Содержание к диссертации
Введение
Глава 1
Обзор литературы
1.1. Эпидемиологические, этиологические и патогенетические аспекты злокачественных новообразований брюшной полости
Циторедуктивная хирургия в лечении онкологических больных
Теоретическое обоснование использования локальной гипертермии в онкологической колопроктологии
Принципы рациональной химиотерапии колоректального рака и метастатического канцероматоза брюшины
Оценка клинической эффективности внутрибрюшной пшертермической химиотерапии
Глава 2
Материалы и методы
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений
2.2. Методы клинического исследования
2.3. Изучение параметров иммунитета
Определение количества активных Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Еа-РОК)
Определение дифференцировочных антигеновТ-лимфоцитов
с целью выявления количественного соотношения CD4+/CD8+
2.3.3 Определение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-
хелперов/супрессоров) в реакции спонтанного розеткообразования в
сочетании стеофиллином
Изучение количества В-лимфоцитов методом розеткообразования с эритроцитами, обработанными антителами и СЗ фракцией комплемента (ЕАС-РОК)
Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов
методом радиальной иммунодиффузии в геле
2.3.6 Определение циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК) в сыворотке крови
Изучение уровня молекулярно-биологических онкомаркеров - РЭА, СА19-9, СА-125
Экспериментальные исследования на моделях животных
2.6. Иммуно-гистохимические и электронно-микроскопические
исследования опухолевых и мезотелиальных клеток пациентов
2.7. Методика интраоперационной внутриполостной
гипертермической химиотерапии (ВГХТ)
2.7.1. Определение гемодинамических параметров при проведении
Введение к работе
Актуальность проблемы:
Рак толстой кишки занимает ведущие позиции в экономически развитых странах мира, в том числе и России. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак толстой кишки переместился 6-го на 4-е место у женщин и на 3-е место у мужчин, уступая лишь раку лёгкого, желудка и молочной железы (В.И. Чиссов с соавт., 2008). При этом большинство опухолей толстой кишки выявляется на поздних стадиях заболевания. Несмотря на широкое внедрение в практику современных методов диагностики, удельный вес запущенных форм заболевания среди вновь выявленных больных остаётся высоким. Доля пациентов, поступающих в стационар с III-IV стадией рака ободочной кишки, составляет 96,1%, а прямой кишки - 81,2% (Н.А.Яицкий с соавт., 2004). Результаты лечения рака толстой кишки до настоящего времени остаются малоудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость после радикальных операций при раке прямой кишки I и П стадии составляют 70-80%, а при Ш стадии составляет 20-30% (Г.И. Воробьев с соавт., 2006).
Основными формами прогрессирования распространённых форм рака прямой и ободочной кишок после хирургического лечения являются рецидивы и канцероматоз брюшины.
, Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года после операции в среднем у 60-70% пациентов (В.И.Плотников, 1984; В.А.Черный с соавт., 1989; В.В.Басов, 1996; Т. Sautner et all., 1994). Местный рецидив является основным путём прогрессирования рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения, приводящим неизбежно к фатальному результату. По данным разных авторов, частота местного рецидива может колебаться от 25 до 50%,что не считается необычным (В.И. Чиссов, с соавт., 2008). Одним из механизмов прогрессирования опухолевого процесса после операции является имплантация и диссеминация опухолевых клеток по висцеральной и париетальной брюшине, что неизбежно приводит к канцероматозу брюшины.
Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения серозной оболочки 10-20см", свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно (М.И.Давыдов с соавт., 2001; Y.Yokoyama et.al.,1999).
Основными этиологическими факторами развития
интраперитонеального метастазирования являются:
попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате инвазии опухоли в брюшину;
расширенная лимфодиссекция и травматичное выделение органов, вовлечённых в патологический процесс во время хирургической операции;
- захват опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах
десерозированной поверхности и нарушения в микроциркуляторном звене
(М.И.Давыдов с соавт., 2000; C.R. Rossi et.al., 2003).
Наличие плотного гематоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения (С.Н. Неред, 2002).
Не менее важным стимулом для опухолевого роста после радикального оперативного вмешательства является взаимодействие цитокинов (ИЛ6, ИЛ15, ФНО-а,) и CD95 рецепторно-лигандной системы, обеспечивающее защиту опухолевой клетки от цитотоксического воздействия Т-лимфоцита (А.А.Чиж, 2001; А.Ю.Барышников, 2003; C.Marchal, 2003).
