жалоб, но и причиной объективного ухудшения результатов лечения: при глаукоме отмечено снижение комплаентности и усиление послеоперационного рубцевания (Астахов Ю.С., 2012; Куроедов А.В., 2008; Янченко С.В., 2008; Feenstra R.T., 1992; Ohtsuki M., 2001; Pisella P.J., 2002; Stefan C., 2004), после факоэмульсификации нестабильность слёзной плёнки вызывает снижение остроты и качества зрения, что особенно важно при современных требованиях к хирургии катаракты (Бржеский В.В., 2003; Воронцова О.А., 2012; Ambrosio R.J., 2008; Baudouin C., 2002; Behrens A., 2006; Doughty M.J., 1992; Javitt J.C., 2000; Kanellopoulos A.J., 1997; Ku Hclykhs 2007; Leyland M., 2006: Liu Z., 2002). С другой стороны, в процессе лечения данных заболеваний ССГ усугубляется, переходя из лёгких и субклинических форм в более выраженные, требующие комплексного дорогостоящего лечения (Donnenfeld E.D., 2008; Behrens A., 2006; Li X.M., 2007; Marsh P., 1999), которого можно избежать при своевременном выявлении ранних стадий (Малюгин Б.Э., 2010; Михеева Е.Г., 2004; Сомов Е.Е., 1994; Perry M., 2006: Xue-Min Li 2007; Yang K.C., 2009). Это является сложной задачей, поскольку в настоящее время не существует единого мнения о принципах диагностики ССГ, нет четкого определения пороговых значений нормы соответствующих диагностических тестов (Lin Y.Y., 2005; Nichols K.K., Nichols J.J., 2004; Savini G.2009; Tomlinson A., 2011; Wong J., 2011), недостаточна стандартизация их выполнения, оценка результатов субъективна, что затрудняет сравнительный анализ результатов исследований (Erdurman F.C., 2011; Lambiase A., 2011: Mac-Dgingl С., 2012). Кроме того, выполнение диагностических тестов сопровождается различной степенью дискомфорта, что приводит к нарушению стабильности слезной системы и к искажению полученных данных (Давыдов В.А., 2011; Adatia F.A., 2004; Cernak I.,2010; Foulks G.N., 2003; Fujita N., 2010; Sullivan B.D.,2010; Yokoi N., Komuro A., 2004). Для традиционных инвазивных методов диагностики ССГ, таких как тест Ширмера, тест на время разрыва слезной пленки, витальное окрашивание, характерна недостаточная корреляция с субъективными симптомами, (Wang J., Palakuru J.R., 2008) и направленность на выявление клинически выраженных стадий заболевания (Bjerum K.B.,1996; Galor A.,2011; Hai E.M., 1998; MacDonald C.L, 2011; Nelson J.D., 2011; Nien C.J., 2010; Nichols K.K., 2011; Pflugfelder S.K.,1998; Schein O.D., 1997). Неинвазивные методы диагностики ССГ являются более объективными, не оказывают отрицательного влияния на исследуемый объект и отражают состояние слезной системы в реальном времени (Shen M., 2009; Wang J., 2006). К неинвазивным методам исследования относятся: менискометрия и ее модификации (Doughty M.J., 2001; Nemeth J., 2002; Yokoi N., Komura A., 2004;), интерферометрия и тиаскопия (Goto E., 2003, Uchida A., 2007), конфокальная микроскопия (Erdely B., 2007). Эти методы основаны на оптическом анализе, не изменяют естественное состояние объекта исследования, однако они достаточно трудоемки, допускают неоднозначные трактовки и не отражают характер взаимодействия слезной пленки с глазной поверхностью.
Новые возможности для исследования слёзной жидкости открыл метод оптической когерентной томографии слёзного мениска: ОКТ-менискометрия (Aquavella J., Palakuru J., Sheng Z., 2006, 2009; Shen M., 2009: Simpson K., 2008; Wang J., 2006). Благодаря высокой разрешающей способности метод ОКТ позволяет детально визуализировать слезный мениск и точно измерить его геометрические параметры. Была отмечена высокая диагностическая чувствительность и специфичность ОКТ-менискометрии в диагностике выраженных стадий ССГ (Wang J., 2006). При этом метод ОКТ слезного мениска использовался для определения объема слезной жидкости, но не применялся для оценки характера взаимодействия слезной жидкости с глазной поверхностью и стабильности слёзной плёнки, которая является основным фактором при ССГ (Savini G., 2009: Sheng Zhou, Yan Li., 2009: Tsubota K., 1992: Wang Y., 2011: Yokio N., 2004).
Стабильность слёзной плёнки в основном зависит от двух взаимосвязанных биофизических явлений: смачиваемости глазной поверхности и поверхностного натяжения слезной жидкости, (Черепнин А.И., 2003; Berger R.E., 1974; Burdon R.S., 1946; King-Smith P.E., 2004; Nagyova A., Tiffany J.M., 1999). Для изучения поверхностного натяжения слезы in vitro были предложены различные варианты тензиометрии (Клименко Т.М.., 2010; Фадеев А.С., 1999; Черепнин А.И., 2003; Graig J.P., 1997; Meany D.F., 2011: Miller S., 1969: Nagoya B.., Tiffany J.M., 1997; Simpson T., 2008; Zhang M.E., 2003). Эти методики не нашли клинического применения в силу избыточной сложности, инвазивности и недостаточной достоверности. Кроме того, они не учитывают взаимодействие слёзной плёнки с глазной поверхностью in vivo и поэтому не позволяют оценивать функциональный коэффициент поверхностного натяжения слёзной жидкости (ФКПН СЖ).
