Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы (эпидемиология, факторы риска, классификация, клиническая картина, диагностика, лечение, электроретинография в оценке ретинальнои функции и результатов лечения неоваскулярной вмд) 12
Глава 2. Материал и методы 44
ГлаваЗ. Клинико-морфологическая характеристика пациентов с вмд (осмотр глазного дна, ангиография с флюоресцеином, ангиография с индоцианином зеленым, оптическая когерентная томография) 53
Глава 4. Функциональное состояние центральной зоны сетчатки по данным мультифокальной эрг у пациентов с вмд 64
4.1 . Общая характеристика показателей мф-ЭРГ у больных ВМД 64
4.2 Особенности изменений ретинальной функции в ранние сроки после ФДТ с Визудином 69
4.3. Мф-ЭРГ при лечении Луцентисом 74
4.4. Мф-ЭРГ при комбинированном лечении (Луцентис+ФДТ с Визудином) 80
Глава.5 . Результаты лечения неоваскулярной вмд 89
5. 1 Результаты применения ФДТ с Визудином 89
5.2. Результаты применения Луцентиса в виде монотерапии 100
5.3. Результаты комбинированной терапии: интравитреального введения Луцентиса и ФДТ с Визудином 111
Выводы 119
Практические рекомедации 120
Список литературы 122
- . Общая характеристика показателей мф-ЭРГ у больных ВМД
- Мф-ЭРГ при лечении Луцентисом
- 1 Результаты применения ФДТ с Визудином
- Результаты комбинированной терапии: интравитреального введения Луцентиса и ФДТ с Визудином
Введение к работе
Возрастная макулярная дегенерация является одной из ведущих причин необратимого снижения зрения среди взрослого населения во всех развитых странах [46, 83, 56, 106, 127, 132, 135, 136, 164]. Частота поздней стадии ВМД по приблизительным оценкам в РФ составляет свыше 15 человек на 1000 населения [2, 25, 26, 38].
Спектр клинических проявлений и диагностических критериев ВМД широко варьирует и до конца не изучен. В настоящее время общепринятым является разделение ВМД на «сухую» и «влажную» формы. Развитие «влажной», или неоваскулярной, формы ВМД связано с возникновением хориоидальной неоваскуляризации. Именно наличие ХНВ определяет тяжелое течение заболевания и неблагоприятный функциональный прогноз. Вместе с тем ранняя диагностика и лечение ХНВ вызывают существенные затруднения [2, 22, 27, 25, 32,35,76,148,151,343,389].
Появление и внедрение в клиническую практику ОКТ и ИАГ открывают новые возможности и перспективы в объективной оценке состояния сетчатки при ВМД, выборе сроков и способов лечения, контроле за ними. Однако в отечественной литературе информация о результатах применения ИАГ практически отсутствует, а данные зарубежных исследователей фрагментарны и противоречивы [28, 37, 49, 69, 90, 272, 319, 348]. Имеются разногласия и в оценке функционального статуса при ВМД, электрогенезе сетчатки при различных исходных проявлениях и в процессе лечения [20, 21, 47, 48, 153].
Лечение ВМД остается трудной и до конца нерешенной задачей. В настоящее время основные врачебные усилия в лечении ВМД направлены на борьбу с хориоидальными новообразованными сосудами. Контролируемые исследования, проведенные во многих странах, показали, что прямая лазерная фотокоагуляция является доступным и эффективным способом лечения ХНВ, расположенной вне фовеолы (экстра- и юкстафовеолярной локализации).
Благодаря этому в ряде случаев удается предотвратить распространение неоваскулярнои мембраны на область фовеолы. Однако поздняя диагностика новообразованных сосудов и высокая частота рецидивов развития неоваскуляризации значительно ограничивают возможности этого метода [6, 23, 201,239,241,242,243,245].
Хирургическое удаление неоваскулярнои мембраны и транслокация макулы имеют ограниченные показания и приносят удовлетворительный результат в небольшом количестве случаев.
Широкое распространение в последние годы получили терапевтические подходы к лечению неоваскулярных мембран, которые включают стимуляцию тромбоза и облитерацию хориоидальных новообразованных сосудов (транспупиллярная термотерапия и фотодинамическая терапия), а также попытку замедлить или остановить ангиогенез с помощью препаратов, ингибирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF).
