Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
Этиология и патогенез 12
Механизм развития метастазов в головном мозге 18
Диагностика метастатического поражения головного мозга . 21
Методы лечения метастазов в головном мозге 28
Патогенез постлучевых изменений 36
Диагностика постлучевых изменений головного мозга 44
Глава 2 Материал и методы исследования 57
2.1. Общая характеристика клинического материала 57
2.2. Характеристика методов исследования 64
КТ-исследования 65
КТ-перфузиошюе исследование 66
МРТ-исследовашш 71
ПЭТ исследования 77
Глава 3 Нейрорадиологическая характеристика метастазов злокачественных опухолей в головном мозге 81
3.1. Компьютерная томография 81
3.2. Перфузионная компьютерная томография 86
3.3. Магнитно- резонансная томография 95
Магнитная резонансная спектроскопия 98
Режим ДВИ 100
ДВИ МРТ всего тела 101
SWAN(SWI) 106
3.4 Позитронная эмиссионная томография 117
Глава 4 Нейрорадиология в мониторинге эффективности радиохирургии у больных с интракраниальными метастазами 121
4.1. Компьютерная томография 125
4.1.1. Перфузионная компьютерная томография 127
4.2. МРТ 138
Стандартные МРТ. 138
Режим ДВИ 144
Мультивокселъная MP-спектроскопия 147
SWAN 149
4.3. Позитронная Эмиссионная Томография с РФП [18Р]ФДГ 153
Глава 5 Нейрорадиология в мониторинге эффективности хирургического лечения и лекарственной терапии больных с интракраниальными метастазами 156
5.1. Нейрорадиология в мониторинге эффективности хирургического лечения 157
5.2. Нейрорадиология в мониторинге эффективности лекарственной терапии 166
Перфузионная компьютерная томография 170
MnSWAN(SWI) 172
Заключение 175
Выводы 191
Список использованной литературы 193
- Диагностика метастатического поражения головного мозга
- Компьютерная томография
- Стандартные МРТ.
- Нейрорадиология в мониторинге эффективности лекарственной терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Опухолевые поражения центральной нервной системы составляют не менее 8% от общего числа опухолей. На долю метастатических новообразований приходится до 50% (Brem S., Panattil J.G., 2005, Gavrilovic I., Posner J., 2005, Siomin V., Vogelbaum M., 2004) от общего числа опухолей головного мозга и эта цифра продолжает увеличиваться. Метастатическое поражение головного мозга – свидетельство далеко зашедшего опухолевого поражения при любой локализации первичной опухоли. При этом разнообразие манифестации метастазов в головном мозге при МРТ и КТ исследованиях зачастую не позволяет дифференцировать их от новообразований другого генеза. Лечение таких больных требует системного подхода не только к манифестирующим в головном мозге опухолевым образованиям, но и к проявлениям болезни в организме, в целом. Средняя продолжительность жизни этих больных составляет 5 – 9.5 месяцев, а количество переживших год после обнаружения метастазов в головном мозге не превышает 40%, 5-летняя выживаемость – 10% (Takeshima H., Kuratsu J., 2002, Hall W.A., Djalilian H.R., 2000).
Развитие неинвазивных и малоинвазивных методов лечения, в частности таких, как лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия (ХТ), расширяют возможности оказания действенной и эффективной специализированной медицинской помощи больным с вторичными опухолями головного мозга. Комплексный подход, с использованием методов прямого хирургического вмешательства, лучевого воздействия и химиотерапии, позволил пересмотреть точку зрения клиницистов относительно лечения ранее некурабельных больных с многоочаговым поражением мозга. Так нейрохирургическое вмешательство показано при крупных одиночных, реже при 2-4-х хирургически доступных метастазах, вызывающих масс-эффект и нарастающую неврологическую симптоматику (Щиголев Ю.С., 1996; Карахан В.Б. и соавт., 2006; Лошаков В.А., 2004). Сочетание хирургического удаления метастазов с последующим облучением всего головного мозга уменьшает частоту рецидивов, но, как правило, сопровождается острыми постлучевыми реакциями, снижающими качество жизни больных (Mehtia M., et al., 2005; Wolf A., 2000; Modha A., et al., 2005). Стереотаксическая радиохирургия с применением Гамма-Ножа (СРХГН) подразумевает воздействие однократного облучения, с конвергенцией множества лучей в изоцентре с высоким градиентом дозы, на множественные патологические очаги относительно небольшого размера (Shaw E., et al., 1993). Различные комбинации лекарственного воздействия с исследованием новых препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обладающие тропностью воздействия, позволяют проводить лечение пациентам, у которых количество, размеры и локализация опухолевых очагов не позволяет воздействовать на них локально.
Повышение качества хирургического, лекарственного и лучевого лечения приводит к увеличению продолжительности жизни больных с метастазами в головном мозге. Нередко, после проведенного лечения возникают затруднения объективной количественной оценки достигнутого локального эффекта: являются ли диагностические находки свидетельством остаточной опухоли, ее продолженного роста, либо проявлением локальных реактивных изменений. Ионизирующее излучение оказывает воздействие не только на собственно опухолевую ткань, но и на прилежащие к опухоли мозговые структуры, что приводит к повреждению ГЭБ, что сопровождается при МРТ накоплением контрастного вещества и имитирует резидуальное течение болезни. Встречаемость некротических очагов в облученных тканях спустя несколько месяцев после радиохирургии может составлять 33%, а частота локальных изменений по данным МРТ – достигать 38% (Chang S., Shuster D., 1997).