В настоящее время не существует методов быстрого, точного и неинвазивного определения поверхностного натяжения слёзной жидкости in vivo, несмотря на потенциальную диагностическую ценность такого исследования, особенно при ранних проявлениях ССГ.
Цель исследования
Повышение эффективности ранней диагностики ССГ на основе неинвазивного метода определения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости (ФКПН СЖ) по данным оптической когерентной менискометрии.
Задачи исследования
-
Разработать способ определения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости (ФКПН СЖ) на основе оптической когерентной менискометрии и оценить его аналитическую надежность для диагностики ССГ.
-
Определить норму и референтные интервалы ФКПН СЖ у здоровых лиц в различных возрастных группах.
-
Изучить клиническую информативность метода определения ФКПН СЖ при ранней диагностике различных форм ССГ в сравнении с общепринятыми тестами.
Научная новизна
Впервые разработан новый метод оценки взаимодействия слёзной плёнки и глазной поверхности, основанный на неинвазивном определении функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости с помощью оптической когерентной менискометрии.
Впервые проведено сравнительное изучение аналитической надёжности общепринятых методов диагностики синдрома «сухого глаза» и нового способа определения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости.
Впервые установлены средние значения и референтные интервалы уровня функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости у здоровых лиц в различных возрастных группах.
Впервые изучена клиническая информативность метода определения функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости для диагностики различных форм синдрома «сухого глаза» в сравнении с традиционными диагностическими тестами.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Неинвазивный метод ранней диагностики ССГ, основанный на определении ФКПН СЖ по данным оптической когерентной менискометрии.
-
Аналитическая надёжность нового метода диагностики ССГ: предельно допустимые значения случайной и систематической погрешностей показателя ФКПН СЖ.
-
Средние значения и референтные интервалы ФКПН СЖ, определяющие физиологическую норму у здоровых лиц в различных возрастных группах.
-
Клиническая информативность неинвазивного метода определения ФКПН СЖ в ранней диагностике различных форм ССГ в сравнении с общепринятыми диагностическими тестами.
Практическая значимость
Предложен новый неинвазивный способ ранней диагностики ССГ, отличающийся высокой клинической информативностью и аналитической надёжностью.
Предложена номограмма для определения нормальных значений ФКПН СЖ у пациентов различного возраста.
Неинвазивность предложенного метода определения ФКПН СЖ повышает точность, безопасность и комфортность диагностики ССГ.
Более высокая клиническая информативность определения ФКПН СЖ по сравнению с общепринятыми тестами позволяет проводить более достоверную и точную раннюю диагностику ССГ и оценивать динамику состояния слёзной системы в процессе лечения.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику работы Офтальмологической клинической больницы Департамента здравоохранения г.Москвы, ООО «Оптикстайл» (г.Владимир), филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова» (г.Новосибирск), Самарской областной клинической офтальмологической больницы им. Т. И. Ерошевского (г. Самара), кафедры офтальмология и кафедры глазных болезней ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Самарского отделения общества офтальмологов, научно-практических конференциях Самарской областной клинической офтальмологической больницы имени Т.И. Ерошевского, научно-практической конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 2007), юбилейной офтальмологической конференции «Рефракция - 2008», посвященной 45-летию Самарской клинической офтальмологической больницы им Т.И. Ерошевского и пятнадцатилетиюлетию центра коррекции зрения «Октопус» (Самара 2008), VII, VIII, X Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2008, 2009, 2012), III Международной конференции по контактной коррекции зрения Eye Health Advisor (Москва, 2009), научно-практической конференции, посвященной 70-летию заслуженного деятеля науки РФ и РБ академика М.Т. Азнабаева (Уфа, 2009), VI Поволжской офтальмологической конференции «Рефракция - 2009. Пресбиопия» (Самара, 2009), конференции офтальмологов «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2010), VII офтальмологической конференции «Рефракция – 2010. Проблемы. Дискуссии» (Самара, 2010), Международной научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2010), XVII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2011), XII научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии-2011» (Москва, 2011), VI Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2012), V Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2012), научной конференции офтальмологов «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2012), XXIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза» (Оренбург, 2012).
Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников НИИ глазных болезней, кафедры офтальмологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, ГУЗ Самарской областной клинической офтальмологической больницы им. Т.И. Ерошевского 17 декабря 2012 года (Протокол №3).
Утверждение темы диссертации состоялось на заседании Ученого совета Стоматологического института ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (протокол № 24 от 26.05.2011 года).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 28 печатных работах, в том числе в 5 изданиях, рекомендуемых ВАК, получен один патент РФ на изобретение.
Объем и структура работы
Работа изложена на 128 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 26 таблицами, 34 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 289 источников, из которых 80 - отечественных и 209 - иностранных авторов.