Фотодинамическая терапия (ФДТ) широко используется как в нашей стране, так и за рубежом. Однако мнения о показаниях к применению ФДТ, ближайших и отдаленных результатов лечения весьма противоречивы. Есть данные о нарушениях функции сетчатки в разные сроки после ФДТ, основанные на небольшом клиническом материале [16, 18, 68, 84, 202, 223, 358-362].
В последние годы в мире большой резонанс в лечении неоваскуляризации получило применение ингибиторов ангиогенеза, в частности, препарата ранибизумаб (Луцентис). Как было показано в клинических исследованиях, интравитреальное введение Луцентиса при лечении неоваскулярнои ВМД приводит к снижению активности новообразованных сосудов, уменьшению степени выраженности макулярного отека и улучшению зрения этих пациентов [86, 300, 380].
Однако негативной стороной монотерапии ингибиторами ангиогенеза является необходимость многократных интравитреальных инъекций,
7 травмирующих структуры глаза и высокая стоимость лечения [4, 9, 86, 300, 380].
В последние годы дискутируется вопрос о целесообразности комбинирования ФДТ и антиангиогенной терапии. Однако рекомендации по этому вопросу противоречивы и недостаточно обоснованы [38, 306, 316, 414].
Всё вышеизложенное свидетельствует о необходимости целенаправленного изучения данной проблемы.
Цель работы: повышение эффективности диагностики и разработка дифференцированной тактики лечения неоваскулярной ВМД (монотерапия Луцентисом, ФДТ с Визудином и их комбинация).
Задачи:
1. Изучить клинические особенности течения ВМД на основании
современного комплексного обследования глазного дна, включающего
ангиографию с двумя красителями (флюоресцеином и индоцианином зеленым),
ОКТ, микропериметрию, электроретинографию и провести сравнительный
анализ диагностической значимости использованных методов.
Оценить значение ИАГ для диагностики различных признаков ВМД и на этой основе выделить новые диагностические критерии скрытой ХЕК.
Изучить значение мф-ЭРГ в оценке состояния центральной зоны сетчатки при ВМД и возможность её применения для объективной оценки динамики состояния сетчатки на фоне лечения.
Провести сравнительный анализ эффективности лечения неоваскулярной ВМД методом ФДТ с Визудином, Луцентисом и их комбинацией (ФДТ и Луцентис).
Разработать дифференцированную тактику лечения неоваскулярной ВМД, показания к монотерапии Визудином и Луцентисом, а также их комбинации.
Научная новизна работы:
Впервые с помощью ИАГ получены дополнительные ангиографические диагностические критерии основных признаков ВМД. Выявлены характерные особенности и дифференциальные признаки аваскулярной ОПЭ, вызванной слиянием друз, и неоваскулярной ОПЭ с различными вариантами расположения ХНВ. Показана высокая информативность ИАГ в диагностике ХНВ, позволяющая расширить и дополнить данные ФАГ и ОКТ. Подтверждено, что диагностическим преимуществом ИАГ перед ФАГ является визуализация скрытой ХНВ, позволяющая определить ее точные размеры и топографию.
Впервые выявлены значительные изменения ретинального электрогенеза центральной зоны сетчатки по данным мф-ЭРГ у пациентов с неоваскулярной ВМД, показано, что развитие ХНВ влияет на функциональное состояние сетчатки большей площади, чем непосредственная область неоваскуляризации. Установлено угнетение функциональной активности сетчатки в ранние сроки после ФДТ и нормализация показателей при сочетании ФДТ с Луцентисом, что подтверждает целесообразность комбинации этих методов лечения.
Изучены на большом клиническом материале (117 человек, 149 глаз) отдаленные (до 5 лет) результаты ФДТ у пациентов с различными вариантами ХНВ. Установлено, что длительная стабилизация процесса имела место лишь в 17% случаев. Прогрессирование заболевания, несмотря на проведение ФДТ, было связано с развитием фиброглиальной ткани и длительной персистенцией макулярного отека.
Впервые дана оценка эффективности Луцентиса в виде монотерапии и в комбинации с ФДТ. Выявлена высокая эффективность интравитреальных инъекций Луцентиса в дозе 0,05 мг для лечения всех типов ХНВ, которая
9 выражалась в достоверном повышении остроты зрения и уменьшении толщины сетчатки у 81% пациентов (1 год наблюдения).
