Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В России с 1980 по 1992 годы заболеваемость злокачественными пухолями у мужчин возросла на 20% и в структуре ее рак легкого зани-іает первое место -28,6%. Как показывают расчеты ожидается прирост исла заболевших всеми злокачественными новообразованиями к 1997 оду по сравнению с 1985 годом на 19,5%, а к 2000 году - на 25,4%. Чис-о больных раком легкого возрастет при этом на 32,9% и 44,4% соответственно, а смертность на 34,4% (Ковалев Б.Н. и др. 1992).
Статистика с большой долей вероятности подтверждает, что эта пухоль станет основной причиной смертности в начале будущего столе-ия. Прослеживается тенденция к геометрической прогрессии этого пока-ателя (Трапезников Н.П., 1989, MuirC.S., 1986).
По сводным статистическим данным Д.П.Березкина и соавт. (1988), юлее, чем у двух третей первично выявленных больных диагностируется II и IY стадии (39,7 и 31,6% соответственно), а 55,1% умирает в течение іервого года после установления диагноза (Vich Z. 1988; Crist R., 1989; lato Ikuto et all, 1990; Keller Steven M., 1995). Анализ результатов хирур-ического лечения показывает, что показатель резектабельности по от-юшению к числу всех заболевших не превышает 20%, при этом около 0-60% оперированных умирают в первые два года от прогрессирования аболевания.
Результаты комбинации хирургического метода с лучевым до сих юр противоречивы. Ряд авторов считает, что предоперационная лучевая ерапия увеличивает продолжительность жизни оперированных больных Трахенберг А.Х., 1993; Харченко В.П., 1996), другие отрицают очевид-юе преимущество комбинированного лечения (Tomita Masayoshi, vlishimuraAkio 1995; Ginsberg, 1996).
В 70-80% случаев после хирургического лечения смерть наступает )т отдаленных метастазов, что является бесспорным аргументом положе-жя, согласно которому рак легкого, формально определяемый как мест-ю-распространенный, по сути своей, носит системный характер, а, стало 5ыть, комплекс адекватного лечения должен включать системную проти-юопухолевую терапию.
Среди морфологических форм рака легкого 65-70% составляет н мелкоклеточный рак легкого (НРЛ), обладающий малой чувствительно тыо к химиотерапии (Переводчикова НИ., 1993).
Объективный эффект, достигаемый при использовании наиболі эффективных цитостатиков, колеблсгся в пределах 17-27%.При это "активными" считаются препараты, вызывающие объективный эффект 15% (Bunn Р.А., 1992), среди них винкаалкалоиды, производные нитрі зометилмочевины, платины, антиметаболиты, противоопухолевые ami биотики, алкилнрующие агенты.Комбинированная химиотерапия позві ляет увеличить частоту ремиссий до 12-31 %(Vogl et al., 1979; Ruckdesch et al., 1986.; De Cataldis G.; Cornelia G., 1992; Spiridonidis C.Harris et a 1995).
Низкая эффективность традиционной химиотерапии НРЛ сказыв; ется и на инертности в развитии стратегических позиций. До сих пор, и; пример, целесообразность комбинации химиотерапии с хирургически лечением остается дискутабельной. Имеются данные как в такой комбі нации (Петерсон БЕ. и др., 1983; Абрамов В.Ф., 1984; Mussi A.et а 1986; Holmes B.C. 1986; Houay Isao, Sakamoto Kouya, 1992; Keller Steve M., 1995) так и против (Girling D.J. et al., 1985; Spiro S.G., 1986; vc Lieven H., 1994; Tateichi Masahiro et al., 1995).
Известные попытки преодоления резистентности в большинсп своем сводятся к поиску и испытанию новых химиопрепаратов и их koj бинаций.
Перспективным представляется поиск в направлении комбинат химиотерапии и адоптивной иммунотерапии.Адоптивная иммунотер пия, предполагающая воздействие различных агентов на клетки крови vitro, с недавних пор занимает вполне конкретное место в комплексне лечении онкологических больных.
Установлено, что неиммунные лимфоциты, обработанные разли ными химиопрепаратами, в частности, малыми дозами метотрексата, ві зывалп разрушение клеток-мишеней (KadagidzeZ.G., Svet-Moldavski G.. 1971). В последующем в аналогичном режиме с успехом были исиолы ваны собственные лимфоциты больного.