Методы диагностики синдрома «сухого глаза»
Как сообщает Lemp M.A. (1995) "практически нет данных в отношении факторов риска для развития сухого глаза ". Однако, Международным комитетом по синдрому «сухого глаза» (DEWS, 2007) были представлены основные факторы риска развития ССГ: женский пол, возраст пациента, заместительная терапия эстрогенами (Schaumberg D.A., Buring J.E., Sullivan D.A., 2001), хирургические вмешательства на глазах (Белевитин А.Б., 2010; Кудряшова Ю.И., 2009; Майчук Д.Ю., 2004; Hamilton S.M., 2005 ;Lee W.B., Ram J., 1998, 2001), диета с низким содержанием омега-3 жирных кислот и различные расстройства пищевого поведения (Colev М.Н., Engel Н., Mayers М., 2004; Jaworowski S., Drabkin E., 2002; Miljanovic В., Trivedi K.A., Dana M.R., 2005), недостаточность витаминов (Sommer A., 2003), лучевая терапия, трансплантация костного мозга, гепатит С (Zegans М.Е., Anninger W., Chapman С, Gordon S.R., 2002), сахарный диабет (Дорожкин А.В., 2005; Михеева Е.Г., 2004; Kaiserman I.N., Kaiserman N., Nakar S.,2005; Ozdemir M., Ozdemir G., 2005), заболевания соединительной ткани, системная терапия антидепрессантами, транквилизаторами, р-блокаторами и другими лекарственными средствами (Волоховская 3. П., 1978; Глинка В. В., 2004; Джайлс Т., 2008; Смиренная Е. В., 2004; Aragona Р., Cannavo S.P., Boragia F., 2005; Erdurman F.C., 2011;). Результаты исследований Fechtner R.D., Budenz D.L.(2008), Leung E.W., Medeiros F.A. (2008) показали, что симптомы «сухого глаза» распространены среди пациентов с глаукомой чаще, чем предполагалось ранее. По данным литературы известно, что постоянные инстилляции (3-адреноблокаторов приводят к снижению основной и рефлекторной слезопродукции на 28-36% от ее исходного уровня (Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N., 2008; Ohtsuki M., Yokoi N., Mori K., 2001; Yu F.S., 2010) и развитию симптомов ССГ (Куроедов А.В., Огородникова В.Ю., 2008; Fasina О., Ashaye А.О., 2008; Wang J., Aquavella J., Suk Chung, Palakuru J., Nichols K.K., 2004, 2008) у 52,6% пациентов с глаукомой (Шах-Десаи С, 2011; Шелдрик, Дж.Х., 2011; Янченко СВ., Еременко А.И., 2008; Bai L.,2012; Baudouin С, 1998; Leung E.W., Medeiros F.A., 2009; Murube J., 2008; Ohtsuki M., Yokoi N., 2001; Wong J., 2011). Отмечена прямая связь между продолжительностью заболевания глаукомой и частотой возникновения «сухого глаза». Среди пациентов с глаукомой с продолжительностью заболевания менее одного года «сухость глаза» наблюдается у 45,3%, с длительностью заболевания более 15 лет - у 68,9% (Cockerham G.C., 2011; Leung E.W., Medeiros F.A., 2008). Присутствует корреляция между количеством используемых гипотензивных глазных капель и частотой ССГ. При использовании одного препарата частота заболеваемости проявляется у 50,9% больных, при использовании трех препаратов - у 65,3% (Baudouin С, de Lunardo С, 1998; Fasina О., 2008; Fechtner R.D., Budenz D.L., 2001; Leung E..W, Medeiros F.A.,2008; Ohtsuki M., Yokoi N., 2001). Вместе с тем, практикующие врачи-офтальмологи относительно редко обращают внимание на признаки ССГ у больных с глаукомой, поскольку, эти признаки имеют меньшее значение в сравнении с динамической оценкой течения «основного заболевания». В конечном итоге, отсутствуют ранняя диагностика и, соответственно, своевременное лечение ССГ. Таким образом, рассматриваемая проблема является актуальной для нашей страны и требует дальнейшего изучения.
К причинам развития синдрома «сухого глаза» относится и офтальмохирургия. В послеоперационном периоде после хирургии катаракты, по данным Бржеского В.В. (2003), у 95% пациентов в первые месяцы после вмешательства наблюдались клинические и функциональные признаки ССГ, что подтверждается и многими другими авторами (Ang R.T., Dartt D.A, Barabino S., Solignani F., 2010; Behrens A., Doyle J.J., 2006; Hiroko B.M, 2004; Li X.M., Hu L., Hu J., 2007; Xue-Min Li, Lizhong H, 2008; Yang Kyeung Cho, 2009). В результате нарушения функции наружной эпителиальной мембраны роговицы, денервации и неполной регенерации нервных волокон роговицы снижается чувствительность роговицы, ослабляется барьерная функция, адгезивные свойства, метаболическая деятельность наружного эпителия, вторично снижается слезопродукция, все это способствует проявлению ССГ (Дикинов З.Х., 2009;Сырых Т.Ю., 2004; Albietz J.M., 2004,2005, McDonald, 1991).
Исследователями накоплен огромный объем информации по ССГ, описана клиника его различных форм, активно изучается патогенез развития заболевания. Как отмечает в своей работе Шевалев В.Е. (1959) первые попытки упорядочить уже имеющиеся знания по ксеротическим заболеваниям глаз были сделаны Stelwagom (1858), Cohnom Н. (1868), Saemishem Th. (1904). Lemp M.A. (1995) предложил классификацию основанную на патогенезе заболевания и выделил две формы: с недостаточностью продукции слезной жидкости и с повышенным испарением слезы. Растущее значение ССГ в последние годы привело к созданию нескольких классификаций основанных на этиологии и патогенезе, типе затрагиваемых в процессе заболевания тканей и желез и степени выраженности проявления (Murube J., 2005). Российскими учеными Сомовым Е.Е. и Бржеским В.В. (1998, 2002) была предложена классификация, основанная на клинике и патогенезе, которая Сомовым Е.Е. в 2008 году дополнена перечнем критериев оценки тяжести патологического процесса. Особенностью данной классификации служит то, что все известные на сегодняшний день клинические случаи ССГ отнесены в ней по признаку этиологической принадлежности.