5. Впервые показано, что для лечения тяжелых форм неоваскулярной ВМД с преимущественно классической ХНВ с выраженной экссудативной активностью предпочтительной является комбинированная терапия, включающая интравитреальное введение Луцентиса и ФДТ с Визудином, которая позволила улучшить функциональный исход (остроту зрения и световую чувствительность сетчатки) и уменьшить толщину сетчатки у 89% пациентов, нивелировать отрицательное влияние ФДТ на функцию сетчатки, а также снизить количество интравитреальных инъекций по сравнению с монотерапией Луцентисом.
Практическая значимость:
1. Выявлены характерные особенности и дифференциально-
диагностические критерии аваскулярной ОПЭ, вызванной слиянием друз, и
неоваскулярной ОПЭ с различными вариантами расположения ХНВ.
Разработаны новые критерии, позволяющие улучшить диагностику
неоваскулярной ВМД.
2. Применение ИАГ в комплексном обследовании пациентов с
неоваскулярной ВМД позволяет значительно повысить качество диагностики
этой патологии и выбрать адекватную тактику лечения. Высокая
информативность ИАГ связана с возможностью визуализации сосудистой сети
скрытой ХНВ, определения ее точных размеров, топографии, а в некоторых
случаях - и питающих сосудов.
3. Показано, что мф-ЭРГ является информативным методом оценки
состояния сетчатки при ВМД. Доказана целесообразность включения мф-ЭРГ в
комплекс обследования больных с ВМД.
4. Разработаны рекомендации по выбору метода лечения различных клинических вариантов неоваскулярной ВМД: монотерапии Луцентисом для
10 лечения любых типов ХНВ и комбинация ингибиторов ангиогенеза с ФДТ для предпочтительного лечения классической и преимущественно классической ХНВ с выраженной экссудативной активностью.
5. Разработаны показания для проведения повторных лечебных процедур, включающие: снижение остроты зрения более чем на 1 строчку, увеличение толщины сетчатки, связанное с интра- и субретинальным накоплением жидкости (>50 мкм), «свежие» интра- и субретинальные геморрагии, а также вновь появившиеся или персистирующие зоны диффузии (ликеджа) красителя по данным ангиографии, свидетельствующие об активности ХНВ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Комплексная диагностика различных признаков ВМД основывается на сравнительном анализе клинических, ангиографических, томографических и функциональных исследований. Наиболее информативным методом выявления скрытой ХНВ является ИАГ.
Мф-ЭРГ является информативным методом оценки функционального состояния сетчатки при ВМД и одним из критериев эффективности лечения.
Применение ФДТ в качестве монотерапии неоваскулярной ВМД позволяет получить лишь кратковременный положительный эффект (1 год). Снижение остроты зрения в отдаленном периоде (до 5 лет) происходит за счет развития субретинального фиброза и персистирующего макулярного отека у 83% больных.
Монотерапия Луцентисом может применяться для лечения любых типов ХНВ и эффективна у 81% пациентов. Комбинированная терапия показана для лечения преимущественно классической ХНВ с выраженной экссудативной активностью, позволяет сократить число интравитреальных инъекций, уменьшить стоимость лечения и получить положительный эффект у 89% пациентов.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Брошевские чтения» (Самара, 2007), научно-практической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2007, 2009), VII Всероссийской школе офтальмолога (Снегири, 2008), Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2008, 2009), межотделенческой конференции МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2010)
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе в центральной печати - 3.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 2-х глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 49 отечественных и 368 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 37 рисунками.
. Общая характеристика показателей мф-ЭРГ у больных ВМД
Для объективной диагностики изменений ретинальной функции у больных неоваскулярной ВМД, а также оценки эффективности проводимого лечения использовали мф-ЭРГ, позволяющую выполнять одновременное выделение множества локальных ЭРГ сигналов в заднем полюсе глазного дна. Для стабильной регистрации биопотенциалов и более достоверной оценки функциональных нарушений сетчатки регистрировали мф-ЭРГ по укороченному протоколу (19 гексагонов).
