Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Наследственная предрасположенность к развитию рака молочной железы и рака яичников 17
1.1. Белки, вовлеченные в репарацию ДНК, их функции и взаимодействие 17
1.2. Cиндром наследственного рака молочной железы и рака яичников (гены BRCA1 и BRCA2) 1.2.1. Клинические и патоморфологические особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников 23
1.2.2. Популяционные особенности распределения герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 26
1.3. Редкие наследственные аутосомно-рецессивные синдромы,
ассоциированные с раком молочной железы и раком яичников 29
1.3.1. Синдром Блума (ген BLM) 29
1.3.2. Атаксия-телеангиэктазия (ген ATM) 34
1.3.3. Синдром Ниймеген (ген NBN) 36
1.3.4. Анемия Фанкони (гены FANC)
1.4. Синдром Ли-Фраумени-2 (ген CHEK2) 41
1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и хромосомных локусах, ассоциированные с раком молочной железы и раком яичников 43
1.6. Практическое применение результатов генетических исследований з
ГЛАВА 2. Материалы и методы 57
2.1. Формирование коллекций образцов крови 57
2.2. Выделение геномной ДНК 57
2.3. Дизайн и синтез олигонуклеотидов 59
2.4. ПЦР в режиме реального времени 60
2.5. Секвенирование ДНК по Сэнгеру 63
2.6. Создание контрольных образцов 64
2.7. Методы статистического анализа 64
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение
3.1. Оптимальный состав диагностической панели мутаций в генах BRCA1/2 для первичного генетического скрининга больных РМЖ и/или РЯ 65
3.2. Показания к проведению молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций в генах BRCA1/2 71
3.3. Мутации со средней пенетрантностью в генах CHEK2, NBN, BLM – частоты встречаемости в группах больных РМЖ/РЯ и у здоровых женщин 76
3.3.1. Мутации в гене CHEK2 у больных РМЖ/РЯ 79
3.3.2. Мутация 657del5 в гене NBN у больных РМЖ/РЯ 80
3.3.3. Мутация Q548X в гене BLM у больных РМЖ/РЯ 3.4. Целесообразность включения мутаций в генах CHEK2, NBN, BLM в диагностическую панель для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ 82
3.5. Клинико-морфологические характеристики опухолей молочной железы и яичников у носителей мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM в сравнении с группой больных без мутаций 85
3.6. Двойная гетерозиготность по мутациям в разных генах предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников 92
3.7. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и
хромосомных локусах – частоты встречаемости и ассоциации с риском развития РМЖ и РЯ 93
3.7.1. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ/РЯ в неотобранных группах больных 96
3.7.2. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ в отобранной группе больных 99
3.8. Алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ 101
Выводы 105
Список литературы
- Клинические и патоморфологические особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников
- ПЦР в режиме реального времени
- Мутации со средней пенетрантностью в генах CHEK2, NBN, BLM – частоты встречаемости в группах больных РМЖ/РЯ и у здоровых женщин
- Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ/РЯ в неотобранных группах больных
Клинические и патоморфологические особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников
Генетическая предрасположенность является одним из основных факторов риска развития РМЖ и РЯ, наследственные формы РМЖ и РЯ характеризуются выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью [105, 112, 169]. Семейную историю накопления случаев РМЖ и опухолей женской репродуктивной системы отмечают 25% заболевших женщин [112]. На сегодняшний день принята теория, согласно которой РМЖ и РЯ рассматриваются как сложные полигенные заболевания, в их основе лежит комбинированный эффект многих генетических вариантов с разной частотой встречаемости и пенетрантностью [105, 135, 169]. От 5 до 10% случаев РМЖ [7, 123], от 10 до 17% случаев РЯ [9, 105] наследуются по аутосомно-доминантному типу с высокой (неполной) пенетрантно-стью и более ранним (по сравнению со спорадическими формами) возрастом манифестации [7, 9, 105, 112, 169].