Разработка комплексных мероприятий по интраоперационной антибластике в циторедукционной хирургии, направленных на снижение уровня обсемененности интраперитонеального пространства опухолевыми агентами и уменьшение абсолютного числа митозов раковых клеток является ведущим условием для профилактики рецидивов колоректального рака (В.Ю. Сельчук с соавт., 2001; К. Tsugawa 1996).
В этой связи, в последние годы в мировой онкологической практике наблюдается активизация научных исследований по поиску методик
7 сочетанного применения цитостатической терапии, радикальных хирургических вмешательств и физических методов лечения, одним из которых является локальная гипертермия (А.О. Кабиева, 1988; Г.Я. Цейтлин, 1994; Ю.В Немытин, В.П Петров с соавт., 1998, 2005; P.Sugarbaker S.R.,Pestieau et. all., 1999; E. Nomura et all., 2001).
Патогенетический эффект локальной гипертермии основан на способности температурного фактора (выше 42С) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, инактивировать клеточные ферментные системы и синтез ДНК, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркуляторного кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет активизации перекисного окисления липидов, что приводит к пенетрации и депонированию цитотоксического агента внутри самой раковой клетки. (Г.Н.Фролов, 1991; А.Е. Дубинов соавт. 1995; И.А. Королева, 1997; Г.М.Жаринов с соавт., 1997; В.Е. Войницкий, 1998; М.Н., Shiu J.G., Former, 1980; J. Chen et.al., 1994; P. Caprino etal., 2001).
Таким образом, метод внутриполостной гипертермической химиотерапии обеспечивают высокий синергизм терапевтического воздействия на микрометастазы опухоли, потенцирует цитотоксический эффект химиопрепаратов, способствует их равномерному распределению как в локальных зонах, так и в системе венозного оттока, а также обеспечивает в режиме реального времени постоянный мониторинг за параметрами жизнедеятельности больного, находящегося на -операционном столе (М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов с соавт., 2001; L.Leichman et.all., 1993; A Kurita et all., 1994; S.Fujimoto et all., 1999 ; K.Nakai et all.,2001).
Проведенными исследованиями установлено, что эффективность локальной гипертермии коррелирует с длительностью циркуляции препарата в полости брюшины, дозой и концентрацией цитостатика. Установлено, что высокомолекулярные соединения платины, за счет наличия ионизированных молекул, при перитонеальной перфузии в большей степени сохраняют высокую концентрацию в брюшной полости, по сравнению с традиционными методами
8 введения (А.Г.Блюменберг, 1995; Г.К.Максимов, 2001; Н.Н.Малиновский, с соавт., 2002; S.,Fujimoto, 1994; M.Hiratsuka etall., 1997; .М. Sugarbaker, 1998).
Вместе с тем, несмотря на более чем 10-летний опыт использования данной методики, многие клинические аспекты применения локальной гипертермии в сочетании с химиотерапевтическими адъювантами изучены недостаточно. Не оптимизированы режимы интраперитонеальной перфузии, включая методы введения, длительность процедуры и температурные градиенты. Нет достоверных данных о влиянии индуцированной гипертермии на клеточные компоненты опухолевой и здоровой ткани, на характер и формы послеоперационных осложнений. Отсутствует единое мнение о спектре цитостатических препаратов, не изучены отдаленные последствия применения гипертермической химиотерапии. Неясен механизм местных и системных иммунологических реакций при использовании вышеуказанной методики. Кроме того, сроки безрецидивного периода, по данным различных авторов, существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.
Данные обстоятельства послужили основой для проведения научных исследований, определи цель и задачи настоящей диссертации.
Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения колоректального рака на основе использования интраоперационнои внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ).
Задачи исследования:
Изучить степень влияния ВГХТ на параметры клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета и оценить характер иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства;
Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканевых биоптатах и мезотелиальных клетках брюшины, пораженных опухолевым процессом, на основе гистохимического и электронно-микроскопического методов;
Изучить особенности динамики уровня молекулярно-биологических маркеров РЭА, СА19-9, СА-125 и их прогностическую значимость при хирургическом лечении злокачественных новообразований брюшной полости;
Оценить степень влияния метода гипертермической химиотерапии на респираторные, метаболические, гемодинамические и температурные параметры гомеостаза
Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений ВГХТ в послеоперационном периоде, провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости;
Изучить показатели «качества жизни» пациентов в отдаленный период при различных видах оперативного вмешательства. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных методов хирургического лечения колоректального рака.