Для оценки возможности применения мф-ЭРГ в качестве объективного показателя состояния сетчатки до и в процессе лечения нами проведен анализ компонентов мф-ЭРГ у 30 пациентов с монолатеральной неоваскулярной ВМД (30 глаз), средний возраст в группе составил 64,3±7,3 лет. На одном глазу этих пациентов была диагностирована ХНВ, которая могла сочетаться с отеком, кровоизлияниями, отслойкой нейро- и пигментного эпителия, экссудатами. На парном глазу этих больных наблюдались мягкие и/или твердые ретинальные друзы, пигментные миграции, характерные для «сухой», или неэкссудативной, ВМД.
Показатели мф-ЭРГ сравнивали до и после лечения, а также со средними значениями, характерными для соответствующих зон (колец) стимуляции парных глаз (без ХНВ), т.е. оценивали межокулярную асимметрию. Различия признавались значимыми при р 0,05.
Результаты проведенных нами исследований представлены в табл. 3 и проиллюстрированы на рисунках 18-21. Характеристика ретинальной функции больных ВМД до лечения представлена в таблице 3. Проанализированы следующие показатели мф-ЭРГ: временные значения компонентов N1 и Р1 -латентность (Т в мс), амплитуда (А в мкВ) и плотность (D нВ/град ) Р1. Таблица 3.
Латентность (Т) N1 и Р1, амплитуда (А) и плотность (D) Р1 мф-ЭРГ у больных ВМД с монолатеральной ХНВ (M±SD, в скобках указана медиана) Анализ по кольцам Глаза с ХНВ п=30 Парные глаза без ХНВ п=30 Кольцо 1 Кольцо2 Кольцо 3 Кольцо 1 Кольцо2 Кольцо 3 Межокулярная разница статистически значима: сравнение данных, полученных для глаз с ХНВ и парных (без ХНВ) глаз Известно, что в норме амплитуда положительного компонента Р1 мф-ЭРГ снижается с эксцентричностью стимуляции, а латентность возрастает от центра к периферии. С возрастом происходит снижение амплитуды и возрастание латентности компонентов мф-ЭРГ во всех зонах сетчатки, с более значительным снижением амплитуды Р1 в фовеа (1 градус) по сравнению с ответами от зоны в 15-25 градусов. При ВМД усугубляется угнетение амплитуды, снижение плотности ответа и удлинение латентности N1 и Р1 компонентов, но изменения мф-ЭРГ не всегда коррелируют со степенью видимых морфологических изменений [153, 154, 235, 379].
Исследование показало, что латентность негативного N1 и позитивного Р1 компонентов в глазах с ХНВ по всем кольцам превышала их латентность на парных (без ХНВ) глазах больных ВМД (группа достаточно однородна по возрасту и характеру ретинального поражения). Установлено, что удлинение ее времени кульминации Р1 характерно не только для центрального сегмента (5,5 от фовеа), но и для парацентральных зон сетчатки (до 27,7).
Амплитуда и плотность компонента Р1 при ХНВ резко снижались по сравнению с показателями Р1 на глазах без ХНВ. Межокулярная асимметрия глаз была статистически значимой для ответов от всех зон сетчатки, однако наиболее выраженные различия отмечены для центрального сегмента мФ-ЭРГ. В глазах с ХНВ, при сравнении средних по группе значений и медиан с парным глазом, амплитуда Р1 в кольце 1 составляла 55 и 52%, а плотность Р1 - 54 и 56% соответственно. Поскольку угнетение Р1 наиболее резко проявлялось в центральной, чем в парацентральной и периферической зонах сетчатки, амплитуда Р1 имела близкие значения во всех трех кольцах стимулируемого поля зрения, трехмерная карта мф-ЭРГ по этому показателю в глазах с ХНВ не имела характерного для нормы центрального пика, т.е. уплощалась. Однако для плотности Р1 мультифокального ответа сохранялась свойственная для здоровой сетчатки тенденция прогрессивного снижения значений D Р1 при возрастании эксцентриситета.
Таким образом, при развитии неоваскулярной формы ВМД, в отличие от ранних стадий заболевания, наиболее значительным было угнетение амплитуды и плотности ответа, чем изменения латентности Р1. Известно, что природа мультифокального ответа определяется комбинацией вклада on- и off-биполярных клеток с небольшим вкладом от внутренней сетчатки и фоторецепторов [187]. Деполяризация оп-биполярных клеток и реполяризация off-биполярных клеток участвуют в формировании переднего фронта положительной волны Р1. Восстановление мембранного потенциала on-биполярных клеток вносит основной вклад в задний фронт компонента Р1.