Диагностика ССГ, особенно легкой формы клинического течения, сопряжена с известными трудностями и требует от врача хороших теоретических знаний определенной направленности и владения методами исследования пациентов (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003). Выбор методов диагностики ССГ часто зависит от предпочтений врача-офтальмолога, его квалификации, оснащения клиники диагностическим оборудованием и т. д. Многие клиницисты обычно выполняют только один диагностический тест в качестве дополнения к оценке субъективных жалоб пациентов (Nichols К.К., 2010).
Методы диагностики ССГ можно разделить на инвазивные и неинвазивные. К инвазивным методам диагностики заболевания относятся: тест на время разрыва слезной пленки (ВРСП), тест Ширмера (ТШ), биомикроскопия с витальными красителями.
Оценка клинического состояния век переднего сегмента глазного яблока выполняется методом биомикроскопии, которым учитываются: состояние век, характер и частота мигательных движений, достаточность их смыкания, состояние слезных менисков, прероговичной слезной пленки, роговицы и конъюнктивы. Для анализа состояния конъюнктивы и роговицы используется инвазивный метод биомикроскопии с окрашиванием витальными красителями: 0,2% раствор флюоресцеина-натрия, 1% раствор бенгальского розового и 2% раствор лиссаминового зеленого (Бржеский В.В., 2008; Сомов Е.Е., 2011). Флюоресцеин-натрия используется для обнаружения дефектов эпителия роговицы с конца XIX века и в настоящее время представляет собой один из наиболее часто применяемых методов исследования (Behrens А.,2006; Turner A.W., 2005). Вещество флюоресцеин-натрия легко растворим в слезной жидкости и окрашивает участки роговицы и конъюнктивы лишенные эпителия (Feenstra R.P., Tseng S.C., 1992; Yokoi N., Kinoshita S., 1998), для лучшей визуализации которых используется желтый фильтр (Koh S., 2003; Okike К.,2011). Метод не обладает высокой чувствительностью, так как положителен у 10% пациентов с ССГ (Nichols К.К., Nichols J.J., 2004; Lin Y.Y., 2005; Schiffman R.M., 2000). Поверхностные точечные эпителиальные эрозии могут быть вызваны рядом причин и не могут рассматриваться как специфические признаки синдрома «сухого глаза» (Savini G., 2006).
Раствор бенгальского розового (БР) широко используется для обнаружения повреждений эпителия (в основном на конъюнктиве). Традиционно считалось, что БР окрашивает дегенерированные клетки эпителия роговицы и конъюнктивы (Norn M.S., 1962,1969; Passmore J.W., King J.H., 1954; Sjogren H.C., 1930). Метод окрашивания БР не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики ССГ (Bron A.J., 2003; Norn M.S., 1973; Schein O.D., 1997), отсутствует корреляция с субъективными симптомами (Lin P.Y., 2005; Schein O.D., 1997). Kim J. Foulks G.N. (1999) в своих исследованиях получили данные о токсичном воздействии БР на эпителий глазной поверхности.
Вывод формулы расчета функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости in vivo
Обработка полученных данных проводилась с использованием программного продукта Microsoft Exel для Windows ХР, пакета прикладных программ STATISTICA 10.0 (StatSoft). Оценка качественных (бинарных, дихотомических) признаков проведена анализом их частот в изучаемых совокупностях с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона и точного метода Фишера. Количественные данные изучались с предварительной оценкой нормальности их распределения, для чего использовались тесты Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Вилка. Оценка данных, имеющих близкое к нормальному распределению производилась сравнением их средних значений с помощью t-критерия Стьюдента (для сравнении в двух выборках), при необходимости сравнения показателей в трех и более группах применялся однофакторный дисперсионный анализ с последующим проведением апостериорных сравнений по критерию Бонферрони. В случаях, когда значения признаков имели распределение, отличающееся от нормального, применялись непараметрические критерии Манна-Уитни (при парных сравнениях) и Краскела-Уоллиса (как непараметрический аналог дисперсионного анализа). Во всех случаях за условный уровень достоверности принято р 0,05. В каждой группе рассчитывалась средняя величина (х) и ширина доверительного интервала (є) по формулам:
Для выявления патологических отклонений от их значений, свойственных состоянию здоровья, были исследованы 95% референтные интервала (R) показателей в здоровой популяции. Референтный 95% интервал находился по формуле R = X±1,96CD (X среднее значение, CD стандартное отклонение) (ГОСТ Р 53022.4-2008). Референтный интервал ограничивался двумя значениями (пределами), между которыми располагается 95% всех значений, а по 2,5% их с каждой стороны отбрасываются, то есть ряд значений референтного интервала расположен между 2,5%-ным и 97,5% -ным уровнями. Оценка аналитической надежности и определение целевых и предельно допустимых значений правильности и прецизионности определения ФКПН СЖ.