Эффект воздействия на лимфоидные клетки центральной лимф противоопухолевыми препаратами в относительно высоких ("лечебных дозах - аналогичных таковым в общепринятых химиотерапевтическі схемах, составленных с учетом пределов переносимости - остался ней
5 едованным. Вместе с тем, этот подход сулит возможность создания меда, синергирующего преимущества системной химиотерапии и адопти-юй иммунотерапии - адоптивной иммунохимиотерапии.
В последние годы интерес к адоптивной иммунизации связан в ос-жном с возможностью использования клеток, активированных лимфо-інами, в частности, интерфероном, интерлейкином-2 (Rosenberg, 1987). ерспективные результаты ЛАК-терапии получены при лечении рака носи, меланомы кожи, колоректального рака. Обнадеживает наблюдение эфективности ЛАК-терапии при аденокарциноме легких.Сделан вывод перспективности использования смеси цитокинов, например - ИЛ-1, Л-2, ИЛ-6, ФНО.
С целью получения лимфоцитов привлекает внимание наружное /кто-югулярное шунтирование. Способ позволяет помимо обеспечения )Зможности своевременного получения центральной лимфы в любых гьемах для иммунохимиотерапии активно воздействовать на неспеци-ический воспалительный процесс (имеются ввиду разновидности лим-одетоксикации).Более того, открывается возможность хирургически энтролировать прескаленный лимфоколлектор путем синхронной лим-одиссекции. Принципиальная схема шунтирования известна (Буянов .М., Алексеев А.А., 1990), однако она требует технической унификации, эскольку сопряжена с высокой частотой тромбирования и выхода из роя.
Целью исследования является улучшение результатов лечения рас-ространенных форм рака легкого путем разработки принципиально но-эго метода адоптивной иммунохимиотерапии на базе использования гнтральной лимфы и аллогенных лимфоцитов.
1 Унифицировать способ дукто-югулярного шунтирования с целью "0 функциональной пригодности для долговременного использования.
2.Клинически апробировать разработанный способ дукто->гулярного шунтирования. Изучить переносимость, исследовать возмо-ности предупреждения и борьбы с осложнениями метода.
3. Исследовать ответ со стороны лимфоидных клеток центральной имфы in vitro на воздействие различных химиопрепаратов в дозах, ис-ользуемых в клинической химиотерапии. Изучить продукцию клетками
цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФИО; исследовать их пролиферативнь ответ.
4.Аналогичного рода исследования провести с аллогснными ли( фоцитами.
5.Разработать метод адоптивной иммунохимиотерапии с использ ванием центральной лимфы, а также путем использования аллогеннь донорских лимфоцитов.
-
Исследовать иммунный статус больных, изучить функционал ную активность клеток лимфы и крови, а также продукцию ими циток нов на этапах лечения.
-
Клинически исследовать возможность использования разраб ганных методов с применением 5-7 известных схем химиотерапии в л чении больных раком легкого 3-4 стадии. Изучить эффективность и п реносимость методов в самостоятельном варианте, в комбинации с оп ративным лечением, в комбинации с теле-гамма-терапией.
8.Исследовать эффективность и переносимость одной из использ ванных схем химиотерапии в лечении распространенных форм рака ле кого контрольной групгул больных.Дать сравнительную характеристик 9.Исследовать возможность улучшения переносимости лечения путе использования одного из методов экстракорпоральной лимфодетоксик ции.
10.Исследовать возможность генерировать ЛАК-клетки из цен ральной лимфы. Изучить эффективность и переносимость лимфохими ЛАК-терапии при распространенных формах рака легкого.
11 .Сравнительно изучить иммунный статус больных на этапах л мфохимиотерапии и лимфохимио-ЛАК-терапии.
12.Исследовать механизмы реализации эффекта путем сопоставл ния данных изучения иммунного статуса, изменений некоторых клето ных параметров in vivo, а также in vitro (пролиферативный ответ, РБ продукция лимфокинов, цитотоксичность лимфоцитов), лечебного пат морфоза в удаленной опухоли.
Преследовать возможность унифицировать и упростить метод л мфохимио-ЛАК-терапии путем использования других реагентов, напр мер, липополисахаридов (пирогенал). Клинически апробировать лимф химиотерапию с использованием пирогенал-активированных клеток.