Рациональность избираемой лечебной тактики напрямую зависит от полноты качественной диагностической информации. Совершенствование методов лучевой визуализации позволяет пересматривать и дополнять сложившиеся стереотипные представления о возможностях как первичной дифференциальной диагностики метастатических поражений головного мозга, так и исследований направленных на оценку достигнутого локального терапевтического эффекта.
В связи с выше изложенным формулированы цель и задачи исследования.
Цель исследования: на основе комплекса методов лучевой диагностики, включающих КТ, МРТ и ПЭТ, определить визуальные и количественные дифференциально - диагностические признаки метастазов в головном мозге и оценить эффективность их лечения: стереотаксического, хирургического, лекарственного (химиотерапия).
Задачи исследования:
1– Изучить диагностические характеристики метастазов из первичных злокачественных опухолей различной локализации;
2 – Определить объективные критерии динамических изменений в зоне опухолевого поражения и окружающих мозговых структур в результате хирургического и радиологического лечения по данным стандартных КТ и МРТ исследований;
3– Выявить происходящие изменения в метастатических опухолях и окружающих их тканях мозга под влиянием противоопухолевого лечения с использованием: протонной МР-спектроскопии, ДВИ и SWAN;
4 – Изучить динамику тканевых изменений основных показателей КТ-перфузии до и после РХ по поводу метастазов в головном мозге;
5 – Изучить динамику тканевых изменений основных показателей КТ-перфузии до и после химиотерапии по поводу метастазов в головном мозге
6 – Оценить диагностическую эффективность метода МРТ ДВИ всего тела;
7 – Исследовать возможности ПЭТ с [18F]ФДГ в диагностике метастатического поражения головного мозга и метаболических изменений в опухолевой ткани на фоне РХ лечения;
8 – Разработать рациональный диагностический алгоритм с использованием современных лучевых диагностических нейровизуализационных методов при подозрении на рецидив метастатической опухоли головного мозга после проведенного противоопухолевого лечения.
Научная новизна работы: выполненная на основе большого клинического материала научная работа представляет собой первое подобного рода исследование, включающее как комплексный анализ первичной дифференциальной диагностики, так и количественные изменения в тканях опухолей на фоне проводимого лечения. Определены гемодинамические количественные показатели в солидной части метастатических опухолей в головном мозге в зависимости от локализации первичной опухоли на основе метода КТ-перфузии. Выявлены новые возможности режима SWAN (SWI) в оценке геморрагических изменений в структуре первичных и вторичных опухолей головного мозга. Введен новый параметр количественной оценки однородности сигнала при МРТ – КОС (коэффициент однородности сигнала). Для метастазов характерна гомогенная (без выраженных кровоизлияний) структура (высокий КОС). Доказана высокая чувствительность метода ДВИ-МРТ всего тела в выявлении первичной опухоли и распространения опухолевого процесса, в целом. Определены визуализационные дифференциально-диагностические признаки патогномоничных для глиобластом проявлений – артериовенозные шунты, позволяющие дифференцировать их от метастазов. Разработан оптимальный комплекс лучевых диагностических методик (КТ, МРТ, ПЭТ, КТ-перфузии), позволяющих осуществлять объективную оценку изменений, происходящих в метастатических опухолях головного мозга и в окружающей их мозговой ткани под влиянием противоопухолевого лечения (в том числе, стереотаксической радиохирургии, общей лучевой терапии, химиотерапии). Впервые, на основании изменений характеристик стромы определены количественные динамические нейрорадиологические характеристики ткани метастазов в зависимости от временного интервала после проведенного лечения. Впервые сопоставлены полученные с помощью разработанного диагностического комплекса лучевых методик характеристики опухоли и мозговой ткани в зоне интереса с результатами морфологического исследования тканей, полученных из этой зоны в ходе последующего хирургического вмешательства. Уточнены оптимальные временные интервалы, после завершения противоопухолевого лечения, в течение которых, может быть обеспечена наиболее качественная оценка изменений, манифестирующих проявления продолженного роста метастатических опухолей. Оценка полученных результатов осуществлялась с учетом размеров, гистогенеза, иных факторов влияющих на диагностический результат (особенностей проведенного лечения, сопутствующей системной химиотерапии и др.). На основании изучения результатов вышеуказанных методик проведен количественный анализ их чувствительности и специфичности.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Солидная структура внутримозговых метастазов на компьютерных томограммах без внутривенного введения контрастного вещества имеет изоплотностные характеристики в 58% случаев (т.е. не визуализируются на фоне мозговой ткани). После в/в контрастирования метастазы всегда накапливают контрастное вещество, в 76% случаев сопровождаются выраженным перифокальным отеком.
-
Метастазы меланомы и рака толстой кишки гипоинтенсивны в МРТ Т2-режиме в 91% и 83% случаев соответственно. Для метастазов опухолей другой локализации характерна высокая однородность сигнала на SWAN изображениях (83%).
-
КТ-перфузия – эффективный способ оценки особенностей кровоснабжения метастатических опухолей головного мозга в зависимости от источника метастазирования, позволяющий достоверно дифференцировать метастазы меланомы, рака почки и рака яичников от метастатических поражений иного происхождения (р<0,03).
-
В результате радиохирургического лечения внутримозговых метастазов по данным динамических МРТ-исследований положительная динамика наблюдалась в 88,4% случаев. Низкий сигнал в режиме Т2 свидетельствовал о наличии резидуальной опухоли.
-
Результаты КТ в раннем послеоперационном периоде свидетельствовали о радикальном удалении метастатических опухолей в 84,5% наблюдений.