Разработать математические прогностические модели переносимости оперативных вмешательств с использованием ВГХТ и течения раковой болезни человека, определить показания и противопоказания к операции, оптимальные температурные режимы гипертермической перфузии и предложить спектр адекватных цитостатиков для метода ВГХТ. На основе анализа результатов разработать клинико-диагностический алгоритм и методологию рационального использования метода.
Научная новизна
Выявлены изменения иммунологических показателей при проведении различного объёма оперативного вмешательства и доказано влияние ВГХТ на нормализацию функции иммунной антиопухолевой защиты. Подтверждена диагностическая роль молекулярно-биологических маркеров о возможности выявления рецидивов опухоли на ранних этапах, показана прогностическая значимость щелочной фосфатазы в оценке уровня вторичного метастазирования.
Впервые получены новые данные о морфологической структуре
опухолевых клеток, подверженных индуцированной гипертермии, структуре
канцероматозного узла брюшины и угнетении биологической активности
опухоли при сочетанном воздействии локальной гипертермии и
цитостатического препарата. Установлено отсутствие влріяния ВГХТ на клетки здоровой ткани.
Проведено комплексное изучение метода гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии, выявлены частота, удельный вес и характер локальных и системных осложнений, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах. Доказано, что ВГХТ при соблюдении технологии проведения не влияет на температурные и гемодинамические параметры организма. Достоверно установлено увеличение выживаемости и безрецидивного периода при использовании ВГХТ.
Изучены показатели качества жизни пациентов при проведении различных операций, установлено достоверное улучшение показателей КЖ при применении ВГХТ, разработан клинический алгоритм использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии, включая температурные и временные режимы. Дано научное обоснование сочетанного применения локальной гипертермии и цитостатическои терапии для профилактики рецидивов колоректального рака.
Предложен механизм реализации метода на различных уровнях оказания специализированной хирургической и онкологической помощи.
Практическая ценность
Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости активного внедрения метода интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии в повседневную клиническую практику не только в специализированных стационарах, но и хирургических отделениях общего профиля.
Применение сочетанной методики локальной гипертермии с одновременным депонированием цито статических препаратов в
интраперитонеальном пространстве способствует увеличению 5-летней выживаемости в 2,5 раза, по сравнению с традиционными хирургическими методами лечения злокачественных новообразования органов брюшной полости и малого таза.
Данный метод обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и не приводит к выраженным послеоперационным осложнениям, что дает возможность рекомендовать его в качестве клинического стандарта при проведении радикальных онкохирургических вмешательствах.
Основные положения, выносимые на защиту
Циторедуктивные операции с удалением основной массы опухоли с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией являются высокоэффективным методом, улучшающим результаты хирургического лечения и качество жизни, увеличивающим безрецидивный период и выживаемость больных в поздних стадиях колоректального рака.
Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия не оказывает влияния на общее состояние больных и не приводит к развитию тяжелых осложнений.
Метод оказывает цитотоксическое воздействие на раковые клетки карциноматозных очагов брюшины, особенно эффективен при выполнении циторедуктивных оперативных вмешательствах.
Апробация результатов исследования
Результаты исследования обсуждались на заседаниях Научно-методического совета ЦВКГ им. А. А. Вишневского. О результатах исследования доложено: на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 80-летнему юбилею профессора В. П. Петрова (г. Красногорск, 2004), на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), на Научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ
12 колопроктологии (г. Москва, 2005), на IV международной конференции «Высокие медицинские технологии». (Испания, Бенидорм, 2005), на Научной конференции Министерства здравоохранения Российской Федерации «Медицина - достижения и перспективы» (Москва, 2005), на V международной конференции «Высокие медицинские технологии в медицине» (Испания, Бенидорм, 2006), на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006), на 11-м центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Грац, Австрия,2006), на II съезде колопроктологов России (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург,2007), на Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колопроктологии» (Красногорск, 2007), на V- республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск 2008), на I -м международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), на Всероссийской и всеармейской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения» (Санкт-Петербург, 2008).
Основные результаты исследования обсуждены на заседании Научного совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 84 научных работы, получено 9 патентов на изобретения.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, включает 71 таблицу, 69 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 245 источников, из них 116 отечественных и 129 зарубежных авторов.
![Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4480/179272.png "Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс] Бирюков Виталий Александрович")
