Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Иммунологическая характеристика pgp -позитивного рака молочной железы t2n1-3m0 стадии.
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 52
3.1. Клинико-морфологическая характеристика и результаты лечения больных T2N1-3M0 стадии 52
3.2. Иммунофенотипическая характеристика опухолевых клеток больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии, связь между антигенами 61
3.3. Экспрессия Pgp при раке молочной железы T2N1-3M0 стадии. Связь с иммунофенотипом опухолевых клеток 77
3.4. Связь экспрессии Pgp с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы 96
3.5. Связь экспрессии Pgpl70 с результатами лечения больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии 108
Заключение 117
Выводы 122
Список литературы 124
- Клинико-морфологическая характеристика и результаты лечения больных T2N1-3M0 стадии
- Иммунофенотипическая характеристика опухолевых клеток больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии, связь между антигенами
- Экспрессия Pgp при раке молочной железы T2N1-3M0 стадии. Связь с иммунофенотипом опухолевых клеток
- Связь экспрессии Pgp с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы
Введение к работе
определения чувствительности или резистентности больных к конкретным видам терапии.
Кроме того, на основании исследования молекулярно-биологических особенностей опухоли может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулы и процессы. Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь и в усовершенствовании существующих схем терапии, и в развитии новых подходов к лечению, основанных, например, на иммунотерапии, генной терапии или на модификации системы передачи регуляторных сигналов в клетке.
В течение последних 30-ти лет ведутся активные исследования множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).
Множественная лекарственная устойчивость — это > невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку. МЛУ представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали, что молекулярные механизмы МЛУ множественны и лекарственная устоичивосгь клетки может определяться включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата на клетку - от ограничения накопления лекарства внутри клетки до отмены программы гибели клетки, индуцируемой веществом. Нередко в клетке включается несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм. Наиболее изученными механизмами, чья клиническая значимость при некоторых формах новообразований выявлена, являются активация трансмембранЕіьіх транспортных белков, выводящих различные вещества из клетки (к ним принадлежит Р-гликопротеин); активация ферментов системы глутатиона, детоксифицирущей препараты; изменения
генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость клетки (в первую очередь р53 и Bcl-2), [А.А.Ставровская, 2000].
Р-гликопротеин (Pgp 170), продукт гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1), наряду с другими онкогенами, супрессорными генами и секреторными белками, рассматривается в последнее время как потенциальная мишень для новых схем противоопухолевой терапии, направленных на преодоление МЛУ (Peer D. et. al., 2004; Jin J. et aL 2005).
Несмотря на довольно значительное количество
иммунофенотипических и клинических исследований Р-гликопротеина при раке молочной железы (Тгоск В. J. et al., 1997), однозначного ответа на вопрос о роли Pgp 170 у больных этим злокачественным новообразованием не получено. По-прежнему остается актуальной оценка иммунофенотипической, клинико-морфологической и, в конечном счете, прогностической роли экспрессии Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной резистентности, в опухолях больных местнораспространенным раком молочной железы.
ЦЕЛЬ: Определение клинико-иммунологических параметров Pgp 170-позитивного рака молочной железы T2N1-3M0 стадии - для выбора оптимальной тактики адьювантного лечения.
ЗАДАЧИ.
Определение иммуногистохимическим методом экспрессии белка Р-гликопротеина (продукта гена множественной лекарственной резистентности) на клетках опухолей больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии.
Определение особенностей иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1-3M0 стадии.
Проанализировать взаимосвязь экспрессии Р-гликопротеина с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии.
4. Проанализировать взаимосвязь экспрессии Р-гликопротеина с результатами адьювантного лечения в исследованной группе больных.
Научная новизна: Впервые определены особенности
иммунофенотипа клеток рака молочної! железы T2N1-3M0 стадии. На
клетках первичной опухоли изучена экспрессия гена множественной
лекарственной резистентности (MDR1) с помощью
иммуногистохимического метода. Исследована взаимосвязь
иммунофенотипа клеток рака иголочной железы T2N1-3M0 стадии с основными клинико-морфологическими признаками, с результатами лечения, а таюке с экспрессией гена множественной лекарственной резистентности.