-
При ПМР-спектроскопии метастазы и хронические постлучевые изменения характеризовались схожим повышением Lip-Lac комплекса, в зоне ранних (до 6 месяцев) постлучевых изменений возможно обнаружение пиков NAA и Cho (75%).
-
МР - диффузионно-взвешенные изображения в зоне хронических постлучевых изменений характеризовались участками низкого сигнала (b=1000 сек/мм2) и выявлены в 72% случаев; в зоне ранних постлучевых изменений – гиперинтенсивным сигналом в 50% случаев.
-
Анализ количественных параметров коэффициента однородности сигнала (КОС) на SWAN картах позволил выявить сопутствующие постлучевым повреждениям геморрагические изменения (низкий КОС) во всех наблюдениях (в 100%) у пациентов.
-
Для оценки эффекта от проведенной лучевой терапии по поводу метастатического поражения головного мозга применение методики КТ-перфузии целесообразно применять не ранее, чем через 20 дней после окончания лечения.
-
Снижение значений CBV, CBF и повышение показателей МТТ в 100% случаев предполагает постлучевой генез внутримозговых изменений.
-
Средние значения CBV и CBF в солидной части метастазов в отдаленном (более 3 месяцев) периоде после лучевой терапии снижались более, чем в три раза (р<0.04 и p<0,02, соответственно) по сравнению с исходными до начала лечения, а время прохождения контрастного вещества через ткань опухоли (МТТ) повышалось почти в два раза (p<0,06).
-
Через один месяц после начала химиотерапии отмечалось значительное снижение средних значений CBF и CBV в ткани метастатического очага, в дальнейшем изменения скорости кровотока незначительны, в отдаленном периоде отмечалось увеличение кровотока. Значения МТТ в раннем периоде увеличиваются; в дальнейшем – практически не изменялись.
-
ДВИ-МРТ всего тела, при поиске первичной опухоли и отдаленных метастазов, у пациентов, манифестация онкологического заболевания у которых проявлялась метастатическим поражением головного мозга, показала высокую (96%) чувствительность, но недостаточную (76%) специфичность; однако с учетом себестоимости и затрачиваемого на исследование времени, метод МРТ-ДВИ всего тела можно отнести к скрининговому.
-
При контрольном исследовании головного мозга в оценке принадлежности обнаруженных изменений (после лучевого лечения) к резидуальной опухоли специфичность ПЭТ [18F]ФДГ по отношению к КТ-перфузии не превысила 82%.
-
На основании проведенных комплексных мероприятий, анализа клинических, лабораторных и инструментальных исследований разработаны два диагностических алгоритма при первичной дифференциальной диагностике метастазов злокачественных опухолей в головном мозге и при подозрении на рецидив опухоли после проведенного лечения.
Практическая значимость: внедрение результатов исследования в практическую деятельность базовой клиники привело к значительному улучшению качества диагностики при опухолевых поражениях головного мозга, позволило с высокой точностью отличать резидуальные метастатические новообразования от ятрогенных изменений. В практическую деятельность НИИ "Нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко" впервые внедрены КТ-перфузия, МРТ в режиме SWAN, ДВИ - всего тела, что особенно важно в случаях возникновения дифференциально-диагностических затруднений при оценке первичности или вторичности опухолевого поражения головного мозга. Сопоставление данных КТ-перфузии и SWAN является одним из первых шагов в оценке биологических процессов в опухолях, сопровождающихся кровоизлияниями. Внедрение в повседневную практику МРТ в режиме ДВИ с исследованием всего тела выводит нейрорадиологов на качественно более высокий уровень диагностики, способствует недопущению тактических ошибок при планировании и осуществлении противоопухолевого лечения, обеспечивает соблюдение важного принципа: лечить не образование в головном мозге, а больного с новообразованием головного мозга. Выработан рациональный комплекс методов обследования больных с метастазами в головном мозге (до и после проведенного лечения), в зависимости от генеза и размеров очагов, а также происходящих изменений под влиянием сопутствующей терапии. Полученные результаты позволят сформировать оптимальный комплекс диагностических методик не только по признаку его диагностической ценности, но и с точки зрения ресурсных затрат (временных, технических, технологических, финансовых), при проведении доказательной дифференциальной диагностики ятрогенных изменений от продолженного роста метастатических опухолей головного мозга, а также при необходимости избирать и доказательно обосновывать рациональную тактику лечения.
Внедрение в практику. Разработанные алгоритмы комплексной лучевой диагностики при первичной дифференциальной диагностике метастазов злокачественных опухолей в головном мозге и в оценке эффективности лечения больных с метастатическим поражениями головного мозга показали свою высокую эффективность. Алгоритмы внедрены и широко используется в практике работы отделения нейрорентгенологии НИИ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко РАМН. Результаты работы неоднократно докладывались на научных конференциях и съездах, как в нашей стране, так и за рубежом. Также они опубликованы в виде печатных журнальных медицинских изданий, сборников статей и монографий.
Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 42 научные работы в виде тезисов, статей и докладов в сборниках научных работ.
Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании проблемной комиссии «Нейрорадиология и ядерная медицина» Научно-исследовательского Института нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН 01.11.2012 г.
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, пяти глав, включая обзор литературы и собственные исследования, заключения, выводов, указателя литературы, содержащего 566 источника, иллюстрирована 96 рисунками, 28 таблицами.
Диагностика метастатического поражения головного мозга
Клиническая симптоматика.