В этой главе будут рассмотрены основные гены наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ. В первую очередь к ним относятся гены, которые кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. Основное внимание уделено тем наследственным синдромам и обусловливающим их герминальным дефектам, диагностика которых уже используется или перспективна в клинической практике; а также популяционным особенностям их распространения.
Белки, вовлеченные в репарацию ДНК, их функции и взаимодействие
Главные гены наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ – BRCA1 (MIM 113705) и BRCA2 (MIM 600185) (от BReast Cancer Associated) – были идентифицированы в 1994–1995 годах [118, 182]. Ген BRCA1 локализуется на хромосоме 17q21 и включает 24 экзона. Общий размер кодирующих участков составляет 5592 нуклеотида, распределённых в геноме на протяжении более 80 т.п.н. Белок BRCA1 состоит из 1863 аминокислотных остатков [118, 125, 148]. Ген BRCA2 локализуется на хромосоме 13q12-13, состоит из 27 экзонов, суммарный размер кодирующих участков – 10485 пар нуклеотидов – почти в два раза больше, чем в гене BRCA1; общая протяженность близка к размеру гена BRCA1 (около 80 т. п. н.). Кодируемый белок BRCA2 содержит 3418 аминокислотных остатков [125, 161, 181].
Гены BRCA1 и BRCA2 являются классическими онкосупрессорами и крайне важны для поддержания геномной стабильности. Кодируемые ими белки играют ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК путём гомологичной рекомбинации [59, 120]. Процесс нарушения нормальной репарации двунитевых разрывов ДНК с участием белков BRCA1/2 при потере их функциональной активности представлен на рис. 1. Вследствие ошибок репарации повреждений ДНК активизируются гены контроля клеточного цикла, ингибирующие дальнейший рост клеток с возникшими генетическими аномалиями и индуцирующие запрограммированную клеточную гибель – апоптоз. Накопление ошибок репарации, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки клетки, генетической нестабильности, является ключевым событием в процессе канцерогенеза.
Функция белка BRCA2 заключается преимущественно в регуляции ядерной локализации RAD51 и его способности к связыванию ДНК – ключевых моментов инициирования процесса гомологичной рекомбинации [33, 120].
Белок BRCA1 взаимодействует со многими белками, участвующими в процессах репарации/рекомбинации ДНК, такими как RAD51, MRN-комплекс (Mre11/Rad50/Нибрин), геликаза Блума и белок FANCD2 [183]. Белок BRCA1 является мишенью для ATM- и ATR-фосфорилирования, функционирует как медиатор в регуляции клеточного цикла, играя важную роль в передаче сигнала о повреждении ДНК. Кроме того, белок BRCA1 участвует в выполнении некоторых других клеточных функций, важных для поддержания геномной целостности, включая сборку митотического веретена, дупликацию центросом, контроль клеточного цикла и ремоделирование хроматина в местах двухцепочечных разрывов ДНК [33, 120]. BRCA1 участвует в активации остановки клеточного цикла как в S-, так и в G2/M-фазах после повреждения ДНК (в последнем случае требуется предварительное фосфорилирование BRCA1 киназой ATM) [182]. C-концевой домен BRCA1 является активатором транскрипции, связываясь с РНК-полимеразой II. Также роль BRCA1 в регуляции транскрипции и пролиферации осуществляется через ассоциации с CTIP, эстрогеновыми рецепторами (РЭ), HDAC, РНК-полимеразой II, циклином D1, и другими белками [33, 120].
ПЦР в режиме реального времени
BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников Для наследственного РМЖ характерен более молодой возраст развития заболевания, чем для спорадического, причем для BRCA1-ассоциированного рака риск выше в пременопаузе. Средний возраст возникновения РМЖ, обусловленного герми-нальными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, равен 40–41 и 43–44 годам, соответственно (для спорадического РМЖ – 54 года). Признаки склерозирующего аденоза и микрокальцинаты, кисты и внутрипротоковые папилломы достоверно чаще встречаются в группах больных-носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, что обосновывает необходимость внимательного отношения к доброкачественной и фоновой патологии у пациентов из групп риска [9, 113].