Показано, что больные раком молочной железы стадии T2N1-3M0 в изученной группе имеют целый ряд традиционно неблагоприятных прогностических признаков: молодой возраст (43%), сохранная менструальная функция (63%), преобладание инфильтрирующих гистологических вариантов опухолей (84%), наличие 3 степени злокачественности в 22 % случаев, большой размер (>3см) опухолевого узла (55%), наличие метастазов в 6-10 аксиллярных лимфоузлах (26%) и, наконец, отрицательный рецепторный статус Р'Э-РП- (51%).
Иммунофенотип клеток рака молочной железы T2N1-3M0 стадии также характеризуется целым рядом прогностически неблагоприятных признаков: низкий уровень экспрессии молекул HLA I и II классов, молекулы апоптоза CD 95, довольно высокий уровень экспрессии молекул CD 54 и CD 71, а также низкое количество туморинфильтрирующих лимфоцитов. Впервые обнаружена достоверная корреляция экспрессии молекул CD 45, CD 71 и CD 95 с экспрессией молекулы CD 54, что может указывать на довольно высокий метастатический потенциал исследованных клеток.
При исследовании экспрессии PgpL70 впервые обнаружена высокодостоверная корреляция с молеісулой апоптоза (CD 95) и достоверная ассоциация с молекулой адгезии (CD 54ЯСАМ - 1).
Анализ взаимосвязи частоты экспрессии Pgpl70 с клинико-морфологическими особенностями опухолевых клеток у больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии показал независимость Pgpl70 детерминанты от большинства изученных признаков. Однако выявлено несколько очень важных, на наш взгляд, статистически значимых ассоциаций экспрессии Pgpl70: с морфологическим вариантом опухоли, со степенью злокачественности, а также с количеством метастатически пораженных лимфоузлов, что может косвенно свидетельствовать о сильном отрицательном прогностическом влкянии экспрессии гена множественной лекарственной резистентности при раке молочной железы T2N1-3M0 стадии.
Не выявлено каких-либо особенностей экспрессии гена множественной лекарственной резистентности MDRl/Pgp 170 у больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии, связанных с объемом операции, послеоперационной лучевой и гормональной терапией.
Выявлена статистически достоверная ассоциация экспрессии гена MDRl/Pgp 170 с прогрессированием рака молочной железы T2N1-3M0 стадии в первые 45 месяцев, а также с адъювантной полихимиотерапией. Получено весьма важное, на наш взгляд, наблюдение: профессирование РМЖ отмечено только на антрациклинсодержащих схемах по сравнению со схемой CMF.
Практическая значимость.
Определение иммунофенотипа клеток рака молочной железы T2N1-ЗМО стадии у больных с прогностически неблагоприятными клинико-морфологическими признаками позволит оптимизировать адьювантную терапию у данной категории пациенток.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Клинико-морфологическая характеристика и результаты лечения больных T2N1-3M0 стадии
Изучены данные 51 больной раком молочной железы T2N1-3M0 стадии. Лечение пациенток проведено в различных отделениях РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 2002году.
Представляется актуальным изучение особенностей рака молочной железы T2N1-3M0, поскольку на-сегодняшний день вопросы по тактике лечения, подбору оптимальной схемы химиотерапии . и преодолению лекарственной резистентности именно для данной категории пациенток остаются во многом спорными. .
Тем не менее, не всегда удается предсказать течение болезни с помощью «классических» факторов прогноза. Возможно, совокупность именно молекулярно-биологических. маркеров опухоли позволит более адекватно прогнозировать течение заболевания и, вследствие этого, индивидуализировать тактику лечения больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии.
В нашей работе для попытки изучения биологических свойств опухолевых клеток все исследованные пациентки были разделены на 2 группы с учетом стандартных (общеизвестных) прогностических факторов: больные, без. прогрессированиярака молочной железы в течение первых 45 месяцев и больные с прогрессированием заболевания в течение этого же срока.
Обнаружено, что . в исследуемой : группе больных частота прогрессирования не зависит от морфологического варианта опухоли (таблица№12).
