Введение к работе
з
Актуальность темы исследования. За последние десятилетия в мире отмечен неуклонный рост гормонозависимых опухолей, в том числе, и карциномы эндометрия. В структуре онкогинекологической патологии в Российской Федерации рак тела матки (РТМ) сегодня занимает первое место. Увеличение заболеваемости отмечено во всех возрастных группах и превышает аналогичный показатель 30-летней давности в 2 раза, что свидетельствует об истинном росте РТМ (Мерабишвили В.М., Сафронникова Н.Р., 2002; Чиссов В.И., Ста-ринский В.В., 2002).
Изменения канцерогенной ситуации способствовали возникновению агрессивных, труднокурабельных форм заболевания новой биологической природы, применительно к которым традиционно достаточные методы ранней диагностики РТМ сегодня не оправдывают себя. Вопросы внедрения современных скрининговых программ активно дискутируются, но в большей части остаются декларативными. Прежняя система профосмотров устарела, а лучшие ее достижения утрачены (Сидоренко Ю.С, Шелякина Т.В., 2000). В то же время, при существенном изменении клинической картины и темпов заболевания у врачей общелечебной сети сохранилось отношение к РТМ, как к некогда одной из самых благоприятно протекающих форм гинекологического рака. Указанные причины полностью объясняют, почему даже при наличии современной диагностической базы почти у половины первично выявленных больных установление диагноза РТМ запаздывает на 6-12 месяцев (Ашрафян Л.А. и соавт., 2001).
Выявляемость РТМ за последние 15 лет не имеет тенденции к улучшению. Более того, отмечено снижение числа первично выявленных больных в локализованных стадиях заболевания и увеличение частоты метастазиругощего РТМ (Чиссов В.И., Старипский В.В., 2001). Несмотря на тог факт, что для больных с начальными формами РТМ методы лечения отработаны до алгоритма, отдаленные результаты изменяются незначительно. Для всех стадий РТМ 5-летняя вы-
живаемость не превышает 50-60%, что на 20% ниже аналогичного показателя в странах Европы и Северной Америки (Баринов В.В., 2001).
Терапевтические подходы к лечению метастазирующего РТМ не имеют стимулов к обновлению, а для лечения больных с III стадией заболевания по-прежнему используются традиционные комбинации лучевого и хирургического методов лечения, после которых до 5 лет доживают не более 25-30 % пациенток.
Стремление безоговорочно следовать принципам хирургического стадиро-вания РТМ привело к неоправданному завышению роли инициального хирургического лечения у больных с III стадией процесса, в том числе, у пациенток с сомнительными шансами на радикальную операцию. С другой стороны, обли-гатное расширение объема операции при любых вариантах метастазирующего РТМ за счет тазовой лимфодиссекции у пожилых пациенток с высоким индексом коморбидности далеко не всегда оправдано, поскольку вносит в послеоперационное течение ожидаемый процент осложнений, отодвигающих или вовсе препятствующих проведению последующей лучевой терапии.
Сложившаяся к настоящему времени ситуация в отношении стандартных методов лечения больных РТМ III стадии достигла своих предельных возможностей. Реальные перспективы улучшения результатов лучевого лечения связывают с применением нетрадиционных радиологических методик (крупное фракционирование дозы, использование радиомодификаторов, способы интервенционной радиологии, интраоперационная лучевая терапия). Однако лучшие отдаленные результаты сочетанно-лучевого лечения РТМ всех курабельных стадий на 20-30% уступают таковым после комбинированного лечения (Колосов А.Е., Столярова И.В., 2000).
В этой связи особенное внимание привлекают попытки увеличения резекта-бельности больных с III стадией РТМ за счет неоадъювантной системной химиотерапии платиносодержащими препаратами и таксанами, контактной ишраопера-ционной химиотерапии и эндоваскулярных вмешательств с использованием цито-статиков (Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002; Jrvin W.P., Rice L.W., 2002). Кон-
цептуальные основы консервативной и хирургической химиотерапии, заложенные академиком РАМН Ю.С. Сидоренко, существенно расширили наши представления о реальных возможностях цитостатической терапии при РТМ. Предложенные им варианты эндолимфатической (ЭПХТ) и аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) нашли практическое воплощение в лечении этого заболевания.