Частота РМЖ, развившегося на фоне беременности и лактации, достоверно выше среди пациенток с наследственной предрасположенностью; в 17,5% случаев РМЖ, диагностированного на фоне второй и последующих беременностей и в процессе грудного вскармливания, обнаружены герминальные мутации в гене BRCA1 [9].
У больных РМЖ носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 кумулятивный риск развития опухолей контралатеральной молочной железы через 25 лет после постановки первичного диагноза составляет 47.4%. При этом риск в 1,6 раза выше у носителей мутаций в гене BRCA1. В этой группе больных при манифестации первичного РМЖ в возрасте до 40 лет риск развития двустороннего поражения составляет 62,9% [83]. В исследовании, проведенном в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2000– 2008 годах, герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 были выявлены у 37,3% больных двусторонним РМЖ и у 57,0% больных в возрасте до 41 года. Средний временной интервал между первичным и контралатеральным РМЖ составил 8,3 года. В 43,8% случаев у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 был диагностирован синхронный двусторонний РМЖ (интервал между постановкой первичного РМЖ и рака контралатеральной молочной железы составляет до одного года) [9].
Гистологически большинство BRCA1-ассоциированных опухолей представлены инвазивным раком неспецифического типа (до 87%), около 5–15% классифицируются как медуллярный рак, характерна высокая (III) степень злокачественности, часто наблюдается выраженная лимфоцитарная инфильтрация. Большинство – 68,5— 80,0% – BRCA1-ассоциированных опухолей молочной железы являются трижды негативными (РЭ-, РП-, HER2/neu-) [9, 58, 113], в неотобранной группе больных с трижды негативными опухолями частота мутаций в гене BRCA1 составляет до 16% [71]. Трижды негативные опухоли с базальным фенотипом (экспрессия эпителиальных кератинов KRT5 и KRT6) чаще встречаются у носителей мутаций в гене BRCA1.
BRCA2-ассоциированные опухоли не обладают специфическим патологическим фенотипом: большинство из них относятся к инвазивному раку неспецифического типа (76–83%), реже встречаются инвазивный дольковый рак (8,4%), медуллярный рак (2,2%) и другие [58, 113]. Большинство BRCA2-ассоциированных опухолей экспрессируют рецепторы эстрогенов, прогестерона, HER2/neu [113].
На основании данных мультицентрового исследования, включившего более 6000 случаев, определены клинико-морфологические характеристики инвазивно-го BRCA-ассоциированного РМЖ (табл. 1) [113]. Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики инвазивного BRCA-ассоциированного РМЖ [113]
BRCA-ассоциированные опухоли молочной железы у мужчин также характеризуются более ранним возрастом развития по сравнению со спорадическими (по данным разных авторов разница составляет около 10 лет), преобладанием инва-зивного рака неспецифического типа (88–100%), высокой степенью злокачественности [9]. Для наследственного BRCA1 (но не BRCA2)-ассоциированного РЯ также характерен более молодой в сравнении со спорадическим РЯ возраст развития заболевания – 48 и 56 лет, соответственно [9]. Гистологический тип наследственного РЯ чаще представлен серозной аденокарциномой (70–80%), редко (0–1%) встречаются муцинозные опухоли, наблюдается выраженный лечебный патоморфоз [9]. Не отмечено значительных различий в морфологии BRCA1- и BRCA2-ассоциированного РЯ [113].
Данные о мутациях и полиморфных вариантах в генах BRCA1 и BRCA2 и их функциональной значимости объединены в постоянно дополняющейся международной базе Breast Cancer Information Core (BIC) [35].
