Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7
1.1 Комбинированное лечение рака шейки матки. История вопроса, современное состояние проблемы 7
1.2 Интраоперационная лучевая терапия 15
1.2.1. Экспериментальные данные 17
1.2.2. Результаты лечения злокачественных опухолей различных локализаций 22
1.2.3. Результаты лечения злокачественных опухолей женской половой системы 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1 Характеристика групп исследования 39
2.2 Методика интраоперационной лучевой терапии 43
2.3 Методика фракционированной лучевой терапии 60
Глава 3. Результаты и обсуждение 62
3.1 Непосредственные результаты лечения 62
3.2 Отсроченные реакции и осложнения 67
3.3 Отдаленные результаты лечения 73
Заключение 79
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы
- Интраоперационная лучевая терапия
- Результаты лечения злокачественных опухолей женской половой системы
- Методика интраоперационной лучевой терапии
- Отдаленные результаты лечения
Интраоперационная лучевая терапия
Впервые попытка проведения интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) была осуществлена через 10 лет после открытия рентгеновских лучей, в 1905 году, для лечения больного с нерезектабельным раком желудка. Интерес к методу и его развитие связано с именем M.Abe из Киотского университета, который в 70-х годах начал использовать пучки электронов для ИОЛТ. Сегодня ИОЛТ включена в алгоритмы лечения. ведущих онкологических клиник мира. Исторически первым видом ионизирующего излучения, который был использован для ИОЛТ, стало ортовольтная, или короткодистанционная, рентгенотерапия. Впервые примененная Carl Beck, она получила поддержку в руках ряда европейских и американских ученых (45, 66, 88, 146). В конце сороковых годов Fairchild and Shorter впервые использовали ее в сочетании с послеоперационным дистанционным облучением (70). В 50х годах основной локализацией, при которой применяли ИОЛТ, стал рак мочевого пузыря (74,124). По мнению ученых, интраоперационное использование короткофокусного рентгеновского излучения энергией 50-250 КэВ в сочетании с последующей ДЛТ позволяло развивать органосохранное лечение. Однако, невысокая проникающая способность, недостаточная гомогенность и мощность дозы не способствовали развитию метода (65,161,180,205). В 80-х годах, на новом витке развития техники лучевой терапии, интерес к ортовольтной ИОЛТ возобновился. Предпосылками послужили известные данные о более высокой относительной биологической эффективности (ОБЭ) рентгеновского излучения из-за более высокой плотности ионизации. Так, ОБЭ рентгенотерапии энергией 300 КэВ составляет 1,15 (102,150,173). Были опубликованы результаты лечения 88 больных злокачественными опухолями разных локализаций, при этом перепад дозы в пределах мишени не превышал 25% (161). В последние годы появились специальные рентгеновские аппараты для ИОЛТ («Intrabeam»).
Развитие ИОЛТ пучками электронов началось после новаторской работы Abe, посвященной раку желудка (33,34,35), и метод начали активно применять более чем в 30 клиниках Японии. Первый случай интраоперационного облучения пучком электронов энергией 18 МэВ в США имел место в 1976 году в клинике Ховардского Университета (90). Затем метод был апробирован в клинике Массачусетса, позже — в клинике Мейо и Национальном Раковом Институте (187). В дальнейшем широкое использование ИОЛТ началось и в Европе (Франция, Италия, Германия, Россия, Нидерланды и др.). 1.2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ
Мотивом научного поиска экспериментальных работ послужила необходимость определения степени толерантности нормальных тканей и биологической эффективности однократно высокой дозы ионизирующего излучения на. опухоль. Так, ученые Государственного Университета Колорадо сравнили 3 группы собак: только ИОЛТ в различных дозах, ИОЛТ в сочетании с ДЛТ до 50 Гр и только ДДТ (86,87). При изучении воздействия ИОЛТ на сосудистые и костные структуры интраоперационно облучали парааортальную зону, с включением в поле аорты, нижней полой вены, части правой почки и мочеточника. Морфологическое исследование облученных тканей производили через 2 и 5 лет после облучения. Было обнаружено, что через 2 года у большинства собак, получивших ИОЛТ в дозе 20 Гр или ДЛТ в сочетании с ИОЛТ 15 Гр и выше, имеет место умеренный отек стенки аорты и наложения фибрина под интактным слоем эндотелия, а также значительное периаортальное воспаление, степень выраженности которых коррелирует с величиной подведенной дозы ИОЛТ. При дозах ИОЛТ выше 20 Гр или ДЛТ в сочетании с ИОЛТ выше 15 Гр с высокой частотой наблюдался некроз среднего слоя стенки аорты, а также воспаление ее боковых ветвей. При изолированной дистанционной лучевой терапии, независимо от дозы, подобных изменений обнаружено не было. Через 5 лет после облучения у 12 из 62 собак, получивших ИОЛТ в самостоятельном варианте или в сочетании с ДЛТ, была обнаружена расслаивающая аневризма аорты, из них разрыв аорты с летальным исходом имел место у одной собаки, получившей максимальную дозу облучения (ИОЛТ 47.5 Гр в сочетании с 50 Гр ДЛТ).