Отсутствие систематизированного исследования, касающегося вопросов скрининга РТМ в условиях «Открытого приема», роли способов уточняющей диагностики в своевременном дооперационном установлении диагноза и мониторинге лечения, а также разработка адекватных вариантам III стадии заболевания способов неоадъювантной химиотерапии побудили нас к проведению настоящего исследования.
Цель исследования. Улучшение результатов лечения метастазируюЩего рака тела матки с помощью разработки модели эффективного скрининга и активной диагностики, а также индивидуализации неоадъювантной химиотерапии при различных вариантах III стадии заболевания.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
-
Разработать индивидуальную модель выявления и методик уточняющей диагностики РТМ в условиях «Открытого приема» и амбулаторного обследования больных в поликлинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ).
-
Разработать способ и определить эффективность неоадъювантной внут-риматочной химиотерапии у больных с местно-распространенным РТМ.
-
Изучить возможности и разработать комбинации внутриматочной химиотерапии с лучевой терапией, принимая во внимание радиомодифицирую-щее действие химиопрепаратов.
-
Определить эффективность неоадъювантной внутриматочной химио-или радиохимиотерапии на основании объективизации регрессии опухоли по сонографическим, рентгенологическим и функциональным данным, с учетом возможности перевода больных в резектабельное состояние.
-
Изучить динамику метаболических изменений в опухолях эндометрия на этапах локальной внутриматочной химиотерапии (ЛокХТ).
-
Оценить состояние адаптационных реакций в организме больных РТМ на этапах ЛокХТ.
-
Изучить эффективность и обосновать показания к различным модификациям неоадъювантной химиотерапии (ЭПХТ, АЛХТ, ЛокХТ) в зависимости от клинических вариантов III стадии РТМ.
-
Провести сравнительный анализ степени морфологических изменений в карциноме эндометрия под влиянием различных способов неоадъювантной химиотерапии.
.Научная новизна исследования
В диссертационной работе впервые:
проанализированы и выделены наиболее значимые параметры сонографиче-ских и геникографических исследований для повышения точности доопера-ционного установления степени распространенности опухолевого процесса у больных РТМ III стадии (патент № 2210314, бюл. 23 от 20.08.03);
оценена противоопухолевая активность и проведено клиническое исследование влияния контактной внутриматочной пролонгированной химиотерапии на карциному эндометрия (заявка №2001125683/14(027302), приоритет от 19.03.01);
доказана возможность использования новообразованных сосудов опухоли эндометрия для прицельного подведения цитостатиков в зону их максимальной плотности под контролем УЗИ и допплерографии (решение о выдаче патента РФ №2002107344/14 (007671) от 8.08.03);
изучена динамика изменений в различных звеньях антиокислительной системы непосредственно в ткани опухоли эндометрия под влиянием ЛокХТ, определены показатели гидролитической активности, с высокой долей вероятности прогнозирующие эффект лечения (заявка № 2002139759/14(034676), приоритет от 05.12.02);
показано, что под влиянием ЛокХТ модифицируется активность аминоксидаз, которые служат опосредованными индикаторами пролиферативной активности опухолевой ткани аденокарциномы и отражают связь с катехолэстрогенами;
доказана высокая эффективность одновременного воздействия на опухоль эндометрия цитостатиков, введенных в стенку и полость матки, и контактной гамма-терапии (заявка №2003112742/14(013484) приоритет от 29.04.03);
в эндометриоидной аденокарциноме изучены процессы патоморфоза после ЛокХТ и радиохимиотерапии; обнаружены отличительные особенности морфологических изменений под влиянием внутриматочной химиотерапии, свидетельствующие от инициации в опухоли процессов апоптоза;
проанализированы в сравнительном аспекте клинические возможности каждого из предлагаемых способов неоадъювантной химиотерапии соответственно вариантам метастазирования и характеру распространения РТМ.