В популяционной генетике описан эффект основателя (“founder” эффект) – преобладание нескольких мутаций, специфичных для определенной этнической группы или географического региона. Эффект основателя наиболее заметен в географически, культурно или религиозно изолированных популяциях, в которых произошло распространение ограниченного количества предков, и, как следствие низкого генетического разнообразия, некоторые аллели стали более частыми. Этот эффект находит отражение и в спектре мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 во многих популяциях [66]. Например, у ашкеназских евреев (субэтническая группа евреев, сформировавшаяся в Центральной Европе) превалируют три мутации: 185delAG и 5382insC в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2 [136], у жителей Исландии – мутация 999del5 в гене BRCA2 [165], в Польше и других странах Восточной Европы со славянским населением широко распространены мутации в гене BRCA1 – 5382insC, Cys61Gly, 4153delA [65, 80, 81, 168].
Знание популяционной генетической структуры лежит в основе эффективного подхода к индивидуализации и повышению доступности генетического тестирования, позволяет разработать оптимальный скрининговый протокол на уровне национального здравоохранения [65, 66, 80, 92, 168]. Российская популяция характеризуется выраженным эффектом основателя. Превалируют мутации в гене BRCA1, они составляют около 80% от общего количества мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. В гене BRCA1 намного чаще встречаются повторяющиеся мутации, в то время как мутации, идентифицированные в гене BRCA2 (за исключением 6174delT), уникальны [9, 10]. Соответственно, именно мутации в гене BRCA1 займут основное место при формировании панели для первичного генетического скрининга в российской популяции.
Согласно целому ряду исследований, преобладающей в России является мутация 5382insC в гене BRCA1, она составляет около 70% всех мутаций в гене BRCA1 при РМЖ и около 60% при РЯ, также в гене BRCA1 часто встречаются мутации 4153delA, 300T G (C61G), 185delAG; в нескольких российских исследованиях выявлены мутации 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT в гене BRCA1 и мутация 6174delT в гене BRCA2 [3, 4, 9, 10, 14, 91]. В отдельных работах описываются редкие, ранее не идентифицированные мутации, например, 2963del10 (BRCA1), 1528delAAAA (BRCA2), 9318delAAAA (BRCA2), 2297delT, 3366delA и 3448insA (табл. 2) [4, 9, 162]. Cпектр мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в РФ также характеризуется региональными особенностями. Например, мутация 300T G (C61G), обнаруженная в исследованиях, проведённых в г. Москве [3, 9, 13] и г. Новосибирске [1], ни разу не была выявлена у больных в г. Санкт-Петербурге (табл. 2).
Мутации со средней пенетрантностью в генах CHEK2, NBN, BLM – частоты встречаемости в группах больных РМЖ/РЯ и у здоровых женщин
Детальный сбор клинической информации в скрининговом исследовании представлял значительную сложность, учитывая большой объём выборок, и проводился в первую очередь для носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. В этих группах средний возраст постановки диагноза РМЖ (для 57 больных) и РЯ (для 46 больных) составил 41,4±8,4 и 47,3±8,7 года, соответственно. Распределение больных РМЖ и РЯ по возрасту манифестации заболевания представлено в табл. 10.
Частота обнаружения мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком яичников в нашем исследовании была высокой и составила 22,8% неотобранной выборки (табл. 8). Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в этой группе в сочетании с особенностями распределения больных РЯ по возрасту (у 32,6% пациенток диагноз был поставлен в возрасте 51 год и старше) не даёт оснований ограничивать генетическое тестирование какими-либо возрастными рамками. Таким образом, наши данные подтверждают целесообразность проведения генетического скрининга с целью обнаружения повторяющихся мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 всем больным раком яичников [157]. В работе Walsh T. и соавт. (выполнено массивное параллельное секвенирование 21 гена у 360 больных РЯ, перитонеальным раком, раком фаллопиевых труб) герминальные мутации в генах-онкосупрессорах, связанные с потерей функции белка, были обнаружены у 24% пациенток (18% – в генах BRCA1 и BRCA2). Более 30% носителей не отмечали семейной истории РМЖ или РЯ, более 35% относились к возрастной группе 60 лет и старше: был сделан вывод о целесообразности масштабного генетического тестирования больных из этой категории независимо от семейного анамнеза и возраста манифестации [174].
