Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2007). Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1 млн. 200 тыс. женщин заболевают РМЖ. Неуклонный рост заболеваемости связан как с улучшением диагностики этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. У 1/3 больных РМЖ выявляются местно-распростра-ненные опухоли.
Для лечения больных местно-раслространенным РМЖ, как часть комплексного лечения, на сегодняшний день применяются более 40 цито-статических агентов, а также их комбинации. До настоящего времени нет общепризнанных стандартов лечения этой патологии.
Воспалительная форма рака молочной железы является редкой, но агрессивной опухолью, встречается примерно в 5% от всех случаев рака молочной железы. Характерными особенностями этой опухоли являются стремительное развитие клинических проявлений, быстрое прогрессиро-вание заболевания (появление регионарных и отдаленных метастазов), резистентность опухоли к лечению, плохой прогноз. Воспалительная форма рака молочной железы относится к категории местно-распространен-ного рака.
В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HER1 (его В1), HER2/neu (erb В2), HER3 (erb В-3) и HER4 (erb В4). Амплификация гена HER2/neu и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10-34% инвазивных РМЖ. Повышенная экспрессия HER2 - неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии.
Оценивая первые результаты "таргетной" терапии, надо иметь в виду, что РМЖ гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль-специфическими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Нацеленное воздействие на эти "сигнальные" пути с помощью новых агентов (трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб и др.) может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в бли-
жайшее время. Таргетная терапия основана на молекулярной биологии заболевания. В перспективе комбинированное применение мульти-таргет-ной терапии представляется многообещающим стратегическим направлением успешного лечения рака молочной железы.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных местно-распростаненным и воспалительным РМЖ с помощью биологически направленной (таргет-ной) терапии.
Задачи исследования
-
Оценить показатели клинического ответа опухоли на одну неоадъю-вантную химиотерапию или в комбинации с таргетной терапией препаратом трастузумаб.
-
Провести сравнительное изучение непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии (по показателям объективного ответа) у больных с НЕК2-положительным и с НЕК2-отрицателышм местно-рас-пространенным РМЖ.
-
Изучить степень патоморфоза, включая частоту полного патоморфо-логического регресса (pCR) у больных с НЕ112-положительной опухолью, получавших и не получавших дополнительную к неоадъювантной химиотерапии таргетную терапию трастузумабом, а у больных с НЕЛ2-негатив-ной опухолью, получавших одну химиотерапию.
-
Изучить показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕЯ2-положительной опухолью, получавших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с таргетной терапией в сравнении с одной химиотерапией.
-
Определить показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с РМЖ в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли.
Научная новизна
Впервые представлены результаты крупного рандомизированного клинического испытания неоадъювантного таргетного (трастузумаб) и хи-миотерапевтического лечения местно-распространенньгх и воспалительных форм РМЖ.
На большом клиническом материале (свыше 300 больных) исследованы пути повышения эффективности лечения агрессивных (HER2-no3H-тивных) местно-распространенных форм РМЖ.
Определено прогностическое значение величины клинического ответа, степени патоморфологической регрессии опухоли по показателям безрецидивной выживаемости.
Практическая значимость
Результаты данной работы позволят индивидуализировать первичное несадъювантное лечение больных с местно-распространенным РМЖ, используя доступные для определения в клинической практике биологические '"мишени", в частности, величину экспрессии HER2.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий».
Положения, выносимые на защиту
-
Непосредственная (локальная) эффективность трастузумаба в комбинации с неоадъювантной химиотерапией у пациентов с НЕ112-позитив-ным местно-распространенным РМЖ.
-
Показатели безрецидивной выживаемости у больных с НЕИ2-поло-жительным РМЖ, получавших одну химиотерапию, в сравнении с такой же химиотерапией с дополнением таргетной терапии.
3. Прогностическое значение:
величины клинического ответа, включая полный и частичные ответы на неоадъювантное лечение;
полного яатоморфологаческого регресса опухоли (pCR).
4. Безопасность и переносимость неоадъювантной полихимиоте
рапии в комбинации с трастузумабом.
Объем и структура диссертации