В 19-том столетии диагностика метастазов, так же как и других внутримозговых опухолей базировалось на клинической симптоматике, так как в то время отсутствовали методы прижизненного получения изображений внутренних сред. W. Cowers отметил, что при органическом поражении мозга очаговая симптоматика превалирует над общемозговой [305]. Дифференциация органического объемного поражения от ишемического поражения или кровоизлияния в вещество головного мозга была впервые основана на анализе последовательности развития мозговой симптоматики. Другим важным вопросом было определение уточненной локализация опухоли в головном мозге. Одним из самых результативных в данном отношении были R. Godlee и A. Hughes, которые в 1884 году на основании своей классификации симптомов впервые точно определили локализацию и произвели удаление глиомы [310].
Первым ведущим симптомом опухолевого поражения головного мозга являются прогрессирующие по своей интенсивности головные боли. Менингиальные симптомы чаще встречаются при локализации метастатических узлов в затылочной доле и мозжечке [309, 444]. Часто развивается очаговая симптоматика. Обычно она проявляется двигательной недостаточностью, реже (34%) - джексоновскими припадками [514]. Развитие такого симптома, как застойные сосочки зрительных нервов, наблюдается в более поздних периодах заболевания при прогрессированин внутричерепной пшертензин [23, 48, 515, 516, 517]
По данным М. Файнгольд (1977) головные боли, рвота, застойные сосочки зрительных нервов, замедление пульса, головокружение и общие эпилептические припадки встречаются значительно чаще при первичных виутримозговых опухолях, а изменение психики больного - при метастатических [523]. По данным В. Калкун (1963) в 82% случаев психические нарушения проявляются астенией, вялостью, апатией, сонливостью, замедленностью ассоциативных процессов, нарушениями памяти. На выраженность психических расстройств при опухолевых поражениях головного мозга указывали и другие авторы [514, 523]. Спутанность сознания М. Mehta, P. Rodrigus (2003) отмечали в 65% случаев. Развитие делнриозного состояния в зависимости от продолжительности и тяжести процесса, по данным P. Lawlor, В. Gagnon (2000), проявляется в 10-70% случаев. Наиболее часто встречаются следующие неврологические симптомы: головная боль (у 50% больных, чаще при множественном поражении или метастазах в задней черепной ямке), тошнота и рвота, симптомы нарушения функции черепно-мозговых нервов, двигательные (у 20 - 40% пациентов), психические (у 75% больных) и мозжечковые нарушения. Иногда отмечаются нарушения чувствительности, памяти и персонализации. Местные и генерализованные судороги наблюдаются у 40% пациентов, при этом у 10% больных они являются первым проявлением метастазов [44,48,50,53,66, 67,68, 69,70, 87, 121,438, 522].
В литературе описаны единичные случаи метастазирования опухолей в черепно-мозговые нервы с соответствующей симптоматикой [80, 88, 518]. Метастазирование в структуры турецкого седла достигает 25%, симптоматика полностью имитирует аденому гипофиза, с признаками потери веса и гипопитуитаризма [519], при этом данное поражение значительно чаще отмечается при раке молочной железы [520, 526, 527]. Из-за особенностей кровоснабжения первоначально поражается нейрогипофиз.
В клинической картине метастатического поражения твердой мозговой оболочки и костей черепа отмечается базальиый (обусловленный локализацией метастазов в твердой мозговой оболочке, и конвекситальный (обусловленный локализацией метастазов в твердой мозговой оболочке, покрывающей выпуклую поверхность больших полушарий головного мозга) синдромы [521].
Аснмптоматическое течение характерно, также, для небольших метастазов, а также при поражении оболочек мозга [514, 528, 529, 532]. Было отмечено, что клинические проявления метастазов рака легкого в головном мозге, могут быть «сглаженными». По данным М. Snee (1985) у 126 пациентов подвергшихся аутопсии в 44% были выявлены метастазы в головном мозге, причем у трети они не были клинически диагностированы при жизни [530]. По данным J. Shcehan, D. Kondziolka (2005) [125] в 26% множественные метастазы в головном мозге клинически не проявлялись. При множественном варианте метастатического поражения клиническая картина так же, прежде всего, зависит от активности роста тех или иных опухолевых очагов, воздействия их на окружающие ткани и т.д. [278]. J. Posner (1978) [342] также отмечал, что чаще всего именно аснмптоматическое течение заболевания влияет на частоту выявления МТС в мозге, а до трети всех случаев метастатического поражения мозга определяется лишь после смерти больного на аутопсии.