Как известно, 3 степень злокачественности значимо ухудшает прогноз больных раком молочной железы. В нашей работе в группе больных с прогрессированием заболевания 3 степень злокачественности встретилась в 36% случаев (5/14), в то время как в группе больных без прогрессирования заболевания аналогичный показатель составил 16% (6/37), то есть уменьшился более чем в 2 раза (таблица №13).
По данным мировой литературы механизм множественной лекарственной резистентности, обусловленный гиперэкспрессией Pgpl70/MDR1, реализуется к определенному спектру химиопрепаратов: антрациклиновые антибиотики, алкалоиды растительного происхождения, подофиллотоксины, таксаны и др. В нашей работе у исследованных больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии, получивших в послеоперационном периоде 6 курсов полихимиотерапии по схеме CMF, прогрессирования рака молочной железы в течение 45 месяцев не наблюдалось. Прогрессирование отмечено в эти же сроки только на антрациклин - содержащих схемах (таблица №19), р=0,003. Полученные данные являются статистически значимыми и косвенно могут свидетельствовать о том, что устойчивость, обусловленная гиперэкспрессией белкового продукта гена множественной лекарственной " резистентности, проявляется именно на антрациклин - содержащих схемах в противоположность препаратам схемы CMF: 5-фторурацил по 500 мг/м2 в/в, метотрексат по 30 мг/м2 в/в, циклофосфан 600 мг/м2 в/в или в/м 1 и 8 дни. Таким образом, мы рассмотрели 2 группы больных раком молочной железы T2N1-3M0: без прогрессирования заболевания в течение первых 45 месяцев (73%, 37 больных из 51) и с прогрессированием заболевания в течение этого же срока (27%, 14 больных из 51). В группе больных с прогрессированием заболевания обнаружен целый ряд традиционно неблагоприятных прогностических признаков: 64% пациенток с РЭ-РП-статусом, наличие в 36% случаев третьей степени злокачественности опухоли, а также то, что 79% больных имели более одного метастаза в аксиллярных лимфоузлах.
Иммунофенотип клеток рака молочной железы T2N1-3M0 стадии изучен у 51 больной. Во всех случаях была исследована первичная опухоль.
При иммунофенотипировании первичной опухоли использованы следующие антитела: НЕА-125 к панэпителиальному антигену, ICO-25 к MUC-1, к антигенам главного комплекса гистосовместимости: ICO-53 к HLA-1 и ICO-1 к HLA-DR. К лейкоцитарным антигенам: H-Le 1 к CD 45, ICO-20 к CD 38. ICO-88 к трансферриновому рецептору CD 71, ICO-160 к рецептору апоптоза CD 95, My 13 (или ICAM 1) к CD 54. С целью обнаружения Р-гликопротеина (Pgp 170) использовалось моноклональное антитело UIC-2, любезно предоставленное Е.Б.Мечетнером, США. Панель использованных в нашей работе моноклональных антител для иммуногистохимических исследований антигенов клеток рака молочной железы и субпопуляций тумор - инфильтрирующих лимфоцитов представлена в таблице №21.
Чаще всего на опухолевых клетках рака молочной железы выявлялся панэпителиальный антиген СК, выявленный с помощью МКА НЕА-125 -100% мономорфная положительная реакция. Ценность этого маркера состоит в том, что он представлен на клетках первичного и метастатического рака молочной железы во всех случаях и полностью отсутствует на клетках иного гистогенеза. Сегодня особое значение приобретает использование панэпителиальных антител при диагностике микрометастазов рака молочной железы.
Реже обнаруживалась экспрессия антигена мембран жировых шариков молока MUC-1, выявленная с помощью МКА ICO-25: в 65% (33/51) случаев наблюдалась мономорфная реакция, в 29% (15/51) случаев - мозаичная и отсутствие реакции отмечено только в 6% (3/51) наблюдений. Экспрессия антигена наблюдается практически во всех случаях первичного и метастатического рака молочной железы, что также позволяет его использовать при диагностике микрометастазов, влияние же экспрессии антигена MUC-1 на прогноз заболевания требует дальнейшего изучения. В нашей работе для MUC-1, как и в отношении панцитокератина (СК), не выявлено каких-либо особенностей распределения частоты антигенов для больных с разным прогнозом рака молочной железы T2N1-3M0 стадии.
Экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-I и HLA-II представлена следующим образом.
Для молекул HLA-I: мономорфный тип реакции отмечен в 31% (16/51) случаев, мозаичный - 12% (6/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 57% (29/51) наблюдений. Как известно, антигены HLA-I утрачиваются полностью или частично при раке молочной железы примерно в 50 % случаев (Тупицын Н.Н. и др., 1990). В нашей работе, в « целом, по группе исследованных больных раком молочной железы T2N1-ЗМО стадии получены сходные данные.
По данным A.Conha и соавт. (1991), отсутствие HLA-I и HLA-II на клетках рака молочной железы является неблагоприятным прогностическим фактором, хотя окончательно прогностическая роль антигена не т установлена.
Для молекул HLA-II: мономорфный тип реакции отмечен в 10% (5/51) случаев, мозаичный - 14% (7/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 76% (39/51) наблюдений. Частота экспрессии антигенов HLA-II во многом напоминает таковую при HLA-I.
В литературе при раке молочной железы отмечается значительная вариабельность экспрессии молекул HLA-II, причем только в 7-12% случаев присутствует выраженная (40-95%) пропорция позитивных клеток (Тупицын Н.Н. и др., 1990; Bartek J. et al., 1987). В большинстве случаев (61%) наблюдается утрата экспрессии HLA-II на клетках опухоли, причем в 10-28% - полная (Perz М. et al., 1986; Zuk J.A. et al., 1988). На сегодняшний день накоплено небольшое количество исследований, обнаруживающих благоприятное влияние экспрессии молекул HLA-II на прогноз рака молочной железы.
Отмечается определенная синхронность в экспрессии антигенов гистосовместимости I и II классов на клетках рака молочной железы. Эта взаимосвязь заключается в том, что индукция молекул HLA-DR на раковых клетках происходит, главным образом, на тех этапах опухолевой прогрессии, когда еще не утрачены антигены HLA-I.
В большинстве случаев наблюдается взаимосвязь снижения уровней экспрессии молекул HLA-I с отсутствием на мембране раковых клеток HLA-DR антигенов. По-видимому, это свидетельствует о существовании особенностей регуляции молекул HLA при опухолях, что проявляется в подавлении экспрессии молекул обоих классов HLA (Moller P. et al., 1989).
Была изучена частота различных HLA-иммунофенотипических , вариантов в исследуемой группе больных раком молочной железы (таблица №23).
Иммунофенотипическая характеристика опухолевых клеток больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии, связь между антигенами
Была изучена частота экспрессии антигенов на клетках рака молочной железы в исследованной группе больных (таблица №22).
Чаще всего на опухолевых клетках рака молочной железы выявлялся панэпителиальный антиген СК, выявленный с помощью МКА НЕА-125 -100% мономорфная положительная реакция. Ценность этого маркера состоит в том, что он представлен на клетках первичного и метастатического рака молочной железы во всех случаях и полностью отсутствует на клетках иного гистогенеза. Сегодня особое значение приобретает использование панэпителиальных антител при диагностике микрометастазов рака молочной железы.
Реже обнаруживалась экспрессия антигена мембран жировых шариков молока MUC-1, выявленная с помощью МКА ICO-25: в 65% (33/51) случаев наблюдалась мономорфная реакция, в 29% (15/51) случаев - мозаичная и отсутствие реакции отмечено только в 6% (3/51) наблюдений. Экспрессия антигена наблюдается практически во всех случаях первичного и метастатического рака молочной железы, что также позволяет его использовать при диагностике микрометастазов, влияние же экспрессии антигена MUC-1 на прогноз заболевания требует дальнейшего изучения. В нашей работе для MUC-1, как и в отношении панцитокератина (СК), не выявлено каких-либо особенностей распределения частоты антигенов для больных с разным прогнозом рака молочной железы T2N1-3M0 стадии.
Экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-I и HLA-II представлена следующим образом.