Следовательно, изменения амплитуды Р1 мф-ЭРГ в большей степени отражают угнетение активности биполярных клеток сетчатки. Вклад фоторецепторов в генерацию Р1 практически отсутствует в парафовеальной и парамакулярной зонах, но в генерации N1 он возрастает в зоне 6 [187]. Поэтому, удлинение латентности N1 при стимуляции не только парафовеальной (5,5), но и центральной зоны (кольцо 2: 5,5-16,4), обнаруженное на глазах с неоваскулярной ВМД, отражает более значительное вовлечение в патологический процесс фоторецепторов по сравнению с ВМД без ХНВ.
Анализ результатов наших исследований показал, что имеются значительные изменения ретинального ответа в прилежащих к ХНВ зонах в показателях латентности N1, амплитуды и плотности ответа Р1. Наиболее существенные различия мультифокальных ответов на глазах с ХНВ и глазах без неоваскуляризации отмечены в 1-ом и 2-ом ретинальных кольцах; меньше отличались показатели — в парацентральной зоне - 3-ем кольце (16,4 -27,7). Таким образом, нами установлено, что развитие ХНВ влияет на функциональное состояние сетчатки большей площади, чем непосредственная область неоваскуляризации, что совпадает с наблюдениями A.M. Маскау с соавт. [237, 238].
Мф-ЭРГ при лечении Луцентисом
Ранее влияние Луцентиса на функциональное состояние сетчатки изучалось лишь в группе больных, получающих Луцентис в качестве монотерапии. Клинические случаи характеризовались преобладанием скрытой ХНВ в сочетании с неоваскулярной ОПЭ и другими признаками активности новообразованных сосудов (отек, ОНЭ, геморрагии, экссудаты). Мы провели анализ динамики мф-ЭРГ у 9-ти больных ВМД, у которых на одном глазу была диагностирована неоваскулярная форма, а на парном глазу - «сухая» ВМД с ретинальными друзами и пигментными миграциями. Исследования проводились через 1 неделю и 1 месяц после интравитреальной инъекции Луцентиса.
Результаты исследований представлены в таблице 5 и рисунках 27-31 Характеристика электрогенеза сетчатки до лечения соответствовала основным признакам изменения ретинальной функции, описанным нами выше для всей группы пациентов. Между глазами с неоваскулярной ВМД и парными глазами (с ВМД без ХНВ) наблюдалась асимметрия латентности N1 и Р1 с удлинением времени кульминации этих волн от 1-го и 2-го колец мф-ЭРГ, а также статистически значимое снижение амплитуды и плотности Р1, характерное для всех исследуемых ретинальных зон (в пределах размера стимула, то есть до 27,7). Таблица 5. Различие между данными до и после лечения статистически значимо
В ранние сроки (1 неделя) после инъекции Луцентиса пиковая латентность негативной волны N1 по всем кольцам мф-ЭРГ практически не изменялась, однако через 1 месяц было отмечено достоверное уменьшение латентности N1 (с 19,65 до 16,7 мс), характерное только для 2-ого кольца (зона от 5,5 до 16,4). Латентность Р1 недостоверно изменялась на всех сроках наблюдения. До 1нед 1мес Рис.27 Латентность N1 мф-ЭРГ после лечения Луцентисом 76 Через неделю после введения Луцентиса обнаружена достоверная положительная динамика амплитуды и плотности компонента Р1 по всем кольцам мф-ЭРГ. Наиболее значительное возрастание амплитуды Р1 отмечено в 2-ом и 3-ем кольцах. Характерно, что амплитуда Р1 в центральном сегменте (1 кольцо) в меньшей степени отличалась от ее значений до лечения, и динамика плотности ответа также была наиболее значительной не для центрального, а для среднего кольца мф-ЭРГ: D Р1 через 1 неделю после интравитреального введения Луцентиса возросла в среднем на 28,5%, 92,8%, и 80,8% в кольцах 1, 2 и 3 соответственно. 1мес Оригинальные кривые и 3D карта распределения плотности амплитуды Р1 мф-ЭРГ ответа больной Я. до (А), через 1 неделю (Б) и 1 месяц (В) после лечения Луцентисом
Если рассматривать полученные нами собственные данные только в сопоставлении показателей мф-ЭРГ до и через 1 месяц после анти-VEGF терапии, как это делают другие исследователи, то результаты будут свидетельствовать об умеренном и локальном влиянии Луцентиса на функцию макулярной зоны.
