Введение к работе
Актуальность проблемы.
Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее серьезных проблем онкологии и здравоохранения из-за широкой распространенности; а также психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин смерти (с учетом и "неонкологической" смертности).
Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год) — свыше 500 тыс. в промышленно развитых странах. Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖзанимает второе место — 16,4% (Ковалев Б.Н. идр., 2002).
Несмотря на то, что в промышленно развитых странах скрининг на РМЖ привел к значительным успехам (удельный вес ранних стадий РМЖ достигает 80%), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Необходимо отметить, что основной причиной смерти, больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов. Даже при своевременно выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем (через несколько лет) развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется при разных стадиях от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни' после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1988); По данным Fisher (1997) около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже определяемые современными методами отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют скрытые микрометастазы, которые в дальнейшем течении «естественной историй» манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Из этого следует, что подавляющее большинство больных РМЖ фактически имеет системное заболевание при формально клинически ранних стадиях. Поэтому и «лечение этих больных должно включать наряду с местным воздействием - системное воздействие, например, адъювантную гормонотерапию.
В генезе злокачественных новообразований молочной железы ключевая роль на разных этапах канцерогенеза принадлежит эстрогенам.
На сегодняшний день уменьшить продукцию эстрогенов можно различными способами. На уровне гипофиза — агонисты гипоталамических гормонов (в частности ЛГ-рилизинг гормон), опосредованно прерывая выработку гонадотропинов, угнетают зстроген-продуцирующую функцию яичников; на уроне яичников — непосредственное воздействие на выработку эстрогенов путем хирургической или лучевой кастрации (Тюляндин С.А., 2001); на экстрагонадном уровне источников эстрогенов (надпочечники, жировая ткань, мышцы, печень, ткань молочной железы, опухолево-измененный эндометрий) — ингибиторы зроматазы угнетают активность фермента, катализирующего процесс непрямого синтеза эстрогенов из андростендиона.
Уменьшение количества рецепторов в опухоли достигается назначением антиэстрогенов, андрогенов или прогестинов, которые нарушают регуляцию синтеза эстрогенных рецепторов (ЭР). Конкурентная связь этих препаратов с ЭР блокирует их, предотвращает соединение стероидного рецептора с эстрадиолом, тем самым
прерывая пусковую стадию воздействия ПОСЛІ ДЧНЯ ній И0$№й?В№ЯРгию
c.Tkwpun»r [Я* »
малигнизнрованной ткани (Гарин А. М., 2000; Семиглазов В. Ф. и др., 1992; Семиглазов В. Ф., 2000).
Значение адъювантной гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы (РМЖ) видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена, ставшего "золотым" стандартом.
Теоретически ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными* средствами в профилактике и лечении РМЖ, чем антиэстрогены, благодаря их двойной роли: блокирование как инициации, так и промоции. Клинической проверкой данной гипотезы послужит сравнительный анализ результатов применения ингибиторов ароматазы 3-го поколения (анастразола, экземестана или летрозола) против тамоксифена в адъювантной терапии РМЖ.
Цель исследования
Основной целью данной работы было усовершенствовать лечение РМЖ с помощью адъювантной гормонотерапии.
Задачи исследования
1. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную
выживаемость при ранних стадиях рака молочной железы (T1-2N0M0).
2. Изучить значение продолжительности адыовантного лечения (1, 2 и 5-летнего
применения тамоксифена) для отдаленных результатов терапии.
3. Провести ретроспективный анализ эффективности двух видов адъювантной
гормонотерапии эстрогенами и антиэстрогенами (тамоксифен).
4. Сравнить эффективность адъювантной терапии тамоксифеяом и
комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен).
5. Определить эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего
применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-
летним лечением тамоксифеном.
6. Уточнить прогностическое значение уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) у
бальных РМЖ.
Научная новизна
В работе анализированы данные крупных' проспективных рандомизированных клинических исследований адъювантной эндокринотерапии РМЖ, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985 - 1990 гг. и 1990-1997 гг.
Обоснована и доказана целесообразность проведения адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях РМЖ.
Изучена эффективность адъювантной комбинированной химиогормонотерапии (CMF + тамоксифен) в сравнении с другими видами адъювантной. системной терапии (монотерапии- тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.
В условиях рандомизированного клинического испытания доказана более высокая эффективность длительного применения (5 лет) тамоксифена по сравнению с 1- и 2-х летним приемом препарата.
5. Одним из первых в Российской Федерации определена эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.
Практиче с каязначимостъ.
На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.
Положения, выносимые на защиту.
Представляется целесообразным применение адъювантной гормонотерапии у больных с ранними стадиями РМЖ с рецептор-положительными опухолями, вне зависимости от менструального статуса и возраста пациента.
Длительное применение тамоксифена (в течение 5 лет) в адъювантном режиме у «постменопаузальных» больных РМЖ повышает показатели 10-летней выживаемости по сравнению с 1-2 летним лечением.
Добавление тамоксифена после завершения химиотерапии по схеме CMF у больных РМЖ «репродуктивного» возраста позволяет улучшить показатели выживаемости.
Последовательное 2-3 летнее применение экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном эффективнее чем "мототерапия*1 тамоксифеном в течение 5 лет.
Апробация диссертации.
Материалы работы представлены на 8-й международной конференции (Сант-Галлен, Швейцария, март 12-15, 2003), конференции американской ассоциации онкологов ASCO (Сан-Франциско, май-июнь 2003 год), научно-практической конференции онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (СПб, октябрь 2003 год), 1-й международной онкологической конференции «Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы» (Баку, 15-16 мая 2003), 14 международном конгрессе (Париж, Франция, 1-4 февраль 2003 год).
Реализация результатов работы.
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.
Объем и структура диссертации.
![Оценка эффективности новых цитостатиков при антрациклинрезистентных формах рака молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4298/194300.png "Оценка эффективности новых цитостатиков при антрациклинрезистентных формах рака молочной железы [Электронный ресурс] Эрдниев Санал Петрович")