Для молекул HLA-I: мономорфный тип реакции отмечен в 31% (16/51) случаев, мозаичный - 12% (6/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 57% (29/51) наблюдений. Как известно, антигены HLA-I утрачиваются полностью или частично при раке молочной железы примерно в 50 % случаев (Тупицын Н.Н. и др., 1990). В нашей работе, в « целом, по группе исследованных больных раком молочной железы T2N1-ЗМО стадии получены сходные данные.
По данным A.Conha и соавт. (1991), отсутствие HLA-I и HLA-II на клетках рака молочной железы является неблагоприятным прогностическим фактором, хотя окончательно прогностическая роль антигена не т установлена.
Для молекул HLA-II: мономорфный тип реакции отмечен в 10% (5/51) случаев, мозаичный - 14% (7/51) случаев и отсутствие экспрессии антигена отмечено в 76% (39/51) наблюдений. Частота экспрессии антигенов HLA-II во многом напоминает таковую при HLA-I.
В литературе при раке молочной железы отмечается значительная вариабельность экспрессии молекул HLA-II, причем только в 7-12% случаев присутствует выраженная (40-95%) пропорция позитивных клеток (Тупицын Н.Н. и др., 1990; Bartek J. et al., 1987). В большинстве случаев (61%) наблюдается утрата экспрессии HLA-II на клетках опухоли, причем в 10-28% - полная (Perz М. et al., 1986; Zuk J.A. et al., 1988). На сегодняшний день накоплено небольшое количество исследований, обнаруживающих благоприятное влияние экспрессии молекул HLA-II на прогноз рака молочной железы.
Отмечается определенная синхронность в экспрессии антигенов гистосовместимости I и II классов на клетках рака молочной железы. Эта взаимосвязь заключается в том, что индукция молекул HLA-DR на раковых клетках происходит, главным образом, на тех этапах опухолевой прогрессии, когда еще не утрачены антигены HLA-I.
В большинстве случаев наблюдается взаимосвязь снижения уровней экспрессии молекул HLA-I с отсутствием на мембране раковых клеток HLA-DR антигенов. По-видимому, это свидетельствует о существовании особенностей регуляции молекул HLA при опухолях, что проявляется в подавлении экспрессии молекул обоих классов HLA (Moller P. et al., 1989).
Экспрессия Pgpl70 при раке молочной железы T2N1-3M0 стадии. Связь с иммунофенотипом опухолевых клеток
Полученные результаты позволяют говорить о наличии тенденции к нарастанию экспрессии рецептора трансферрина в условиях повышенной экспрессии ангиогенных факторов. Симбиоз этих двух детерминант может быть основой для создания высокопролифелирующего клеточного пула и являться причиной неблагоприятного прогноза у данной группы исследованных больных.
Косвенным подтверждением вышесказанному может служить и тот факт, что обнаружена статистически достоверная взаимосвязь молекулы апоптоза (CD 95) с рецептором адгезии (ICAM 1): нарастание частоты экспрессии ICAM 1 по мере увеличения экспресии CD 95 с 37% до 55%, то есть, в полтора раза, непараметрическая оценка хи-квадрат 10,45, п=51 (таблица №33).
Ассоциации с другими иммунофенотипическими маркерами опухоли не отмечено. Таким образом, исследованная группа больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии по совокупности описанных иммунофенотипических характеристик обладает целым рядом прогностически неблагоприятных признаков: низкий уровень экспрессии молекул HLA I и II классов, молекулы апоптоза CD 95, довольно высокий уровень экспрессии молекул ICAM 1 и CD 71, а также низкая активность туморинфильтрирующих лимфоцитов. Впервые обнаружена достоверная корреляция экспрессии молекул CD 45, CD 71 и CD 95 с экспрессией молекулы ICAM 1, косвенно указывающая на довольно высокий метастатический потенциал исследованных клеток, что может являться «хорошей почвой» для роста клонов с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью.
Согласно исследованиям Roninson LB., 1990, Р - гликопротеин (Pgp 170), продукт гена множественной лекарственной резистентности, MDR1, экспрессирован в здоровых тканях организма по - разному - от очень низкого, неопределимого уровня (например, клетки эпидермиса, пневмоциты) до высокого (например, клетки коры надпочечника, слизистая кишечника). Степень экспрессии гена MDR1 в этих тканях различается в десятки раз (таблица №34).