Для оценки вероятности тромбозов было использовано понятие дозы ИОЛТ, которая вызывает тромбоз по крайней мере 25% внутренней поверхности аорты у половины собак. Была произведена оценка половинной дозы отдельно для группы самостоятельной ИОЛТ и для группы ИОЛТ+ДЛТ. Это была одна из первых попыток количественно оценить изоэффект интраоперационного облучения. Так, половинная доза формирования распространенного тромбоза сосудов в первой группе собак (только ИОЛТ) составила 29.5 Гр, во второй (ИОЛТ+ДЛТ в СОД 50 Гр) - 23.5 Гр. Разница между указанными значениями составляет 5.7 Гр; на основании этих данных доза ИОЛТ эквивалентна 50 Гр ДЛТ по эффекту тромбоза сосудов. Аналогично, половинная доза сужения аорты в группе ИОЛТ составляет 38.8 Гр, в группе ИОЛТ+ДЛТ (50 Гр) - 31 Гр; таким образом, 50 Гр ДЛТ оказываются эквивалентны 7.8 Гр ИОЛТ. Таким образом был сформирован научный подход к экспериментальному определению биологической эффективности интраоперационного облучения. В то же время, при оценке влияния ИОЛТ на нервную ткань, половинная доза формирования отклонений на электромиограммах после ИОЛТ оказалась ниже, чем в контрольной группе в сочетании с ДЛТ. Подобные закономерности развития васкулопатий были опубликованы и в других работах (98). Обобщенные экспериментальные данные определяют предел толерантности сосудистой стенки в 20 Гр ИОЛТ или 15 Гр в сочетании с ДЛТ до СОД 50 Гр.
Результаты лечения злокачественных опухолей женской половой системы
Наиболее удовлетворительные дозные распределения могут быть получены при использовании соответствующих по размерам пар коллимирующих приспособлений (например, кольцо с диаметром 40 мм и пластина с диаметром отверстия 48 мм, и.т.д.).
При этом тубус не только формирует поле ИОЛТ, но и служит своеобразным рано расширителем, выводя из зоны облучения мочевой пузырь и петли кишечника. Однако, визуальный контроль сформированного поля ИОЛТ возможен только при помощи специальной оптической системы.
На ускорительном комплексе «Микротрон-М», при стандартном расстоянии источник-поверхность = 100 см, расстояние между краем электронной головки и поверхностью мишени составляет 15 см. Эти параметры явились основанием для разработки при ИОЛТ бестубусной системы формирования полей облучения. Особенностью и преимуществом бестубусной системы является возможность произвольного формирования полей различных размеров в диапазоне от 5x5см до 20x20см и, кроме того, не требуется дополнительное оборудование и соответственно необходимость его стерилизации. Дополнительная установка блоков на диафрагму позм соответствии с конкретной клинической ситуацией (рис 2 8)
При создании бестубусной системы в МНИОИ были разработаны специальные болюсы, позволяющие не только выравнивать поверхность операционной раны, но и выполнять роль ранорасширителя, вытесняя окружающие органы и ткани из зоны лучевого воздействия. Для обеспечения стерильности необходимо гарантировать расстояние между электронной головкой и поверхностью операционной раны, равное минимум 10 см, что при облучении глубоко расположенных мишеней, таких как культя влагалища, параметральные зоны, предполагает болюс высотой 4-8см.
Дозное распределение электронов при использовании болюсов имеет свои особенности. Точку нормировки располагали на поверхности операционной раны. В этом случае, для получения 100% дозы на поверхности операционной раны требуется перенормировка дозного распределения. Так, например, при выравнивающем болюсе 1см возможно использование любой энергии, в том числе и бМэВ. Очевидно, что чем выше болюс, тем большую энергию электронов необходимо использовать для получения адекватных для ИОЛТ распределений (рис. 2.9).