В течение курса лучевой терапии у части больных появляются реакции, выражающиеся головными болями, тошнотой и рвотой, подъемом температуры тела - ранние реакции, связанные с ятрогенным усугублением отека мозга. Симптомы острой постлучевой реакции, связанные в основном с возникновением отека, выражены слабо, и могут быть нивелированы применением кортикостероидов. Ранние проявления, обусловленные поражением и перестройкой белого вещества в результате демнелинизирующих процессов, имеют кратковременное течение и обычно не требуют специальной терапии. Поздние проявления (в виде локального некроза) — наиболее тяжелое проявление радиационного поражения, может прогрессировать и, в ряде случаев, требует хирургического лечения [53, 100, 122]. Для профилактики данного синдрома рекомендуется проводить лечение разовыми дозами 1,8 - 2 Гр до достижения суммарной дозы облучения 40 - 45 Гр в течение 4 -5 недель [44,56,67, 121, 123, 124, 125]
Рентгенография и прямая ангиография
Рентгеновское излучение открыто в 1895 году, а уже в 1901 году Н. Oppenheim продемонстрировал на рентгенограмме черепа признаки опухоли гипофиза, проявляющиеся в виде деформации турецкого седла. В 1912 году A. Schuller опубликовал монографию «Радиографическая анатомия черепа», где также описывал деструктивные изменения костей черепа, характерные для злокачественных новообразований [311]. W. Dandy в 1919 году внедрил в практику пневмоэнцефалографию, а Е. Moniz в 1931 году - ангиографию [312, 313]. То, что головной мозг источает электрические импульсы, которые можно зарегистрировать на ЭЭГ, было обнаружено в 1875 [314]. ЭЭГ стала первым из исследований, позволяющим предположить локализацию пораження в головном мозге. Таким образом, в «докомпьютерно-томографический» период диагностика поражений ГОЛОВЕЮГО мозга основывалась на анализе клинической симптоматики, рентгеновских изображении, данных ЭЭГ, радионуклидных исследований, ангиографии, пневмоэнцефалографии, вентрикулографии и люмбальной пункции. Диагностических ошибок было достаточно много, так по данным L. Nisce [315], у 48 из 136 пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу подозрения на наличие метастазов в головном мозге, при аутопсии опухоли головного мозга обнаружены не были. Однако, по данным рентгенографии, обнаружить опухоль в паренхиме мозга, оценить ее объем, структурность, а также количество очагов невозможно. Н. Olivecrona, W. Tonnis (1954) [434, 435] при изучении ангиографических особенностей опухолей головного мозга отмечали, что при конвекенталыюм расположении метастазов их архитектоника может иметь картину, схожую с менингиомами. Обнаружить различие в степени васкуляризации метастазов различной природы авторам не удалось. Прямая ангиография позволяет выявить сосудистую сеть опухоли, скорость и степень накопления в ней контрастного вещества [436].
Например, архитектоника метастазов меланомы в головной мозг характеризуется «пористым строением» с четкими очертаниями, однако при кистозных очагах патологическая сосудистая сеть иногда не обнаруживается, в то же время определяется выраженная дислокация сосудов [437]. По данным Е. Стеблова [438] при исследовании ликвора больных с метастазами меланомы в головном мозге отмечался умеренный гиперальбуминоз, иногда выявлялась кровь; в анализах крови отмечалось повышение СОЭ, увеличение содержания сегментоядерных нейтрофилов и лимфопения, в ликворе, чаще всего, наблюдается отчетливая белковая диссоциация, а в 20% случаев - лимфоцитарнын плеоцитоз в сочетании с повышенным содержанием белка. При поражении оболочек мозга цитологический анализ ликвора позволяет исключить клинически схожую гематому и рентгенологически схожую менингиому [439], однако в 40% данные анализа могут быть ложно-отрицательными [440].
Компьютерная томография
Компьютерная томография (КТ), сегодня является наиболее доступным методом диагностики, позволяющим довольно точно определить количество и локализацию очаговых поражений головного мозга, выраженность отека мозгового вещества и структурные особенности новообразовании. Важным достоинством метода является возможность оценки костных изменений. Тем не менее, рутинная компьютерная томография не является методом выбора в диагностике метастатического поражения головного мозга, и даже исследования с контрастным усилением не в полной мере открывает истинную картину распространенности заболевания. При отсутствии в специализированных учреждениях аппаратов МРТ, выбор КТ-визуализации с целью первичной диагностики безальтернативен, поэтому задачи исследования заключаются не только в предположении (подтверждении, исключении) вторичной природы очагового образования головного мозга, но и в поиске возможного первичного источника опухолевого поражения в других органах.
Предположение о метастатическом характере изменений головного мозга требует расширения зоны КТ-визуализации, в т.ч. исследования грудной клетки, так как, по мнению некоторых авторов, легкие являются своего рода «перевалочным пунктом» для метастазов перед их формированием в головном мозге [543]. Следует особо подчеркнуть незаменимую роль КТ в диагностике ранних осложнений после операций на головном мозге, в частности, внедрение в клиническую практику мобильных КТ (с автономным энергоснабжением) позволило проводить исследования в условиях отделений реанимации, предупреждая необходимость отключения пациентов от стационарных систем жизнеобеспечения, что повысило качество проводимого лечения и уменьшило риски осложнений, связанных с перемещением пациентов.
В анализ КТ до лечения вошли наблюдения 137 пациентов 125 с метастазами и 12 с глиобластомамн. У 123 больных стандартное КТ, до начала лечения, входило в состав КТ-перфузионного протокола (111с метастазами и 12 с глиобластомамн), из них КТ-перфузия до и после лучевого и лекарственного лечения была выполнена 53 пациентам (44 после РХ и 9 после химиотерапии).
На послеоперационном этапе (1-ая группа), также минимум один раз, КТ с контрастным усилением была проведена 368 больным с метастазами. После оперативного вмешательства в связи с предполагаемыми осложнениями, непосредственно перед выпиской больного из хирургического стационара, КТ было выполнено 129 и 355 пациентам, соответственно, которые не вошли в анализируемые исследования. Суммарное количество КТ исследований составило 1049 из них до лечения 137 пациентов и 912 после проведенного лечения. Общее количество пациентов составило 505.
У 73 (58,4%) из 125 пациентов до лечения, метастазы при нативном (без контрастного усиления) КТ-исследовании, выглядели как изоденсные очаги или пониженной плотности. В данном случае четкую границу между краем опухоли и перифокальным отеком обнаружить крайне затруднительно, так как опухоль «сливается» с деформированным корковым веществом мозга и имеет более высокую плотность относительно зоны отека. Поэтому продолжение исследования с введением контрастного вещества является обязательным.