В неотобранной группе больных РМЖ мутации в генах BRCA1 и BRCA2 были обнаружены у 6,0% пациенток. Такая частота предполагает применение дополнительных критериев отбора больных для проведения молекулярно генетического тестирования. Чаще всего для этого используют признаки, свидетельствующие о вероятной наследственной природе заболевания (онкологически отягощенный семейный анамнез, ПМЗН, молодой возраст). Проведено медико-генетическое консультирование 53 больных-носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 из неотобранной группы больных РМЖ. У 28 больных из этой группы (52,8%) отмечалось два и более случаев РМЖ и/или РЯ в семье (с учётом самой пациентки, т. е. как минимум один больной родственник), в том числе у 22 больных был диагностирован РМЖ/РЯ у родственника первой степени родства. Случаи других опухолей в семейном анамнезе зарегистрированы у 15 пациенток (28,3%). У 10 пробандов (18,9%) семейный анамнез не был онкологически отягощен по данным МГК: эти больные не вошли бы в группу высокого риска по носительству мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, если бы в качестве критерия включения в неё использовался только отягощённый семейный анамнез.
Ранее Любченко Л.Н. при изучении российской группы больных РМЖ было показано, что средний возраст постановки диагноза у пациентов-носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 составил 41,7±2,9 года и 44,7± 2,7 года, соответственно [9]. В нашем исследовании у 40,3% пациенток с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 РМЖ был диагностирован в возрасте 41—50 лет, а в возрасте до 50 лет включительно – у 84,2% больных (табл. 10). Таким образом, проведение генетического тестирования с целью обнаружения частых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 является целесообразным в возрастной группе больных РМЖ до 50 лет.
При анализе различных критериев отбора больных РМЖ из неотобранной группы показано, что наиболее эффективным вариантом выборочного тестирования больных РМЖ явилось бы использование любого из следующих клинико-анамнестических признаков или их сочетания:
При таком подходе были бы выявлены 98,1% (52/53) больных РМЖ-носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что сбор семейного анамнеза может быть недостаточно информативен в силу объективных (малый размер семей, передача мутации преимущественно мужчинами, неполная пенетрантность) и субъективных причин.
При исследовании отобранной группы больных РМЖ/РЯ была оценена значимость критериев отбора. Частота мутаций в гене BRCA1 в этой группе больных РМЖ и/или РЯ составила 9,8% (30/306) (табл. 9). Если рассматривать подгруппы преднамеренной выборки согласно критериям отбора отдельно (2—4), то максимальная частота обнаружения мутаций в гене BRCA1 наблюдалась при отягощённом РМЖ/РЯ семейном анамнезе (учитывались только родственники первой степени родства) – 19,7% (13/66); у больных ПМЗН она составила 19,0% (11/58); минимальная – у больных в возрасте до 50 лет – 7,3% (18/246) (табл. 11).
Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ/РЯ в неотобранных группах больных
Наши результаты в целом согласуются с данными мультицентрового исследования Garcia-Closas M. и соавт. о более сильных ассоциациях большинства изученных полиморфизмов в РЭ-позитивными и РП-позитивными опухолями молочной железы [75], хотя различия не были достоверны (небольшой размер исследованных групп). В большинстве случаев достоверные различия с контрольной группой отмечены только для больных с РЭ-позитивными и РП-позитивными опухолями, что объясняется как более сильными ассоциациями, так и недостаточной по размеру выборкой. Примечательно, что для полиморфизма rs2981582 в гене FGFR2 ассоциации с РМЖ были высоки и статистически достоверны независимо от статуса РП, что расходится с данными других авторов [20, 21]; требуется валидация в более масштабном
Интересные результаты получены при сравнении частоты минорного аллеля полиморфизма rs2981582 в гене FGFR2 в неотобранной и отобранной группах больных РМЖ: в неотобранной группе частота была достоверно выше (p=0,036). Это может быть связано с отличиями в возрастном составе этих групп: доля женщин в возрасте 55 лет и старше составляет 33,2% vs 12,5% в неотобранной и отобранной группе больных РМЖ, соответственно. Hunter D.J. и соавт. в полногеномном ассоциативном исследовании показали, что однонуклеотидные полиморфизмы во втором интроне гена FGFR2 (находящиеся в одном блоке неравновесного сцепления с rs2981582) ассоциированы с риском развития «спорадического» РМЖ у женщин постменопаузального возраста [88].