Дозное распределение электронов бМэВ: слева болюс 1см; справа 7см Так, при энергии бМэВ и увеличении толщины болюса до 7см 60% изодоза охватывает весь переднезадний размер пациента и, естественно, такая энергия с болюсом 7см при ИОЛТ недопустима. В то же время при увеличении энергии электронов до 19 МэВ при болюсе 7см можно получить дозное распределение, необходимое для ИОЛТ (рис.2.10)
Теоретические и экспериментальные разработки, выполненные в нашем институте, показали, что в общем случае, при увеличении толщины болюса на 1 см можно получить дозное распределение, идентичное данному, используя электроны с энергией, большей на 2 МэВ. Независимо от энергии электронного пучка на поверхности, при прохождении им 1 см ткани энергия падает на 2 МэВ. Поскольку энергия электронного пучка непосредственно на поверхности операционной раны должна быть не менее 2 МэВ, минимально допустимая энергия пучка, падающего на болюс высотой Н, должна равняться
Е (МэВ) = 2Н (см) + 2 (МэВ). Если в облучаемой мишени требуется получить дозное распределение, идентичное распределению электронного пучка с энергией X МэВ при облучении открытой раны, то при использовании болюса толщиной Н, следует выбрать для облучения электронный пучок с энергией:
Е (МэВ) = 2Н (см) + X (МэВ). Планирование и расчет дозиметрического плана ИОЛТ проводили на компьютерных системах дозиметрического планирования "Дозплан" и "Гаммаплан", точку нормировки указывали с учетом толщины установленного болюса. Необходимый объем облучения охватывала 80-90% изодоза при стандартном расстоянии источник поверхность болюса 100 см. При ИОЛТ на «SL-20» использовали данные специального атласа дозных распределений электронов, рассчитанных для каждого тубуса.
Методика интраоперационной лучевой терапии
Критерии оценки некроза культи влагалища, как правило, базируются на данных гинекологического осмотра и достаточно субъективны. В нашей работе под некрозом культи мы понимали наличие болей внизу живота, сопровождающиеся повышением температуры и обильными выделениями из половых путей; при осмотре некротические наложения в куполе культи, отечность окружающих тканей и болезненность при пальпации.
В группе ИОЛТ некроз культи влагалища имел место у 8 (13,8 ± 4,5%) больных, при этом у 5 он сочетался с другими осложнениями и лишь в 3 случаях определял клиническую картину послеоперационного периода. В обеих контрольных группах некроз культи влагалища не являлся единственным осложнением, определяющим течение послеоперационного периода. В первой контрольной группе он был обнаружен у б (9,2 ± 3,6%), во второй контрольной группе - у 2 (3,6 ± 2,5%) больных. Заживление культи происходило в различные сроки (в среднем 3-5 месяцев). Различия показателей статистически недостоверны (р 0,05). Имеется тенденция к увеличению данного показателя среди больных, получивших ИОЛТ, по сравнению с только хирургическим лечением. Атония мочевого пузыря Атония мочевого пузыря имела место у 6 (10,3 ± 4,0%) больных основной группы. Симптомы были купированы на 5-7 сутки после операции у 4 пациенток, однако у двух больных клинические проявления сохранялись на протяжении 15 и 25 суток. В группе комбинированного лечения атония мочевого пузыря была диагностирована у 3 (4,6 ± 2,6%) больных, причем клинические проявления у одной из них сохранялись до 18 суток после операции. В группе хирургического лечения атония мочевого пузыря была обнаружена у 3 (5,5 ± 3,1%) больных. Различия показателей статистически недостоверны (р 0,05). Несмотря на тенденцию к увеличению частоты в основной группе, ни в одном случае атония мочевого пузыря существенно не повлияла на течение послеоперационного периода и качество последующей жизни.
В основной группе цистит в послеоперационном периоде был отмечен у 7 (12,1 ± 4,3%) больных, в первой контрольной группе — у 6 (9,2 ± 3,6%), во второй контрольной группе - у 6 (11,0 ± 4,2%). На фоне атонии мочевого пузыря явления цистита отмечены у 5, 3 и 1 больной соответственно. Другие
В категорию «другие» мы отнесли неповторяющиеся, в группах осложнения у 7 больных, которые не повлияли на сроки реабилитации после операции и не имели «прямого» отношения к изучаемым вариантам лечения (пневмония - 2, нарушения сердечного ритма - 3, обострение тромбофлебита — 2). Статистически достоверной разницы показателей по каждому из указанных осложнений по группам не получено (Р 0,05).