На рисунке 12 представлено наблюдение пациентки Г. 54 лет, страдающей раком молочной железы. Из анамнеза известно, что на фоне химиотерапии по поводу основного заболевания у пациентки возникли прогрессирующие головные боли и слабость в правой руке. На компьютерных томограммах, на фоне выраженного перифокального отека (зеленая стрелка), в правой теменной области определяется больших размеров объемное образование, активно накапливающее контрастное вещество (желтые стрелки). Границы образования до введения контрастного вещества (а, б) сливаются с серым веществом головного мозга и визуализируются только после внутривенного введения KB (в, г).
По нашим данным солидная часть метастатических узлов всегда накапливает контрастное вещество (100%). Однако, даже при небольших (до 2 см.) размерах метастаза, если он расположен в конвекситальных отделах головного мозга, определить наличие опухоли без введения контрастного вещества возможно лишь по косвенному признаку -наличию отека мозгового вещества.
На рисунке 13 представлены КТ до и после введения контрастного вещества пациентки Т. 45 лет больной раком молочной железы. По поводу головной боли и ухудшения зрения было выполнено КТ исследование, на которых в правой затылочной области, конвекситально, выявлена зона пониженной плотности, парасагиттально расположен небольшой изоденсный очаг, сливающийся с корой затылочной доли (а). После введения контрастного вещества отмечается его активное, гомогенное накопление в солидной части опухоли (б).
Также бывает затруднительно определить четкую границу контрастирования при кистозных формах опухоли (тонкий солидный компонент), при небольших (менее 1см.) размерах очагов и их близком расположении к костным структурам, в особенности базальной локализации. В 27 наблюдениях (22%) введение контрастного вещества позволило выявить другие опухолевые узлы, невидимые до его введения (при нативном исследовании). Эти, обнаруженные лишь благодаря контрастному усилению, узлы имели конвекситальное или базальное расположение и небольшие (до 1 - 2 см) размеры. При контрастном усилении, можно наблюдать патогномоничный для большинства метастатических опухолей признак -«корона-эффект», который проявляется усилением плотности краевых отделов солидной части опухоли относительно некротических центральных отделов на фоне гиподенсного отечного мозгового вещества, вне зависимости от размеров образования.
На рисунке 14 представлены компьютерные томограммы головного мозга больного А. 54 лет, страдающего плоскоклеточным раком легкого. КТ было выполнено на основании появившихся речевых нарушений. На КТ до введения контрастного вещества (а) убедительных данных за опухолевое поражение не отмечается. Был выявлен небольшой гиподенсный участок в проекции левой височной области, который может быть характерен для участка нарушения мозгового кровообращения (стрелка). После введения контрастного вещества (б) кпереди и кверху от пирамидки левой височной кости четко визуализируется небольшой округлый участок патологического накопления контрастного вещества. Исключение составили очаги, имеющие вид кист (35 наблюдения из 125 (28%), которые чаще всего отмечались при метастазах рака легкого (21% всех наблюдений больных раком легкого). Размеры зоны перифокального отека, относительно размеров самого очага, были меньшими или отек отсутствовал, как таковой. Накопление контрастного вещества (тонкое кольцевидное) отмечалось по краю опухоли. При кистозной форме метастаза центральные (некротические) отделы опухоли имеют пониженную, более низкую, чем зона перифокального отека плотность. Границы образования и объем солидной части опухоли можно визуализировать только после введения контрастного вещества. На рисунке 15 представлено КТ-исследование больной Т. 48 лет с крупным кистозным метастатическим очагом рака легкого в левой височной области. Клиническая картина в виде головных болей и нарушения речи прогрессировала в течение одного месяца. В проекции левой височной области до введения контрастного вещества (а) на фоне зоны отека (зеленая стрелка) отмечается гиподенсный округлый участок (желтая стрелка). После введения KB (б) выявляется тонкое кольцевидное накопление контрастного вещества в солидной части опухоли (желтая стрелка).
Стандартные МРТ.
Магнитно-резонансная томография является основным методом первичной диагностики и контроля динамических изменений при любом поражении головного мозга, за исключением состояний после хирургических вмешательств, сопровождавшихся установкой металлоконструкций. В стандартный набор последовательностей входят режимы ТІ, Т2, Т2-FLAIR, ТІ с контрастным усилением, в некоторых случаях - ДВИ (чаще с использованием факторов диффузии Ь=0 и Ь=1000). Все эти последовательности уже достаточно изучены. Так, например, режимы Т2 и T2-FLAIR направлены на оценку перифокальных опухоли изменений вещества головного мозга (отек, дислокация срединных структур, прогрессирование гидроцефалии). Режим ТІ является обязательным прежде всего для сопоставления изображений с контрастным усилением и без него, а также для обнаружения признаков кровоизлияний. Введение контрастного вещества является обязательным в диагностике опухолевых поражений, а при метастатическом (особенно многоочаговом) поражении, целесообразно введение двойной дозировки контрастного вещества. Для повышения качества исследования желательно использовать режимы с тонкой толщиной срезов (например, ИП 3D SPGR).