Иммуногистохимические исследования выявили в экспрессирующих Pgp 170 тканях выраженную и относительно гомогенную окраску. Это относится к коре надпочечников, эпителиальным клеткам, а также к клеткам эндотелия сосудов мозга и яичек. Разная степень экспрессии наблюдалась в органах кроветоворения. Ясно, что новообразования, происходящие из Pgpl70 - экспрессирующих клеток, будут обладать предсуществующеи множественной лекарственной устойчивостью, а произошедшие из неэкспрессирующих Pgpl70 клеток, изначально множественной-лекарственной устойчивостью обладать не должны.
При некоторых новообразованиях экспрессию активного Pgpl70 (или гиперэкспрессию кодирующего его гена MDR1) нередко обнаруживают в момент постановки диагноза: это чаще всего связано с тем типом клеток, из которых происходят данные новообразования. Таким образом, здесь нередко речь идет о множественной лекарственной устойчивости, связанной с тканевой принадлежностью опухолевых клеток. Высокие уровни экспрессии гена MDR1 обнаруживают в нелеченных карциномах толстой кишки, почки, гепатомах, раке надпочечников, феохромоцитоме и др. (Goldstein L.G., 1997). ,
В качестве доводов в пользу роли приобретенной множественной лекарственной устойчивости в терапии приводят обычно данные, показывающие, что число случаев с гиперэкспрессией Pgpl70 возрастает после проведения курсов лечения, а также ссылаются на корреляцию экспрессии MDR1/Pgpl70 и неэффективности терапии. Результаты, свидетельствующие в пользу значимости Pgpl70 в исходе лечения, получены с помощью подобных исследований для аденокарциномы легкого и яичников, рака молочной железы, сарком (включая остеосаркомы) [Goldstein L.G., 1997].
Таким образом, несмотря на необходимую осторожность в оценке результатов различных исследований, можно заключить, что, по крайней мере, в части случаев злокачественных новообразований Pgpl70 играет роль в ответе больных на терапию и иногда может служить плохим прогностическим признаком, хотя даже и в этих случаях Pgpl70 не всегда определяет сам по себе резистентность больных к лечению (Ставровская А.А., 2000).
В нашей работе с целью обнаружения Р-гликопротеина использовалось моноклональное антитело UIC-2. Мы исследовали экспрессию продукта гена множественной лекарственной резистентности (multidrug resistance) - Р-гликопротеина (Pgp 170) с помощью иммуногистохимического метода в опухолевых клетках у 51 первичной больной раком молочной железы T2N1-3M0 стадии. Реакция с моноклональным антителом UIC - 2 поставлена на криостатных срезах опухолей. В 32 случаях (63%) антиген полностью отсутствовал на клетках рака молочной железы. У 5 больных (10%) отмечен мозаичный тип реакции с отсутствием антигена на вариабельном проценте опухолевых клеток. И, наконец, у 14 пациенток (27%) подавляющее большинство раковых клеток „ мономорфно экспрессировали молекулы Pgp 170 (таблица №35). Таким образом, положительная экспрессия гликопротеина выявлена у 37% больных.
Связь экспрессии Pgp с клинико-морфологическими характеристиками больных раком молочной железы
Дискуссия о зависимости течения рака молочной железы от возраста больной в 90-ые годы XX века обогатилась результатами новых исследований, включавших многофакторный анализ, что позволило отказаться от гипотезы о доминирующем влиянии большей исходной " распространенности опухоли, нередко наблюдаемой у 20-39 — летних больных. Цель дискуссии состояла в ответе на вопрос, имеет ли место ухудшение течения болезни в крайних возрастных группах — до 35 - 40 лет, с одной стороны, и старше 65 - 70 лет - с другой (Портной СМ., Лактионов К.П, 2005).
Были рассмотрены такие важные клинико — морфологические характеристики, как показатели Т, N и число пораженных лимфоузлов, а также уровень рецепторов прогестерона, возраст, адъювантная терапия, уровень рецепторов эстрогенов и гистологическая форма рака. Авторы пришли к выводу о том, что возраст до 40 лет можно считать независимым признаком более быстрого развития болезни. По мнению большинства авторов, корреляция между частотой экспрессии Pgpl70 и возрастом больных отсутствует (В J.Trock. et al., 1997). В нашей работе таблице частота экспрессии Pgp 170 достоверно не зависит от возраста больных (р = 0,2; хи-квадрат = 15,8).