Аналитическая надежность теста представляет собой важную составляющую качества исследования и характеризует степень достоверности получаемых данных. В данной работе проведено исследование аналитической надежности неинвазивного метода ФКПН СЖ и традиционных диагностических тестов на выявление ССГ: точность (правильность и прецизионность) измерений и для этого исследованы непатологические вариации: внутрииндивидуальная (персональная), межиндивидуальная (групповая). Биологическая внутрииндивидуальная - персональная (CVi) -вариации исследуемого значения у обследуемого пациента. Биологическая межиндивидуальная - групповая (CVg) - вариации между установленными индивидуальными значениями исследуемого параметра у разных людей.
Определение ФКПН СЖ относится к количественным методам исследования, к которым применяются «Требования к качеству клинических лабораторных исследований» (ГОСТ Р ИСО 53022.3-2008) разработаны требования к характеристикам повторяемости и прецизионности, отражающим размер случайной и систематической погрешностей, проявляющийся в дисперсии результатов однородных измерений и выражаемой коэффициентом вариации. Точность и правильность измерений ФКПН СЖ характеризовались размерами случайной и систематической погрешностями и предельно допустимыми значениями аналитической погрешности метода. В ходе исследования установлены предельно допустимые значения коэффициента вариации (показателя прецизионности исследования) по формуле: CVm=l,37(CV) и предельно допустимое значение относительного аналитического смещения (показатель правильности исследования) по формуле: Bm=(B+0,62 CV). Для диагностических целей предельные значения систематической погрешности рассчитывались по неравенству: B 0,25(CVi2+CVg2)0 5, предельные значения случайной погрешности по неравенству: CVa 0,58(CVi2+CVg2)0 5 . Оценка аналитической надежности и клинической информативности Оценка диагностической значимости и клинической информативности метода определения ФКПН СЖ в выявлении синдрома «сухого глаза» проводилась на основе комплекса статистических критериев, включающего: аналитическую специфичность и чувствительность, положительную и отрицательную предиктивную оценку, отношения правдоподобия, анализ кривой оперативной характеристики (ROC-кривая).
Диагностический тест является бинарным качественным диагностическим показателем и имеет два класса прогноза, результаты либо положительные (р) или отрицательные (п). Возможны четыре варианта бинарной оценки результата диагностического теста: истинно положительный, у пациента присутствует заболевание, такой результат называется истинно-положительным (ячейка "ТР"); истинно отрицательный результат, у пациента заболевание отсутствует, а такая ситуация называется истинно отрицательным результатом (ячейка "TN"). В обеих этих ячейках результаты тестов совпадают с действительным состоянием пациентов, наличием (или отсутствием) у него синдрома «сухого глаза»; ложно положительный результат, это пациенты без заболевания, у которых имеется положительный результат теста (ячейка «FN»); ложно отрицательные, пациенты, у которых имеется заболевание, но у них получены отрицательные результаты теста (ячейка "FP) (табл. 5). Математические соотношения этих групп послужили основанием для оценки и характеристики параметров клинической информативности: клинической чувствительности и специфичности, положительной и отрицательной предиктивной оценки и диагностической эффективности теста.
Оценка аналитической надежности исследования функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости в сравнении с традиционными диагностическими тестами
Клиническая чувствительность метода определения ФКПН СЖ у пациентов с ПОУГ составила - 76% (табл. 20) и в ходе нашего обследования диагноз ССГ подтвержден на 38 глазах пациентов основной группы. Установлено, что не у всех пациентов контрольной группы ФКГШ СЖ находился в диапазоне референтного интервала нормы, в 8 глазах данной группы нами выявлено повышение ФКПН СЖ. Клиническая специфичность ФКПН СЖ составила 87%. Для оценки вероятности наличия или отсутствия заболевания нами в работе использовались следующие показатели: положительное прогностическое значение (PPV) и отрицательное прогностическое значение (NPV), которые составили 84%) и 80% соответственно (табл.20). Вероятность наличия ССГ у пациентов с ПОУГ при положительном результате ФКПН СЖ составляет 84% и надежность исключения ССГ при отрицательно результате - 80% (табл.20).
При оценке клинической информативности метода диагностики рассчитан показатель - площадь под ROC-кривой (ACU) для каждого метода исследования.
Проведенное исследование подтвердило неблагоприятное воздействие на глазную поверхность препаратов содержащих В-адреноблокаторы с консервантом бензоалкония- хлорида. Результаты исследования показали, что у больных ПОУГ происходит дестабилизация слезной системы, появление жалоб на слезотечение, жжение, «сухой глаз» и происходит активация механизма развития ССГ. Дискомфорт со стороны органа зрения, который испытывали пациенты с ПОУГ на фоне гипотензивных препаратов, может вести к нарушению рекомендованного лекарственного режима и повлиять на эффективность лечения. Поэтому важно своевременно выявить начальные стадии развития ССГ и предупредить переход в более тяжелую форму хронического процесса. Определены критерии оценки диагностической ценности метода определения ФКПН СЖ в группе пациентов с ПОУГ. Клиническая чувствительность и специфичность ФКПН СЖ составили 76% и 87% соответственно.
Таким образом, по всем параметрам оценки метод определения ФКПН СЖ у пациентов с ятрогенным ССГ при ПОУГ оказался существенно более информативным по сравнении с традиционными методами диагностики. 6.3 Клиническая информативность метода исследования ФКПН СЖ у больных после факоэмульсификации катаракты.
Важность качественной диагностики ССГ в послеоперационном периоде у пациентов, перенёсших факоэмульсификацию катаракты определяется значительным повышением современных требований к результатам таких операций (Б.Э.Малюгин, 2011).