Благоприятным исходом радиохирургии (490 наблюдений (88,4%)), является уменьшение объема опухоли, вплоть до полного исчезновения участков патологического накопления контрастного вещества, уменьшение перифокального отека, регрессия неврологической симптоматики. В наших наблюдениях уменьшение размеров новообразований в результате лучевого лечения в 95% из 490 случаев было не полным -сохранялись точечные участки контрастирования без признаков повышения показателей перфузии. В 5% наблюдений положительная динамика характеризовалась полным исчезновением участков патологического накопления контрастного вещества и регрессией зоны отека. Анализ степени активности уменьшения размеров метастатических узлов в контрольной группе (45 набл.) показал, что выраженное уменьшение размеров (более 50% в течение первых трех месяцев) было выявлено в 38 (85%) наблюдений, а умеренное - в 7 (15%).
На рисунке 61 представлено наблюдение «благоприятного» ответа на лечение у больной К. с метастазом в левой лобной области рака молочной железы. Из анамнеза известно 18 лет назад по поводу рака правой м/ж 2 стадии была произведена радикальная мастэктомия справа с последующей лучевой терапией. 6 лет назад выявлен рак левой молочной железы 1 стадии (T1N0M0), выполнена радикальная резекция левой молочной железы и торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия слева. Обратила внимание на ухудшение памяти и нарушение слуха. Была выполнена МРТ и обнаружена опухоль левой лобной области и выраженным перифокальным отеком (А, Б) (красная стрелка). Через 3 месяца после проведенного сеанса РХ, участок патологического накопления контрастного вещества характеризовался значительным уменьшением размеров (более чем на 50% (желтая стрелка)). Зона перифокального отека не прослеживается (В, Г).
К неблагоприятным исходам лучевого лечения мы относили следующие: увеличение размеров опухолей, кровоизлияния в строму подвергшихся лучевому воздействию опухолевых очагов, а также нарастание отека (64 (11,6%). Вновь возникшие небольших размеров опухолевые очаги, которые в некоторых случаях можно визуализировать только при МРТ, были отнесены к особенностям манифестации основного заболевания, а не к неэффективности радиохирургического лечения.
Кровоизлияния в ткань опухоли, по нашим данным, чаще всего наблюдались при метастазах меланомы: 6 (34%) из 18 пациентов, прооперированных по поводу увеличения размеров очагов. В 3 наблюдениях именно обширные кровоизлияния, а не продолженный рост солидной части опухоли, потребовали выполнения нейрохирургического вмешательства.
На рисунке 62 приведен пример наблюдения пациентки М. 43 лет с одиночным метастазом рака молочной железы в головном мозге. Пациентка перенесла хирургическое удаление метастаза, после чего - облучение на установке Гамма Нож. Через 2 недели после РХ у больной появилась резкая головная боль, в связи с ухудшением состояния была проведена МРТ: выявлена гематома, полностью выполняющая ложе удаленной опухоли. Гематома имела повышенный сигнал в режиме ТІ. Осложнение потребовало повторного оперативного вмешательства для удаления крови.
Постлучевые изменения, проявляющиеся увеличением размеров зоны накопления контрастного вещества и нарастанием отека, были подтверждены в 25 (39%) из 64 наблюдений пациентов, у которых манифестация MP-картины сопровождалась увеличением зоны контрастирования. При этом размеры новообразования, подвергшегося лучевой терапии, могут оставаться прежними или незначительно уменьшиться; в режиме Т2 сигнал от данных изменений также повышен, и может не дифференцироваться на фоне отека мозгового вещества. Накопление контрастного вещества в зоне ранних постлучевых изменений довольно активное, имеет «облаковидную» форму и довольно четкие границы. При этом, на данном этапе, интенсивность накопления контрастного вещества в проекции «старых» границ опухоли напротив ниже, что может быть связано или с эффектом проведенной терапии, или с особенностями самой опухоли. Как правило, именно на данном этапе возникают диагностические затруднения.
На рисунке 63. представлено наблюдение пациента А. 55 лет с одиночным метастазом рака легкого в парасагиттальных отделах левой лобной области. Из анамнеза известно, что год назад проведено удаление левого легкого по поводу плоскоклеточного рака. Получил 2 сеанса ПХТ. Три месяца назад появились головные боли, головокружение, слабость в левой ноге. При МРТ -обследовании выявлен одиночный опухолевый узел в левой височной доле головного мозга.
«Ранние» постлучевые изменения (18 (72%) из 25 наблюдений) по нашим данным характеризуются не столько фактом их обнаружения в пределах конкретного временного интервала после завершения лучевого лечения, сколько особенностями манифистации первичных проявлений. Раннее возникновение постлучевых изменений, с учетом подведения зависящей от первичного источника метастазирования толерантной дозы облучения, прежде всего, обусловлено объемом «мишени», наличием перифокального отека, особенностями расположения облученной опухоли (например, ее близостью к крупным венозным структурам) и индивидуальной радиорезистентностью пациента. Возникать постлучевая реакция может довольно быстро при крупных опухолях и, наоборот, в течение от 2 до 3 мес. при небольших опухолях. Кроме того, необходимо учитывать суммарную лучевую нагрузку, полученную пациентом, в зависимости от количества облученных мишеней в целом.
Мы считаем, что окончание ранних проявлений постлучевых изменений можно предполагать по достижении ими определенных конечных размеров (площади патологического накопления контрастного вещества), которые могут увеличиваться на протяжении долгого времени (более 6 мес), и не обязательно коррелируют с объемом выбранной мишени. Форма и активность накопления контрастного вещества в зоне лучевой реакции меняется, становиться фестончатой с формированием «лучей» направленных в разные стороны, с участками центрального некроза.
