Введение к работе
з
Актуальность темы. Самой распространенной формой в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в большинстве стран мира в настоящее время является рак легких. Порядка 16% всех вновь выявляемых он-копатологий приходится на данную локализацию. Кроме того, показатель заболеваемости раком легких в России постоянно растет, и к 2000 году достиг 14,1% в структуре всех злокачественных новообразований (Старинский В.В. и соавт., 2002,2004; Parkin, 2004).
В связи с этим вопрос о разработке новых методов комбинированного лечения данной патологии является необходимым и актуальным. Безусловно, основным методом лечения при раке легкого остается хирургическое вмешательство, которое позволяет достичь 5-летней выживаемости у 50-70% пациентов при 1 стадии заболевания. Однако наличие лимфо- и гематогенных метастазов, а также частая невыявляемость их до и во время оперативного вмешательства, существенно снижает этот показатель. Учитывая отсутствие явной тенденции к улучшению результатов хирургического лечения, многие авторы предлагают расширять объем операции за счет медиастинальной лимфодиссекции (Парса-данян А.М., 1998; Никуличев ЛА, 2000; Jungraithmayr, 2004; Juggino, 2004).
При этом, указанное направление разрабатывалось и применялось еще около 30 лет назад (Чирвина Е.Д., 1975) и не оправдало надежд на увеличение выживаемости больных (Вагнер Р.И., 1999).
Концептуальные основы консервативной и хирургической химиотерапии разработаны академиком РАМН Ю.С.Сидоренко и успешно применяются в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте. Предложенные им варианты использования аутосред организма - крови, лимфы и их компонентов для введения химиопрепаратов оказались высокоэффективными для лечения злокачественных новообразований различных локализаций (Чилинга-рянц С.Г., Зинькович СА, 1999, 2000; Карташов С.З., 2002; Николаева Н.В., 2003; Григоров СВ., 2004).
Известно, что выполнение пневмонэктомии сопряжено с массивной кро-вопотерей, требующей ее восполнения. В последнее время происходит переосмысление значения гемотрансфузий в хирургии вообще, и в онкологии в част-
ности. Являясь незаменимым средством лечения во многих ситуациях, переливание чужеродной крови может быть не только жизнеспасительным, но и опасным. Известны пострансфузионные расстройства свертывающей системы крови, анафилактические реакции, острая печеночная и сердечно-сосудистая декомпенсация, в основе которых лежит реакция отторжения организмом чужеродной ткани, то есть сложный, многокомпонентный, недостаточно изученный, универсальный механизм иммунитета (Горобец Е.С. и соавт., 2000; Колосков А.В., 2004; Ykuta, 2003). Данные об ухудшении прогноза выживаемости у пациентов, страдающих раком легкого и получавших периоперационные гемо-трансфузии, были получены рядом авторов (Tartter et al, 1984; Hyman et al, 1985; Philipps, 1996). Причем, было отмечено, что у больных, которым переливание крови производили интраоперационно, прогноз оказался хуже, чем у тех пациентов, которые перенесли гемотрансфузию в послеоперационном периоде.
Анализируя данные, имеющиеся в литературе, можно придти к выводу, что переливание донорской крови несет в себе угрозу рецидивирования и/или метастазирования злокачественной опухоли, причем этот процесс носит дозоза-висимый характер.
Одним из альтернативных путей поддержания кислородтранспортной функции крови онкологических больных является аутотрансфузия, которая может быть осуществлена как заготовленной заранее кровью пациента - так называемая "острая нормоволемическая гемодилюция " с последующей реинфузией забранной крови, так и реинфузией излившейся во время операции крови (Горобец Е.С. и соавт., 2000). Опыт применения в клинической онкологии последнего метода невелик из-за боязни врачей имплантировать больному его собственные опухолевые клетки с возвращаемой кровью (Klimberg I. et al, 1986; Hart O.J. et al, 1989; Ness P.M. et al, 1992; Huifang, 2001).
Имеются только единичные сообщения по вопросу аутогемотрансфузий в онкологии. Так, Peller et al. (1994) исследовали влияние периоперационных ге-мотрансфузий на клеточный иммунитет онкологических больных. Обнаружили нормализующее действие на показатели иммунного статуса только в группе пациентов, перенесших аутогемотрансфузию. Авторами высказано предположение о возможном улучшении прогноза у онкохирургических больных при
5 замене переливания донорской крови аутогенной. Это подтвердили результаты, полученные Heiss et al. (1994). Опубликованы экспериментальные данные, указывающие на существенную разницу в увеличении числа метастазов опухоли после переливания аллогенной крови по сравнению с аутотрансфузиями (Blajhan et al., 1993).
Вместе с тем, необходимо упомянуть и работы, в которых указывается на увеличение количества рецидивов злокачественной опухоли и снижении выживаемости онкологических больных вне зависимости от переливания чужеродной или собственной крови (Blajhan et al, 1993; Bush et al, 1993).
Очевидно, что преждевременно, основываясь на столь немногочисленных данных, делать выводы об отсутствии преимуществ аутогемотрансфузий онкологическим больным с точки зрения риска рецидивирования или метастазиро-вания злокачественной опухоли. Убедительно лишь то, что проблема восполнения кровопотери у онкологических, и в частности, онкопульмонологических, больных весьма сложна, требует большой осторожности, мудрости и глубокого изучения и осмысления.
Цель работы: усовершенствование метода аутогемотрансфузий для коррекции гомеостаза, разработки хирургической химио- и антибиотикотерапии при раке легкого и выяснения патогенетических основ действия химиопрепара-тов, введенных на аутоорганной крови.
