Введение к работе
Актуальность
Рак легкого является одной из основных проблем в онкологии. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев этого заболевания, в т.ч. в Европе - 410 тысяч и в России – свыше 60 тысяч (Ferlay J. et al., 2013). В структуре смертности от злокачественных новообразований в России рак легкого стоит на первом месте среди мужского населения, и за 2010 год этот показатель составил 27,5% (Мерабишвили В.М., 2012).
Подавляющее большинство выявляемых случаев рака легкого признается неоперабельными, и основным методом лечения таких больных является лекарственная терапия (Тюляндин С.А., 2006, D’Addario G.D. et al., 2011, Барчук А.С., 2012).
За последние десять лет произошли важные события, определившие развитие новых направлений в клинической онкологии. Среди них – появление высокоэффективных методов генетического анализа опухолевых клеток, развитие фундаментальных представлений о нарушении механизмов запрограммированной клеточной гибели (апоптоза), регуляции клеточного цикла, прогресс в изучении неоангиогенеза и роли воспаления на всех этапах канцерогенеза (Щербина О.В., 2007, Семенова А.И., 2011, Sculier J.P, 2009, Давыдов М.И., 2010, Sunaga N. et al., 2012).
Однако применение известных биомаркеров, а также их диагностическая значимость остаются предметом споров и обсуждений многих исследователей (Stieber P. et al., 2006, Barradas P. et al., 2007, Muley T. et al., 2008, Holdenrieder S., 2009, Tomita M. et al., 2010).
Таким образом, возникла объективная необходимость в оценке значимости параметров прогноза клинического течения и эффективности проводимого лечения больных раком легкого, что определило цели и задачи настоящей работы.
Цель исследования
Оценить значимость лабораторных параметров, включая сывороточные показатели (белки-онкомаркеры и провоспалительные цитокины), а также морфологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли для мониторинга клинического течения и оценки прогноза для больных с распространенным неоперабельным раком легкого.
Задачи исследования
-
Оценить роль морфологического типа опухоли в прогнозе клинического течения распространенного рака легкого, включая мутационный статус EGFR.
-
Выявить клиническую значимость отдельных параметров клеточного цикла опухоли: маркеров пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53) в опухолевых образцах у больных обследуемых групп и их возможного использования для прогноза заболевания.
-
Определить клиническую значимость динамики уровней белков-онкомаркеров (CEA, Cyfra 21.1, NSE) в сыворотке крови для оценки эффективности лечения больных с распространенным раком легкого.
-
Оценить возможности использования отдельных иммунологических показателей (уровни провоспалительных цитокинов IL-1 , TNF-, IFN-, IL-8 в сыворотке крови) в клинической практике для оценки эффективности лечения больных с распространенным раком легкого.
Научная новизна исследования
В диссертационной работе:
Впервые определена диагностическая ценность морфологических и молекулярно-генетических опухолевых характеристик для оценки прогноза клинического течения рака легкого у больных обследуемых групп.
Впервые изучена динамика сывороточных показателей (белки-онкомаркеры, провоспалительные цитокины) с целью мониторинга у больных обследуемых групп.
Научно-практическая значимость
Предложены практические рекомендации для усовершенствования существующей методики мониторирования онкологических больных в ходе лечения и наблюдения с помощью морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических показателей.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Наличие мутаций гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в опухолевых образцах аденокарциномы является важным прогностическим фактором: период общей продолжительности жизни и период до прогрессии у больных с данным фенотипом достоверно и значительно выше. У больных с «диким» типом EGFR период общей продолжительности жизни незначительно, но достоверно выше.
-
Существует достоверная, но очень слабая статистическая связь фактора пролиферации (Ki-67) и регулятора апоптоза (p53) с периодом общей продолжительности жизни.
-
Концентрации онкомаркеров (CEA, Cyfra 21.1, NSE), определяемые в сыворотке крови в динамике наблюдения, являются информативными показателями при оценке эффективности проводимого лечения больных с распространенным раком легкого. В ходе проводимого лечения уровни онкомаркеров, определяемые непосредственно после начала противоопухолевой терапии, достоверно снижаются. В дальнейшем повышение эти показателей достоверно свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания. Наиболее информативными показателями являются CEA и NSE.
-
Провоспалительные цитокины (IL1, TNF-, IFN-) и хемокин IL8 являются индикаторами эффективности лечения больных с распространенным раком легкого. Рост уровней цитокинов достоверно указывает на прогрессию опухолевого процесса.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику в клинике пульмонологии НИИ пульмонологии и клинике госпитальной хирургии № 1 С-ПбГМУ им. акад.И.П.Павлова
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно произведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны учетные формы, проведены сбор и обработка данных исследования. Лечение и наблюдение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала проводилось с личным участием автора. Проведение иммунологических исследований (определение уровней провоспалительных цитокинов, онкомаркеров) проводилось лично автором. Автором составлена база данных по выборкам больных и осуществлена статистическая обработка. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором.
Апробация работы
Результаты работы доложены:
-
На IX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1999);
-
На конгрессах Европейского респираторного общества (Флоренция, 2000, Берлин, 2001);
-
На научно-практической конференции «От научных исследований к клинической практике» (С-Петербург, 2009);
-
На 14-м всемирном конгрессе по раку легкого (в соавторстве) (Амстердам, 2011);
-
На заседании научного совета С-ПбГМУ им.акад.И.П.Павлова (С-Петербург, 2013, протокол № 138).
Публикации
Основные научные результаты опубликованы в 14 печатных изданиях (7 российских, 7 зарубежных), в т.ч. в 3 статьях в российских и 4 статьях зарубежных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа содержит: введение, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 74 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 15 рисунками.