Нейрорадиология в мониторинге эффективности лекарственной терапии
Основной целью включения в исследование группы наблюдений пациентов с метастатическим поражением головного мозга, получивших ранее только лекарственную противоопухолевую терапию, была не оценка противоопухолевой эффективности конкретных лекарственных препаратов, а изучение возможностей современных технологий нейровизуализации (прежде всего КТ-перфузии) в количественной оценке изменений, происходящих в опухолевой ткани в ответ на лекарственное воздействие.
Во всех случаях, составивших третью группу анализа, поражение головного мозга было множественным. Метастазы в паренхиме мозга были выявлены у 9 пациентов, а в одном из наблюдений очаговые поражения вещества головного мозга сочетались с поражением его оболочек. У б больных, включая случай поражения опухолью оболочек мозга, первичная опухоль локализовалась в молочной железе, у 3 больных - в легком (рис. 85.). Женщин было 7, мужчин - 2.
Небольшая репрезентативность третьей группы анализа, представленной наблюдениями больных, получивших только химиотерапию (п=9), обусловлена тем, что согласно современным представлениям облучение всего мозга или фракционированное лучевое воздействие является методом выбора в лечении множественного метастатического поражения головного мозга. Прежде всего, это были пациенты с множественными крупными метастазами кистозного типа, располагающимися в различных областях мозга и сочетающиеся с интракраниальными метастатическими очагами небольших размеров.
В качестве примера приводим наблюдение пациентки О. 58 лет (диагноз: рак молочной железы, множественные метастазы в головном мозге). Рисунок 86 иллюстрирует результат МРТ-исследования, проведенного у данной пациентки в режиме ТІ с контрастным усилением. Образования располагаются как суб- так и супратенториально, имеют форму кист с небольшими солидными участками (желтые стрелки). После введения контрастного вещества отмечается его активное накопление в виде тонких ободков и небольших утолщений по периферии образований.
Хирургическое лечение в данном случае могло быть показано только для удаления очага в мозжечке (красная стрелка). Другой крупный очаг в левой заднелобной области располагается в зоне активации движения левой руки, поэтому его удаление могло бы значительно ухудшить клиническую картину, кроме того, более длительное нахождение пациентки в стационаре (минимум около двух недель) предполагает возможность дальнейшего увеличения размеров других метастатических очагов, что нивелировало бы эффект от ранее предпринятых лечебных усилий.
Радиохирургическое лечение множественных образований такого объема подразумевает необходимость подведения высокой лучевой нагрузки, а множественность точечных очагов свидетельствует о продолжительном и не прекращающемся процессе метастазирования, о реальной перспективе дальнейшего формирования все новых и новых метастатических очагов. С учетом данных факторов наиболее рациональным было проведение пролонгированного системного лекарственного противоопухолевого лечения, которое, в дальнейшем (в зависимости от его эффективности) можно было бы комбинировать с обучением всего головного мозга.
В одном из обсуждаемых наблюдений пациентки А. 52 лет. (диагноз: рак молочной железы, метастазы в головном мозге), метастазы в веществе головного мозга (в правой гемисфере мозжечка) сочетались с распространенным поражением оболочек левой лобно-височнон области головного мозга с формированием локального утолщения в проекции передних отделов чешуи височной кости (желтая стрелка А), деформацией левой височной доли и признаками перифокалыюго отека (рисунок 87-А). При КТ-перфузионном исследовании значения CBV и CBF были повышены умеренно (Б, В), что характерно для метастазов рака молочной железы. Через б месяцев после проведенного лечения отмечался значительная регрессия объема опухоли и отека прилежащего мозгового вещества на МРТ изображениях с контрастным усилением в режиме Tlfatsat (Г). Показатели CBV и CBF снизились, показатели МТТ напротив увеличились (Е), свидетельствуя о снижении гемодннамических показателей в опухолевой ткани.
Во всех обсужденных выше случаях, характеризующихся разными вариантами поражения головного мозга, применение хирургического метода лечения невозможно, а локальное облучение предполагает неоправданно высокую лучевую нагрузку. В последующем, на фоне положительной динамики после проведенной лекарственной противоопухолевой терапии, лучевое воздействие, все же было включено в алгоритм лечения больных даже при таких поражениях, однако предпринималось лишь после лишь адекватного ответа на лекарственное воздействие.
Больные с метастазами рака легкого получали препараты платины - цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в кап в сочетании с Гемзаром (Гемцитабин) - антиметаболитом из группы антагонистов пиримидинов - 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в капельно 1 раз в 3 недели; в одном наблюдении добавлена таргетная терапия препаратом Иресса (Гефитиниб) - селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста - 250 мг/сут ежедневно, длительно.
Пациенты с метастазами рака молочной железы получали лекарственное лечение по схеме: Кселода (Капецитабин) 2000 мг/м2 1-14 дни внутрь, 7 дней перерыв + Тайверб (лапатиниба дитосилата моногидрат - селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы) 1250 мг. в сутки (5 таб. в сутки независимо от массы тела, лимитировалось переносимостью) длительно в сочетании с гормонотерпией - Фемара (Летрозол - ингибитор синтеза эстрогенов) 2,5 мг внутрь 1 раз в сутки, длительно. Дозировка препаратов подбиралась индивидуально.
Персрузионная компьютерная томография.
КТ-перфузия была выполнена всем пациентам, получившим лекарственную противоопухолевую терапию, минимум трижды, а в 6 случаях четырежды (до лечения, через 1-, 3- и 8 месяцев после первого введения химиопрепарата). На рисунке 88 представлены суммарные динамические изменения значений показателей CBF, CBV и МТТ в солидной части метастазов в течение вышеуказанных временных интервалов.