Впервые проведенное нами исследование ретинальной функции в ранний период наблюдения позволило выявить значительное возрастание амплитуды и плотности Р1 во всех кольцах и, особенно в зоне 2-го кольца мф-ЭРГ. Это объективно указывает на существенное положительное воздействие Луцентиса на электрогенез макулярной зоны. Возможно, этот эффект связан с резорбцией суб- и интраретинальной жидкости. Таким образом, нами впервые изучено влияние Луцентиса на ретинальную функцию в ранние сроки после лечения ХНВ у больных ВМД. Показано, что через неделю происходит существенное возрастание амплитуды и плотности Р1 мф-ЭРГ, более выраженное для ретинальной зоны 5,5-16,4 . Результаты указывают на положительное воздействие Луценсиса на электрогенез макулярной сетчатки (особенно в парафовеальной зоне 5,5-16,4). Через месяц происходит умеренное снижение амплитуды и плотности мультифокального ответа.
1 Результаты применения ФДТ с Визудином
Для оценки эффективности применения фотодинамической терапии (ФДТ) с Визудином для лечения неоваскулярной ВМД мы провели анализ результатов лечения репрезентативной группы из 117 человек (149 глаз). Средний возраст пациентов составил 64,8±7,9, мужчин среди их было 49 (42%), женщин -68 (58%). На основании данных агиографии и ОКТ определяли локализацию, размер ХНВ, принадлежность к классическому или скрытому типу, удельный вес каждого компонента в случае смешанной неоваскуляризации, а также наличие экссудативной активности новообразованных сосудов. ХНВ в этой группе была представлена всеми встречающимися разновидностями (табл. 8).
Следует подчеркнуть, что помимо большого объема клинического материала наш опыт наблюдения (до 5-ти лет) является максимально продолжительным для России. Это позволило нам впервые взвешенно и объективно оценить возможности применения ФДТ в лечении неоваскулярной ВМД.
Острота зрения пациентов до лечения колебалась от 0,7 до 0,05. Средняя острота зрения в данной группе составила 0,39±0,06. Анализ показал, что все пациенты в целом хорошо переносили эту лечебную процедуру, включающую внутривенное введение Визудина и лазерное воздействие. 7 пациентов (4,7%) отмечали небольшую боль в спине во время инфузии препарата, о возможности возникновения которой они были предупреждены заранее. Происхождение этой боли остается неизвестным, в инструкции к препарату сказано, что это довольно частое явление опасности не представляет.
В сроки 1-2 недель после процедуры у 21 пациента (18%) отмечалось временное (длительностью 3-7 дней) понижение остроты зрения на 0,05-0,1, связанное с повышением экссудативной активности ХНВ. Это было зафиксировано на оптических томограммах и выражалось в увеличении толщины сетчатки и объема субретинальной жидкости за счет ретинального отека и отслойки нейроэпителия на 20-60%. Полученные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о повышенном кратковременном выбросе VEGF в ответ на ФДТ и доказывают актуальность поиска дополнительных мероприятий, направленных на нивелирование этого отрицательного явления. В эти же сроки отмечено угнетение ретинального электрогенеза (глава 4.2).
Динамическое наблюдение за пациентами (табл.9) выявило, что максимальный эффект от лечения наблюдался через 1-3 месяца после проведения ФДТ. Это выражалось в достоверном повышении остроты зрения на 0,05-0,4 на 97 глазах (65%), в среднем на 0,15 (р 0,01). При осмотре глазного дна в этот период наблюдалось уменьшение проминенции неоваскулярной мебраны и отека, «рассасывание» кровоизлияний, уменьшение площади отслойки нейроэпителия. На ОКТ отмечалось исчезновение суб- и интраретинальной жидкости, частичная или полная резорбция отслойки сетчатки и ретинального отека.