До операции и 7, 21 и 28 дни послеоперационного периода проводилось комплексное обследование: анализ субъективных проявлений дискомфорта - «Индекс OSDI», функциональное обследование из определения ВРСП, исследования суммарной слезопродукции ТШ, выполнения ОКТ нижнего слезного мениска с последующим расчетом ФКПН СЖ. На 28 день послеоперационного наблюдения группа состояла из 36 пациентов (36 глаз), что составило 85,7% от числа прооперированных пациентов. Результаты исследования до операции и трех контрольных обследований пациентов, представлены в таблице 21.
Всем пациентам выполнена бимануальная факоэмульсификация катаракты на факоэмульсификаторе "Opticon" модель «Pulsar-2» с имплантацией интракапсулярной интраокулярной линзы через роговичный тоннель с помощью инжектора. Операция и послеоперационный период у всех пациентов протекали без осложнений. В послеоперационном периоде проводилась стандартная противовоспалительная и антибактериальная терапия. На рисунке 31 представлены данные ОКТ-менискометрии слезной жидкости у пациентки Г. 1939 г.р. с диагнозом Незрелая старческая катаракта до операции и на 7, 21 и 28 послеоперационные дни. Рис.31. ОКТ менискометрия пациентки Г., 1939 г.р. диагноз - Незрелая старческая катаракта, томограмма СМ до операции (А); контроль на 7 (Б); на 21 (С); на 28 (Д) послеоперационные дни
Как видно из таблицы 21, в послеоперационном периоде имело место достоверное изменение диагностических тестов в сравнении с исходным уровнем (р 0,05). Установлено, что на 7 послеоперационный день ФКПН СЖ повышался в 85,7% прооперированных глаз, на 21 день в 45,7% и на 28 день - в 13,9%о глаз. Уровень ФКПН СЖ на 7 послеоперационный день увеличился на 23,2%, в среднем до 4,00±0,12мН/м, в сравнении с исходным показателем, ВРСП снизилось на 38,1%, до 7,3±0,29сек., «Индекс OSDI» повысился на 56,9%, до 38,8±0,68 баллов, ТШ повысился на 5,6%, до 17,7±1,2мм/5мин. (р 0,05) (табл.21, рис. 32). Установлено, что легкая степень нарушения стабильности слезной системы отмечалась в 40,4% прооперированных глаз, средняя - в 33,3% и тяжелая - в 12,0%) (р 0,05), в 14,3%о случаев изменения ФКПН СЖ статистически оказались незначимыми. На 27 день, в сравнении с дооперационным уровнем ФКПН СЖ значительно снизился, но оставался еще повышенным на 9,8%, в среднем до 3,41±0,11мН/м, «Индекс OSDI» снизился, но сохранялся повышенным на 38,8%), до 27,3±1,38 баллов, ВРСП повысилось, но оставалось сниженным на 20,4% до 9,8±0,44сек. (р 0,05) (рис. 32).
По данным ФКПН СЖ на 21 послеоперационный день нарушение стабильности слезной системы легкой степени выявлено в 28,6% прооперированных глаз, средней степени - в 14,3%), тяжелой - в 2,4% , в 54,7% прооперированных глаз определен дооперационный уровень ФКПН СЖ (табл.22). На 28 день ФКПН СЖ сохранялся повышенным на 7,5% в сравнении с исходным показателем, что не являлось статистически достоверным (р 0,05). ВРСП к 28 дню статистически достоверно возвратилось к исходному дооперационному уровню (р 0,05). На фоне стабилизации ФКПН СЖ и ВРСП «Индекс OSDI» сохранялся повышенным на 14,3%, до 19,5±0,87 баллов (р 0,05) (рис. 32).
Анализ динамики диагностических тестов на ССГ в послеоперационном периоде у 41 пациента (42 прооперированных глаза) в возрасте 60,8±7,7 лет без клинических признаков ССГ до операции показал значительные изменения всех показателей уже в раннем послеоперационном периоде (Рис. 32.). При этом к 21-28 суткам после операции отмечается постепенная нормализация. В то же время, по данным литературы, ССГ развивается обычно не ранее, чем на 21 сутки (Д.Ю. Майчук, 2012) или в течение нескольких месяцев после неосложнённой хирургии катаракты (В.В. Бржеский, 2003). Выявленная динамика показателей потребовала уточнения причин таких изменений.
Определен уровень аналитической надежности исследований ФКГШ СЖ и традиционных методов диагностики нарушения стабильности слезной системы. Установлено, что уровень предельно допустимых значений погрешностей, всех используемых методов исследования нарушения стабильности слезной системы на этапе дооперационного обследовании находился в установленных ранее границах значений (табл.23). Определено, что метод ФКПН СЖ имеет более высокую точностью (правильностью и прецизионностью) измерений в сравнении с другими диагностическими тестами исследования нарушения стабильности слезной системы у пациентов послеоперационном периоде наблюдения.
На основании бинарной классификации результатов исследования ФКПН СЖ получено следующее распределение: истинно положительный результат (ИП) -36 глаз, ложно отрицательный результат (ЛО) - 6 глаз; ложно положительный результат (ЛП) - 8 глаз, истинно отрицательный результат (ИО) - 48 глаз. Аналогично выполнена бинарная классификация результатов традиционных методов диагностики нарушения стабильности слезной системы, которая представлена в таблице 22.