В то же время процент больных моложе 40 лет увеличился в 2,6 раза (с 6 до 16%) в Pgp 170 позитивной подгруппе по сравнению с Pgp 170 негативной подгруппой пациенток. Практически не обнаружено различий по экспрессии Pgp 170 в возрастной группе 40-55 лет. При анализе группы больных старше 55 лет мы также видим некоторое снижение процента больных в Pgp 170 позитивной подгруппе в сравнении с Pgp 170 негативной: с 50 до 37% (таблица №45).
Таким образом, экспрессия продукта гена множественной лекарственной резистентности (Pgp 170) у больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии моложе 40 лет, в числе других факторов, может быть причиной начала формирования некоторой части химиорезистентных пациенток и вносить свой вклад в ухудшение течения болезни и, в конечном счете, определять неблагоприятный прогноз данной категории больных.
Менструальный статус.
На следующем этапе исследования был проведен статистический анализ частоты экспрессии Pgpl70 в опухолях больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии в зависимости от менструального статуса.
Частота экспрессии Pgpl70 достоверно не зависит от менструального статуса больных (р = 0,06; хи-квадрат = 3,4) [таблица №46].
В Pgpl70 позитивной подгруппе процент больных, находящихся в пре - и постменопаузе почти одинаков - 47% и 53%, соответственно. В то же время в Pgpl70 негативной подгруппе наблюдалось некоторое снижение процента больных, находящихся в пременопаузе (38%) за счет увеличения пропорции постменопаузальных пациенток (62%).
Гистологическое строение опухоли.
В Гистологической классификации опухолей молочной железы, принятой ВОЗ (2-ое издание, Женева, 1981), выделены различные гистологические формы инфильтративного рака молочной железы: протоковый, дольковый, слизистый, папиллярный, медуллярный, тубулярный, аденокистозный секреторный рак Педжета соска, апокриноклеточныи и рак с различными вариантами метаплазии (плоскоклеточной, веретеноклеточной, хрящевой и костной).
В литературе продолжаются дискуссии по вопросу влияния гистологической формы опухоли на течение болезни. Признается, что протоковая и дольковая формы, составляющие по частоте большинство (86%) инфильтративного рака молочной железы (Hauser Н. et al., 1992), в прогностическом отношении одинаково неблагоприятны (Quenel N. et al., 1996):
До сих пор вопрос о зависимости экспрессии Pgpl70 от гистологической формы заболевания является спорным. Отсутствие взаимосвязи экспрессии гена множественной лекарственной резистентности с гистологической формой опухоли признается большинством авторов (C.Charpin et al., 1994; Chintamani et al., 2005).
Ниже представлены результаты статистического анализа частоты экспрессии Pgpl70 в опухолях больных раком молочной железы T2N1-3M0 стадии в зависимости от гистологического строения опухоли. Ввиду малочисленности подгруппы, включающей больных с редкими гистологическими формами (медуллярный, тубулярный рак), рассмотрены две основные подгруппы пациенток: инфильтративный дольковый рак и инфильтративный протоковый рак. В нашем исследовании частота экспрессии Pgpl70 достоверно зависит от гистологического строения опухоли (р = 0,007; хи-квадрат = 7,25) [таблица №47]. Мы видим, что процент долькового рака более чем в 1,5 раза выше в Pgpl70 позитивной подгруппе в сравнении с Pgpl70 негативной (37%) и 22%, соответственно). Как известно, дольковая форма рака молочной железы является в большей степени химиорезистентной, чем протоковая. Возможно, наличие увеличенной экспрессии Pgpl70 в подгруппе инфильтративного долькового рака указывает на прогностически неблагоприятную часть химиоустойчивых больных. Несколько выше процент инфильтративного протокового рака в Pgpl70 негативной подгруппе (78%), относительно Pgpl70 позитивной (63%).
Похожие диссертации на Иммунологическая характеристика Pgp170 позитивного рака молочной железы