Практическая значимость исследования. Предложен комплекс уточняющих клинико-лабораторных, сонографических и геникографических исследований, с высокой степенью точности - до 97% - позволяющих установить распространенность РТМ в условиях «Открытого приема» и амбулаторного обследования в поликлинике РНИОИ.
Показано, что одновременное сонографическое и геникографическое. исследование у больных с метастазирующими РТМ позволяет в совокупности с клинико-морфологическими данными не только реально оценить возможности планируемого хирургического лечения, но и проводить мониторинг эффективности неоадъювантной химиотерапии.
Доказано, что способ подведения химиопрепаратов непосредственно к опухоли эндометрия является адекватным вариантом регионарного цитостати-ческого воздействия, легко воспроизводимого, не требующего специального оснащения и медикаментозной подготовки больной.
Определены клинические, сонографические и геникографические критерии эффективности ЛокХТ, доказана ее депонирующая роль.
Установлено, что присоединение к брахитерапии системного и особенно внутриматочного компонента химиотерапии усиливает общий канцерицидный эффект за счет радиомодифицирующего влияния используемых цитостатиков (заявка №94012959 (012783), приоритет от 12.04.94).
'Различные варианты предлагаемой неоадъювантной химиотерапии оптимальным образом соответствуют клиническим вариантам III стадии РТМ: для воздействия на регионарные метастазы показано эндолимфатическое введение цитостатиков; при метастатическом поражении влагалища и яичников лучшие результаты получены после аутолимфохимиотерапии; для интенсивного непосредственного воздействия на обширные внутриорганные опухоли с распространением на околоматочную клетчатку рекомендуется внутриматочная локальная химиотерапия.
При необходимости вариант ЛокХТ может комбинироваться без усиления токсичности с другими вариантами противоопухолевого воздействия.
Неоадьювангная модифицированная химиотерапия способствует у больных с III стадией РТМ переводу неоперабельных случаев в резектабельные, позволяет отказаться от расширения объема хирургического вмешательства за счет тотальной регионарной лимфаденэктомии, сокращает частоту рецидивов и удлиняет продолжительность жизни.
' Внедрение результатов исследования в практику. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологической и радиологической клиник Ростовского научно-исследовательского онкологического института, Ростовского, Шахтинского, Таганрогского, Новочеркасского, Карачаево-Черкесского онкологических диспансеров, онкологических отделений в гг. Гуково, Волгодонск Ростовской области, кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета. На рабочем месте способам и вариантам химиотерапии обучено 9 специалистов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Скрининговая программа "Открытый прием" является важным звеном вторичной профилактики рака тела матки. Комплексная уточняющая диагностика позволяет выработать оптимальную тактику лечения на догоспитальном этапе.
-
Неоадъювантную химиотерапию и хирургическое вмешательство целесообразно планировать и проводить с учетом клинического варианта течения рака тела матки III стадии и особенностей метастазирования.
-
Заметного улучшения результатов лечения больных раком тела матки III стадии можно достичь при использовании способов модифицирующей химиотерапии, изменяющих биологическую структуру опухоли эндометрия и способствующих восстановлению физиологической гормональной регуляции.
Апробация диссертации состоялась 20.11.2003 на заседании Ученого Совета Ростовского НИИ онкологии.
Материалы диссертации доложены на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995); I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996); на IV Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (Москва, 1999); на III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002); на IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии» (Москва, 2003); на I съезде врачей ультразвуковой диагностики южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2003).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 36 печатных работах.
По материалам исследования получен 1 патент РФ, 2 решения о выдаче патента, 4 приоритетных справки на заявки по изобретениям.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 461 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 635 источников отечественной и зарубеж-
ной литературы. Работа иллюстрирована 89 рисунками и 107 таблицами.