Резюмировать результаты этого раздела нашего исследования можно следующим образом:
Однонуклеотидные полиморфизмы rs2981582 в гене FGFR2, rs13387042 в локусе 2q35, rs3803662 в локусе 16q12, rs13281615 в локусе 8q24, rs889312 в локусе 5q11 ассоциированы с риском развития РМЖ в российской популяции. Для полиморфизма rs13281615 в локусе 8q24 ассоциация с риском развития РМЖ в российской популяции показана впервые.
Максимальные риски (отношения шансов приведены для неотобранной группы больных РМЖ) показаны для однонуклеотидных полиморфизмов rs3803662 в локусе 16q12 (OR=1,30, 95% CI: 1,14—1,45; p=0,001), rs2981582 в гене FGFR2 (OR=1,25, 95% CI: 1,10—1,40; p=0,003), rs13387042 в локусе 2q35 (OR=1,19, 95% CI: 1,04—1,34; p=0,020). Эти полиморфизмы являются наиболее перспективными для включения в диагностическую панель для уточнения генетического риска развития РМЖ, в том числе у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.
Для всех изученных полиморфизмов показана тенденция к более сильным ассоциациям с РЭ-позитивными опухолями молочной железы, для большинства (за исключением rs2981582 в гене FGFR2) – с РП-позитивными опухолями МЖ.
Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs2072590 в локусе 2q31 и rs3814113 в локусе 9p22 с риском развития РЯ и rs3817198 в гене LSP1 с риском развития РМЖ в нашем исследовании не выявлены.
Алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ
Молекулярно-генетическая диагностика для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ проводится в рамках медико-генетического консультирования.
С учётом результатов нашего исследования и анализа мировых данных [25, 72, 122] определены следующие показания к проведению молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций в генах BRCA1 и BRCA2:
Перед проведением генетического тестирования должно быть получено информированное добровольное согласие пациента (статья 20, ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г.). Одним из главных принципов МГК является его недирективность, но в данном случае следует особенно внимательно отнестись к убеждению пациента в необходи 102
мости информирования родственников [179]. При отказе от проведения молекулярно-генетической диагностики пациентки из группы высокого риска развития наследственного РМЖ и/или РЯ остаются под динамическим наблюдением в условиях онкодиспансера. После получения результатов молекулярно-биологического анализа необходима повторная консультация врача-генетика: пациентке сообщают результаты молекулярно-генетической диагностики, обсуждаются альтернативные варианты наблюдения, лечения и профилактики, оценивается прогноз здоровья потомства, предлагается обследование родственников I степени родства. Генетическое тестирование у родственников должно проводиться добровольно по достижении совершеннолетия или 25 лет (возраста начала скрининговых исследований с целью ранней диагностики РМЖ и РЯ) [25, 72, 122].
Для носителей высокопенетрантных мутаций (в генах BRCA1/2 и других) ва-лидированы методы профилактики, ранней диагностики РМЖ/РЯ и индивидуализации лечения (хирургического, химиотерапевтического) [23, 28, 44, 84, 101, 111, 129, 140, 171].
Схематично алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ и/или РЯ, рекомендуемый в настоящее время, представлен на рис. 8.
В российской популяции, учитывая выраженный эффект основателя, обоснованным с медицинской и экономической точек зрения является проведение первичного генетического скрининга с использованием диагностической панели, включающей распространённые мутации в генах, ассоциированных с развитием РМЖ и РЯ .