Задачи исследования:
-
разработать способы реинфузии крови при пневмонэктомиях для восполнения кровопотери и проведения интраоперационной химио- и антибиотикотерапии;
-
изучить влияние реинфузированной крови на течение операционного, послеоперационного периодов;
-
изучить в крови, полученной из легкого до и после его удаления, показатели иммунитета, свободнорадикальных, энергетических и гидролитических процессов, адаптационных реакций, структуропостроения фаций сыворотки крови в сравнительном аспекте с аналогичными параметрами периферической крови больных раком легкого;
4. изучить в эксперименте влияние крови, полученной из легкого, поражен
ного злокачественной опухолью, на рост экспериментальных опухолей и
продолжительность жизни животных;
-
провести экспериментальную химиотерапию крыс с саркомой С-45 и лимфосаркомой Плисса при традиционной их перевивке и в ткань легкого циклофосфаном, преинкубированным с кровью, полученною из легкого, пораженного злокачественной опухолью;
-
изучить свободнорадикальные и гидролитические процессы в ткани опухоли и ее перифокальной зоне после внутривенного введения крысам с опухолью легкого циклофосфана и циклофосфана, преинкубированного с орга-носпецифической аутокровью;
-
изучить особенности морфологического строения ткани опухоли и ее перифокальной зоны у крыс с опухолью легкого после внутривенного введения циклофосфана и циклофосфана, преинкубированного с органоспецифи-ческой аутокровью;
-
разработать методы интраоперационной лекарственной терапии на крови, полученной из удаляемого легкого.
Научная новизна исследования и теоретическое значение Впервые с помощью клинических, лабораторных и экспериментальных исследований доказана целесообразность интраоперационной реинфузии крови из удаляемого легкого, пораженного злокачественной опухолью, не приводящей к ухудшению результатов лечения больных раком легкого, способствующая быстрому восстановлению гомеостатических параметров и иммунного статуса организма
Впервые экспериментально показано, что кровь, полученная из пораженного злокачественной опухолью органа, после инкубации с химиопрепаратами, вызывает выраженный фиброз в ткани экспериментальных опухолей, и способствует увеличению продолжительности жизни животных. Доказано участие лимфоцитов и нейтрофилов крови, полученной из зоны активного роста неоплазмы в этом процессе.
Впервые в эксперименте показано, что проведение химиотерапии на ор-ганоспецифической крови меняет метаболический статус злокачественной опу-
холи и способствует значительному увеличению продолжительности жизни животных-опухоленосителей.
Впервые изучены в сравнительном аспекте основные звенья метаболизма форменных элементов крови, находящейся в органе, пораженном злокачественной опухолью и периферических венах. Сформулирована концепция влияния опухоли на метаболические процессы форменных элементов крови, находящихся на территории пораженного органа.
Разработан новый способ забора крови из удаляемого легкого с помощью специальных приемов.
Предложены новые способы хирургической химио- и антибиотикотера-пии, основанные на введении химиопрепаратов или антибиотиков, преинкуби-рованных с кровью, полученной из удаляемого органа.
Практическая значимость исследования. Разработанные способы забора и реинфузии крови из удаляемого органа позволят исключить негативные последствия использования донорской крови.
Предложенный новый метод хирургической химиотерапии позволяет улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком легкого и открывает новое направление в лечении онкологических больных.
Разработанный новый способ интраоперационной антибиотикотерапии с одномоментным применением колониестимулирующих факторов позволяет значимо снизить количество гнойно-септических осложнений после пневмо-нэктомий у больных раком легкого.
Впервые обоснована безопасность реинфузии крови из пораженного злокачественным процессом органа в плане увеличения вероятности развития рецидивов и отдаленных метастазов.
Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность торако-пластического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее целесообразным и приемлимым методом аутогемо-трансфузии в онкопульмонологии является реинфузия крови из удаляемого
легкого, позволяющая получить количество, достаточное для восполнения ки-слородтранспортной функции крови.
-
Использование аутокрови из удаляемого легкого является щадящим методом коррекции гомеостаза у онкогических больных, защищающим организм с имеющимися признаками иммунологических, метаболических расстройств и эндотоксикоза от дальнейшего углубления этих процессов.
-
Кровь, полученная из зоны активного роста неоплазмы, не стимулирует рост в организме опухолевых клеток, т.е. не приводит к генерализации и активированию процесса метастазирования, а после инкубации с химиопрепа-ратами оказывает в эксперименте выраженный противоопухолевый эффект с формированием фиброза в опухоли.
-
Морфологические особенности в опухолевой ткани после химииотера-пии на аутоорганной крови определяют лимфоциты крови из зоны активного роста неоплазмы, отличающиеся от таковых из периферической крови по уровню основных метаболических процессов и проявлению специфических функций.
Апробация диссертации состоялась 16 декабря 2004г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Материалы диссертации доложены на II Всероссийской научно-практической конференции "Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения" (Москва, 2001); III Всероссийской научно-практической конференции " Функциональная морфология биологических жидкостей" (Москва, 2004); Всероссийской научно-технической конференции "Медицинские информационные системы МИС-2004" (Таганрог, 2004); II научно-практической конференции Южного Федерального округа " Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии (Пятигорск, 2004).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 17 печатных работах. По материалам исследования получен патент РФ, 2 приоритетные справки по заявкам на предполагаемые изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 342 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,