Дальнейшее обследование пациентов проводилось в динамике каждые 3 месяца. Показатели остроты зрения и толщины сетчатки в течение 1-го года наблюдения приведены в табл.9,10. Необходимость повторных лечебных процедур была связана с усилением экссудативной активности новообразованных сосудов по данным ФАГ и ОКТ по причине возобновления по ним кровотока. На 27 глазах (18%) к концу срока наблюдения отмечалось развитие субретинального фиброза и формирование дисциформного рубца с необратимым снижением остроты зрения ( 0,1).
Следует отметить, что средняя острота зрения в группе к концу 1-го года наблюдения снизилась относительно максимальных показателей, полученных к 3-му месяцу после ФДТ, однако осталась выше исходных значений, составив 0,45±0,07 (р 0,05). Положительная динамика остроты зрения к концу 1-го года наблюдения отмечалась на 55 глазах (37%). Таблица 11. Динамика остроты зрения после ФДТ в отдаленные сроки наблюдения (п=149) Срок До 1 год 2года 3 года 4 года 5 лет обследования лечения Острота 0,39±0,06 0545±0,07 0,25±0,07 0,22±0,06 0,19±0,06 0Д8±0,О6 зрения разница с показателем до лечения статистически значима (р 0,05) Анализ клинико-морфофункциональных результатов в течение последующих 4-х лет наблюдения выявил отчетливую тенденцию к снижению зрительных функций и развитию дегенеративных процессов на глазном дне (табл.11, 12). Снижение остроты зрения происходило за счет длительно персистирующей отслойки нейросенсорной сетчатки и ретинального отека с последующим развитием субретинального фиброза и формированием дисциформного рубца. Таблица 12. Динамика толщины сетчатки у пациентов после ФДТ за 5 лет наблюдения Срок До 1год 2 года 3 года 4 года 5 лет обследования лечения Толщина 318±71,7 288±59,3 301±82,9 264±69,9 272±71,4 256±64,2 сетчатки в мкм разница с показателем до лечения статистически значима (р 0,05) Повторные процедуры ФДТ в данной группе были проведены большинству пациентов. Анализ показал (табл. 9), что максимальное количество процедур за весь период наблюдения (4 ФДТ) было проведено трем пациентам (2,5%), 3 процедуры ФДТ за весь период наблюдения получили 49 пациентов (42%) и 2 ФДТ получили 65 человек (55,5%). Таблица 13. Количество процедур ФДТ за 5-летний период наблюдения Количество процедур 2 ФДТ ЗФДТ 4 ФДТ Количествопациентов(абс) 65 49 3 % 55,5 42 2,5 Анализ отдаленных результатов лечения в группе пациентов, получивших ФДТ, показал, что наилучший клинико-морфофункциональный результат к концу срока наблюдения был получен при классической и преимущественно классической ХНВ. Тем не менее, он был значительно хуже, чем в период 1-го года после ФДТ. Повышение и стабилизация зрительных функций наблюдались лишь на 25 глазах (17%). Снижение центрального зрения у большинства пациентов было связано с развитием фиброглиальной ткани и рубцовых изменений, причем наиболее стремительное развитие также было зафиксировано при классической ХНВ (33 глаза, 22%). В остальных случаях с классической и преимущественно классической ХНВ отмечалось постепенное прогрессивное снижение зрения. На 42 глазах (28%) со скрытой и минимально классической ХНВ отмечалось прогрессирование дегенеративного процесса, и «благополучие» 1-го года лечения ФДТ постепенно сменялось отрицательной динамикой зрительных функций. Изменения происходили с различной скоростью. Как известно из литературных данных, медленная скорость прогрессирования является одним из вариантов «поведения» скрытой ХНВ и отличает ее от классической неоваскуляризации. Однако, по нашим данным, через 2-5 лет наблюдения снижение остроты зрения на 0,1-0,5 было отмечено у всех пациентов.