Определение возрастной нормы и референтных интервалов функционального коэффициента поверхностного натяжения слезной жидкости
Учитывая, что по данным литературы нормальные показатели всех основных диагностических тестов при ССГ меняются с возрастом, мы изучили зависимость ФКПН СЖ от возраста у пациентов без клинических признаков ССГ. Была определена физиологическая норма ФКПН СЖ в четырех возрастных подгруппах и выполнен сравнительный анализ с результатами исследований эталонная группы. При оценке динамики возрастных изменений диагностических тестов для ССГ наибольшей стабильностью нормы во всех анализируемых возрастных подгруппах имел ФКПН СЖ в сравнении с общепринятыми диагностическими тестами ССГ.
С возрастом отмечается повышение показателя ФКПН СЖ, увеличение его референтного интервала возрастной нормы и повышение коэффициента вариации это может отражать инволюционные изменения и свидетельствовать о высоком риске развития ССГ. Таким образом, метод ФКПН СЖ обладает наименьшей возрастной вариабельностью с высоким уровнем аналитической надежности в сравнении с общепринятыми тестами диагностики ССГ
Нами изучена клиническая информативность ФКПН СЖ у пациентов с ССГ в различных возрастных группах. Развитие ССГ сопровождается изменением показателей соответствующих диагностических тестов. При этом критическое значение приобретает показатель диагностической точности или клинической информативности, характеризующий возможность чёткого разграничения нормы и патологии.
В подгруппе пациентов молодого возраста (20-29 лет) выявлено статистически достоверное повышение ФКПН СЖ на 22,3%, до 3,24±0,06мН/м, «Индекс OSDI» на 31,4% до 15,9±2,1сек. в сравнении с аналогичной контрольной подгруппой пациентов. Показатели ВРСП, ТШ не имели статистически достоверных различий в группах сравнения (р 0,05). У пациентов зрелого возраста (30-44 года) «Индекс OSDI» увеличен на 50,4% и составлял 25,2±0,9баллов (р 0,05). Отмечено повышение ФКПН СЖ в данной возрастной подгруппе на 17,3% до 3,21±0,06мН/м и снижение уровня стабильности слезной пленки на 17,8% до 14,3±1,2сек. и ТШ на 6% до 15,8±1,2мм/5мин. В подгруппе среднего возраста (45-59 лет) на фоне увеличения «Индекса OSDI» на 96,2% до 31,2±0,36 баллов, снижения стабильности слезной пленки до 8,7±0,9сек. на 28,6% и уменьшения слезопродукции до 11,2±1,4мм/5мин на 28,6% отмечалось возрастание ФКПН СЖ до 3,49±0,09мН/м на 13,7%. В группе пациентов пожилого возраста (60-74 года) на фоне статистически значимого увеличения уровня «Индекса OSDI» в 2,2 раза (43,6±5,2 баллов) и снижения ВРСП на 50%о до 7,4±0,7сек. отмечалось статистически достоверное повышение ФКПН СЖ на 11,6%, до 3,56±0,08мН/м.
С возрастом отмечается постепенное повышение значений ФКПН СЖ как в группе здоровых людей, так у пациентов с ССГ. Средние значения ФКПН СЖ в норме и при патологии остаются существенно различными во всех возрастных группах. При этом отмечается сближение границ референтных интервалов с небольшим взаимным пересечением нормальных и патологических значений результатов в старших возрастных группах (Рис.7). Наиболее достоверными являются статистические различия ФКПН СЖ основной и контрольной группе в возрасте 20-44 года (р 0,05). В данной возрастной категории ФКПН СЖ выступает как исключительно надёжный диагностический тест в соответствии с требованиями ГОСТ Р 53022.3-2008. В соответствии с этим, для практического применения мы предлагаем упрощённую номограмму ФКПН СЖ с линией раздела нормы и патологии на границе максимальных значений нормы (на верхней границе 95%) референтного интервала.
На основании бинарной классификации результатов исследования определена диагностическая ценность ФКПН СЖ и традиционных методов исследования ССГ. Выявлено, что ФКПН СЖ обладает более выраженной клинической информативностью в сравнении с традиционными тестами: чувствительность метода ФКПН СЖ составила 91,8%, что на 26,8% выше ТШ, на 19,8%о выше ВРСП и на 13,8% выше «Индекса OSDI». Специфичность ФКПН СЖ составила - 93,9%, что на 7,9% выше ТШ, на 31,9% выше ВРСП и на 16,9% выше «Индекса OSDI». Результаты ROC-анализа продемонстрировали высокую информативность ФКПН СЖ в выявлении ССГ в сравнении с традиционными диагностическими тестами. Площадь под ROC-кривой ФКПН СЖ AUC=0,83, ВРСП AUC= 0,810, «Индекс OSDI» AUC= 0,779, тест Ширмера AUC=0,655. Таким образом, клиническая информативность ФКПН СЖ выше на 6% «Индекса OSDI», на 18%ТШ,на2%ВРСП.
Таким образом, при диагностике ССГ тест ФКПН СЖ обладает наибольшей клинической информативностью по сравнению с классическими методами: опросником «Индекс OSDI», тестами Норна и Ширмера.
Выполнено исследование клинической информативности ФКПН СЖ у больных ПОУГ. Медикаментозное лечение первичной открытоугольной глаукомы зачастую сопровождается развитием ССГ той или иной степени тяжести, что не только служит причиной дополнительных жалоб пациентов, но и, главным образом, угрожает снижением эффективности лечения (Астахов Ю.С., 2012). Своевременная и точная диагностика ССГ у больных глаукомой способствует более эффективному лечению.