Особо следует выделить 4 (6,9 ± 3,3%) случая клинического проявления ректита, которые были отмечены только в группе ИОЛТ, на 7-10 сутки после операции. У всех пациенток отмечали характерную клиническую симптоматику в виде болей в прямой кишке, тенезмов, частый жидкий стул, иногда с прожилками крови. Указанные симптомы были купированы местным противовоспалительным лечением в течение недели.
С нашей точки зрения, развитие ректита связано с вовлечением в зону ИОЛТ участка прямой кишки и, поэтому, данное осложнение следует отнести к специфическим лучевым реакциям. Анализ показал, что у 2-х пациенток развитие ректита связано с вынужденным расширением поля ИОЛТ, обусловленным» клинической ситуацией — распространением опухолевого процесса по парацервикальной клетчатке, с частичным включением прямой кишки в поле ИОЛТ. У остальных 2-х больных (3,5%) развитие ректита очевидно связано с погрешностями формирования поля ИОЛТ.
Таким образом, частота послеоперационных осложнений во всех 3 группах одинакова (46,6%, 43,1% и 41,8% соответственно). Описанные осложнения и выявленные лучевые реакции не повлияли на длительность послеоперационного периода. Так, средний послеоперационный койко-день в группе ИОЛТ составил 20,6 дней, в контрольных группах— 17,5 и 17,0 соответственно. Различия показателей недостоверны (р 0,05). Однако, необходимо отметить, что, несмотря на примерно одинаковое число больных с осложнениями, количество осложнений в группах было разным (таблица 3.2). Так, если во 2-й контрольной группе у каждого больного было по одному осложнению (только у 2-х отмечено два), а. в 1-й контрольной группе сочетание 2-х осложнений отмечено у 6 пациенток, то в-основной группе таких больных оказалось 12 (в 2 раза больше) и, кроме того, в группе ИОЛТ у 2-х выявлено по три осложнения. Следовательно, указанное обстоятельство свидетельствует в пользу более тяжелого течения послеоперационного периода у больных с осложнениями после проведения ИОЛТ, хотя в нашей работе это и не повлияло на сроки реабилитации после операции. Безусловно, этот вопрос требует дальнейшего изучения.
В то же время, несмотря на отсутствие статистически достоверной разницы показателей, имеет место тенденция к увеличению объема оперативного вмешательства в группе ИОЛТ. Косвенными критериями характера операции могут служить показатели среднего объема кровопотери и количества удаленных лимфатических узлов. Так, средняя кровопотеря в группе ИОЛТ была равна 1251 мл, в первой контрольной группе - 1093,5 мл и во второй контрольной группе 1041 мл, среднее количество удаленных лимфатических узлов в указанных группах было равно 12,7; 8,9; и 9,2 соответственно.
Отдаленные результаты лечения
К отсроченным реакциям и осложнениям мы отнесли те, которые развились в сроки свыше 3 месяцев после завершения лечения. Во второй контрольной группе таких пациенток не было, что, безусловно, можно объяснить характером и объемом проводимого лечения. Частота поздних реакций и осложнений в основной группе составила 19,0 ± 5,2% (11 больных), в первой контрольной группе - 15,4 ± 4,5% (10 больных) (р 0,05).
Особого внимания требуют больные с отсроченным гидронефрозом. У всех 4 больных основной группы объем ИОЛТ был ограничен культей влагалища и мочеточники не входили в поле облучения. У всех больных кроме ИОЛТ проводили дополнительную послеоперационную лучевую терапию, причем у всех первые признаки расширения ЧЛС развились только по окончании последней. У 2-х пациенток снижение функции почек было обусловлено блоком в нижней трети мочеточника и потребовало в одном случае установки стента, в другом - нефростомии. Случаев тяжелого нарушения уродинамики, которые требовали активных хирургических манипуляций у больных, в 1-й контрольной группе не было. Следует подчеркнуть, что у 1 больной послеоперационный период протекал без осложнений, а у 3 отмечены явления цистита и атонии мочевого пузыря, без образования послеоперационных лимфокист и инфильтратов малого таза.