Результаты комбинированной терапии: интравитреального введения Луцентиса и ФДТ с Визудином
Результаты собственного клинического опыта применения Визудина и Луцентиса свидетельствуют о том, что оба препарата достоверно улучшают зрение в течение 1 года наблюдения. При этом сравнительная оценка эффективности этих 2-х препаратов оказалась в пользу Луцентиса (81% и 37%). Однако совершенно очевидно, что перспектива многократных интравитреальных инъекций в течение длительного периода времени неоптимистична ни для офтальмологов, ни для пациентов. Подобные инвазивные манипуляции, безусловно, оказывают негативное воздействие на структуры глаза, вызывая воспалительные изменения, а впоследствии, и витреоретинальную пролиферацию. Все это делает особенно актуальным поиск комбинированных методов лечения, направленных на уменьшение количества инъекций и улучшение функциональных результатов. Особенно это касается клинических случаев с большой площадью ХНВ и высокой экссудативной активностью новообразованных сосудов. Лечение таких изменений ингибиторами ангиогенеза напоминает заместительную терапию, так как имеет исключительно кратковременный эффект (около 1 месяца). Эффективность такого лечения со временем также снижается.
Учитывая различия механизмов воздействия фотодинамической терапии (целью которой является фототромбоз новообразованных сосудов) и анти-VEGF-терапии (направленной на торможение глазного ангиогенеза), оправданный интерес вызывает совместное использование этих 2-х методов лечения неоваскулярной ВМД. Есть основания полагать, что эта комбинация препаратов позволит, с одной стороны, уменьшить кратность интравитреальных инъекций Луцентиса, с другой стороны, усилить и продлить эффективность ФДТ.
Принимая во внимание предыдущий опыт, раскрывший «слабые» и «сильные» стороны монотерапии Луцентисом и ФДТ с Визудином, нами была отобрана группа пациентов из 27 человек в возрасте от 54 до 77 лет (средний возраст - 61,3±7,3) с неоваскулярной ВМД на одном глазу. На всех 27 глазах (табл.19) отмечалась тяжелая клиническая форма ХНВ в сочетании с различными экссудативными проявлениями (кистовидным отеком, кровоизлияниями, отслойкой нейросенсорной сетчатки и/или пигментного эпителия, экссудатами). Подобные клинические ситуации отличаются быстрым прогрессированием и плохо поддаются известной терапии. Острота зрения в этой группе варьировала от ОД до 0,5, средняя максимально корригированная острота зрения равнялась 0,29±0,08. Средняя толщина сетчатки в центральной зоне составляла 379±92,9 мкм.
Первым этапом осуществлялась интравитреальная инъекция Луцентиса. Через 3-14 дней, в зависимости от клиничексой картины на глазном дне, проводилась ФДТ с Визудином. Наибольший интервал между процедурами (10-14 дней) соблюдали в случае массивных кровоизлияний, высокой ОПЭ. Это объяснялось желанием добиться резорбции геморрагии и уплощения отслойки перед проведением ФДТ с целью повышения эффективности этой процедуры и снижения риска возможных осложнений. Все пациенты после лечения проходили ежемесячное офтальмологическое обследование, включавшее проверку остроты зрения, тонометрию, биомикроскопию, осмотр глазного дна, ОКТ, микропериметрию и при необходимости проводили ФАГ.
Показания для повторных процедур определяли на основании комплексного обследования, приоритет в котором отдавали остроте зрения и данным ОКТ. Нами выделены следующие показания к повторным лечебным процедурам: снижение остроты зрения более чем на строчку, увеличение толщины сетчатки, связанное с интра- и субретинальным накоплением жидкости ( 50 мкм), «свежие» интра- и субретинальные геморрагии. Ангиографическим признаком активности ХНВ считали вновь появившиеся или персистирующие зоны диффузии (ликеджа) красителя.
При обнаружении этих критериев пациентам назначались повторные интравитреальные инъекции Луцентиса. В течение 12 месяцев наблюдения 2 инъекции Луцентиса были выполнены на 22 глазах (81,5%). На 2-х глазах (7,4%) было выполнено 3 инъекции Луцентиса. В остальных случаях (3 глаза, 11,1%) повторные инъекции не понадобились.
После комбинированной терапии положительная динамика в течение всего периода наблюдения (12 месяцев) отмечалась на 24 глазах (89%), выражающаяся в повышении остроты зрения и уменьшении толщины сетчатки в результате снижения активности новообразованных сосудов (результаты представлены в табл.20, 21). На 2-х глазах (7,4%) острота зрения после лечения не изменилась, ещё в одном случае (3,7%) отмечалось снижение остроты зрения на 0,2 через 12 месяцев после лечения. В обоих случаях отсутствие положительной динамики объяснялось развитием фиброзных изменений.