ФКПН СЖ у этой группы больных оказался увеличенным на 10,2% в сравнении с контрольной группой аналогичного возраста и составил 3,38±0,8мН/м (CVm-5,2%). Индуцированный синдром «сухого глаза» у пациентов ПОУГ диагностирован в 76% глазах, что на 16% выше в сравнении с общепринятыми методами диагностики ССГ. На основании бинарной классификации результатов исследования ФКПН СЖ и традиционных методов диагностики ССГ определены критерии клинической информативности сравниваемых методов. Клиническая информативность ФКПН СЖ выше в сравнении с традиционными методами диагностики ССГ. Установлено, что чувствительность метода ФКПН СЖ составляет 76%, что на 40,0% выше, чем ТШ, на 4,0% «Индекса OSDI», на 6,0% выше ВРСП. Специфичность ФКПН СЖ составляет 87%, что на 33,0% выше ТШ, на 16,0% выше «Индекса OSDI», на 12,0% выше ВРСП. Результаты ROC-анализа продемонстрировали высокую информативность ФКПН СЖ в выявлении ССГ в сравнении с традиционными диагностическими тестами у пациентов с ятпогенным ССГ пгіи ПОУГ. Выполнена оценка площади под ROC-кривыми: ФКПН СЖ AUC=0,863, «Индекс OSDI» AUC= 0,821, ВРСП AUC= 0,725, тест Ширмера АиС=0,611.Таким образом, клиническая информативность ФКПН СЖ выше на 4% «Индекса OSDI», на 25% ТШ, на 14% ВРСП.
Таким образом, по всем параметрам оценки метод определения ФКПН СЖ у пациентов с ятрогенным ССГ при ПОУГ оказался существенно более информативным по сравнению с традиционными методами диагностики.
Исследование клинической информативности ФКПН СЖ у больных после экстракции катаракты. Важность качественной диагностики ССГ в послеоперационном периоде у пациентов, перенёсших факоэмульсификацию катаракты определяется значительным повышением современных требований к результатам таких операций (Б.Э.Малюгин, 2011).
Установлено, что на 7 послеоперационный день ФКПН СЖ повышался в 85,7% прооперированных глаз в среднем до 4,00±0,12мН/м на 30,1%. На 21 послеоперационный день ФКПН СЖ снизился, но оставался повышенным в 45,7% прооперированных глазах на 10,7% в среднем до 3,41±0,11мН/м. На 28 день ФКПН СЖ сохранялся повышенным в 13,9% прооперированных глазах на 8,1% до 3,33±0,18мН/м в сравнении с исходным показателем (р 0,05).
Анализ динамики диагностических тестов на ССГ в послеоперационном периоде у пациентов без клинических признаков ССГ до операции показал значительные изменения всех показателей уже в раннем послеоперационном периоде. При этом к 21-28 суткам после операции отмечается постепенная нормализация. В то же время, по данным литературы, ССГ развивается обычно не ранее, чем на 21 сутки (Д.Ю. Майчук, 2012) или в течение нескольких месяцев после неосложнённой хирургии катаракты (В.В. Бржеский, 2003). Выявленная динамика показателей потребовала уточнения причин таких изменений. Большое количество ложно-положительных результатов диагностических тестов в раннем послеоперационном периоде может объясняться множеством факторов, не относящихся к ССГ, в частности, послеоперационным изменением белкового и электролитного состава слёзной жидкости, нарушением липидного слоя, изменением иннервации роговицы и т.п. При этом определение ФКПН СЖ является диагностическим тестом, в наименьшей мере подверженным таким изменениям, и следовательно, именно ФКПН СЖ может рассматриваться, как показатель, наиболее точно отражающий состояние слёзной системы глаза в послеоперационном периоде. На основании бинарной классификации результатов исследования выявлено, что клиническая информативность ФКПН СЖ выше в сравнении с традиционными методами диагностики ССГ. Установлено, что чувствительность метода ФКПН СЖ составила 81%, что на 40%% выше ТШ, на 12%о выше «Индекса OSDI», на 9% выше ВРСП. Специфичность ФКПН СЖ составила 88% , что на 22% выше ТШ, на 9% выше «Индекса OSDI», на 13% выше ВРСП.
Выполненный ROC-анализ показал высокую клиническую информативность ФКПН СЖ в выявлении нарушения стабильности слезной системы в послеоперационном периоде в сравнении с традиционными диагностическими тестами. ROC-кривая ФКПН СЖ располагалась на графике выше и левее по отношению к ROC- кривым общепринятых диагностических тестов ССГ (ВРСП, ТШ, «Индекс OSDI». Рассчитана площадь под ROC- кривыми: ФКПН СЖ AUC=0,84, ВРСП AUC= 0,752 «Индекс OSDI» AUC=0,684, ТШ AUC=0,618 следовательно клиническая информативность ФКПН СЖ в этой группе пациентов оказалась на 16,0% выше в сравнении с «Индексом OSDI», на 23% с ТЩ, на 9% с ВРСП.
Таким образом, предложенный нами неинвазивный метод определения ФКПН СЖ отражает характер взаимодействия слезной жидкости с глазной поверхностью in vivo. Метод позволяет клинически более эффективно диагностировать проявления ССГ, особенно на ранних стадиях развития заболевания, что позволяет широко использовать исследование ФКПН СЖ в практике врача-офтальмолога.