У 2 -х из четырех больных, перенесших ректит в раннем послеоперационном периоде, через 4 и 6 месяцев после завершения лечения (ИОЛТ+ДЛТ) отмечены изменения слизистой прямой кишки с формированием лучевой язвы. Это потребовало длительного (2 месяца) консервативного лечения.
Частота явлений отсроченного цистита и некроза культи влагалища в основной Hi-fi контрольной группах примерно одинаковы и были купированы консервативными методами.
Таким образом, мы полагаем, что к проведению дополнительной лучевой терапии у больных после ИОЛТ с образованием послеоперационных лимфокист или инфильтратов малого таза следует подходить с осторожностью, т.к. у этой категории пациентов возрастает риск развития отсроченных лучевых реакций и осложнений. Отдаленные результаты лечения Отдаленные результаты изучены у больных основной и первой контрольной групп. Расчет выживаемости проводили актуриальным методом с использованием показателей скорректированной 5-летней продолжительности жизни больных.
Прогрессирование опухолевого процесса отмечено у 13 (22,4±5,5%) больных основной и у 13 (20,0+5,0%) пациенток первой контрольной группы. Из 13 больных группы ИОЛТ рецидив (продолженный рост) заболевания отмечен у 4 (6,9±3,3%), отдаленные метастазы — у 7 (12,1±4,3%), рецидив и отдаленные метастазы у 2 (3,5+2,4%) пациенток. Из 13 больных 1-й контрольной группы — у 4 (6,2±3,0%), у 8 (12,3+4,1%) и у 1 (1,5±1,5%) соответственно. Различия показателей статистически недостоверны (р 0,05).
За период наблюдения в группе ИОЛТ умерло 12 (20,7±5,3%) больных, в том числе 6 (10,3±4,0%) — от отдаленных метастазов, 2 (3,5+2,4%) — от местного рецидива, 2 (3,5+2,4%) - от местного рецидива и метастазов, и 2 (3,5±2,4%) — от причин, не связанных с основным заболеванием. В первой контрольной группе умерло 9 больных (13,9±4,3%), в том числе 4 (6,2±3,0%) - от метастазов, 3 (4,б±2,б%) - от рецидива, 1 (1,5+1,5%) — от сочетания рецидивов с метастазами, и 1 (1,5±1,5%) - от другой злокачественной опухоли. Различия показателей по группам не получили статистического подтверждения (р 0,05).
Из б больных с рецидивом в группе ИОЛТ, у 3 больных рост опухоли выявлен в культе влагалища, у 3 - в зоне регионарных лимфатических узлов. Следовательно, в 3 (5,2 ±2,9%) случаях локализация рецидива соответствовала полю ИОЛТ. Из 5 больных с рецидивом I контрольной группы возобновление роста опухоли в культе влагалища отмечено у 2 (3,1±2,2%) пациенток, в регионарных лимфатических узлах у 3. Средняя продолжительность безрецидивного периода, исчисляемого как время до первых признаков местного рецидива болезни, составила 16 месяцев в группе ИОЛТ и 10 месяцев в I контрольной группе. Различия показателей недостоверны (р 0,05). Пятилетняя продолжительность жизни в группе ИОЛТ составила 82,8±5,0%, в 1 контрольной группе - 86,2+4,3% (р 0,05).
Анализ 5-лентей продолжительности жизни показал, что ИОЛТ не ухудшает отдаленные результаты лечения у больных с аналогичным распространением опухолевого процесса.
Таким образом, установлено, что использование ИОЛТ в лечении рака шейки матки не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений по сравнению с классическим вариантом комбинированного лечения. Однако, увеличение числа больных с двумя осложнениями в основной группе косвенно свидетельствует о более тяжелом течении послеоперационного периода после ИОЛТ. Анализ отсроченных реакций и осложнений показал, что при наличии после ИОЛТ послеоперационных лимфокист и инфильтратов малого таза к проведению дополнительной лучевой терапии следует подходить дифференцированно, т.к. у этой категории пациентов возрастает риск развития гидронефроза с нарушением функции почек. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения показал, что проведение ИОЛТ не приводит к уменьшению продолжительности жизни, не увеличивает частоту местных рецидивов и отдаленных метастазов. Следовательно, ИОЛТ может входить в алгоритм лечения больных раком шейки матки как альтернатива традиционного варианта комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией, сокращая общее время лечения на 2-3 недели.
