Введение к работе
доктор медицинских наук, профессор З.С.Цаллагова
Злокачественные опухоли мягких тканей составляют, по данным «Статистики злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году» 0,67% всех злокачественных опухолей, ежегодно это около 3245 новых случаев сарком. Близкую частоту заболеваемости имеют рак щитовидной железы, герминогенные опухоли яичка и лимфома Ходжкина.
Плеоморфные саркомы - это группа, состоящая из низкодифференцированных мезенхимальных опухолей разного гистогенеза, к которым относят плеоморфную липосаркому, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, фибросаркому, низкодифференцированную миксофибросаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому/недифференцированную плеоморфную саркому.
Плеоморфные саркомы - относительно редкие опухоли, составляющие, по разным оценкам, от 5 до 7% всех сарком. Они мало изучены с точки зрения морфологии, молекулярной биологии и клиники в силу того, что формирование большой группы наблюдений представляет собой сложную задачу, решить которую возможно только в крупных медицинских центрах, занимающихся вопросами ортопедической и абдоминальной онкологии.
Плеоморфные саркомы клинически агрессивные опухоли, естественное течение которых сопровождается быстрым ростом и ранним появлением метастазов. Более половины обратившихся за медицинской помощью больных плеоморфными саркомами имеют третью клиническую стадию заболевания, а пятая часть больных метастазы в легких. Для лечения плеоморфных сарком используются хирургический метод, лучевая терапия и химиотерапия в различных режимах и комбинациях. Несмотря на применение всех современных методов лечения, пятилетняя выживаемость больных плеоморфными саркомами остается низкой и колеблется, в зависимости от гистологического типа саркомы, от 29 до 68%.
Низкая эффективность лечения объясняется, отчасти, плохим качеством диагностики плеоморфных сарком. Эти опухоли не имеют специфических клинических, лучевых и сонографических признаков, поэтому рентгенологические и ультразвуковые методы исследования не имеют самостоятельного значения в диагностике плеоморфных сарком. Единственным способом, который позволяет установить нозологическую форму опухоли, является морфологическое исследование материала биопсии. Гистологический тип плеоморфной саркомы является главным прогностическим фактором, который определяет метод лечения опухоли и ее клинические исходы. Точность морфологического диагноза плеоморфных сарком при исследовании материала пункционных биопсий остается неудовлетворительной, она колеблется в пределах от 13 до 26%. На практике это означает, что гистологический тип плеоморфной саркомы правильно определяют лишь у четверти больных, что примерно в три раза ниже точности диагноза сарком костей.
Трудности морфологической диагностики плеоморфных сарком носят объективный характер. Большое разнообразие тканей – источников развития плеоморфных сарком, создает чрезвычайно сложную гистологическую картину и крайне затрудняет определение гистогенеза опухоли. Диагностика плеоморфных сарком является наукоемким разделом патологической анатомии и онкологии. При рутинном гистологическом исследовании определить нозологическую форму опухоли можно не более чем в 5% случаев, поэтому практически всегда требуется применение специальных методов исследования - иммуноморфологии, электронной микроскопии, цитогенетики, молекулярной генетики. Тем не менее, широкое внедрение высокотехнологичных методов исследования не решает всех проблем. Нозологическая структура плеоморных сарком очень подвижна, гистологическая классификация этих опухолей меняется, примерно, раз в десятилетие. Сегодня нет единого мнения о гистологической классификации плеоморфных сарком – в «Классификации опухолей мягких тканей и костей» (ВОЗ, 2002 г.) они не объединены в отдельную группу опухолей. Некоторые плеоморфные саркомы, не смотря на их клиническую значимость, до сих пор не выделены в принятой классификации в виде отдельных нозологических форм, а рассматриваются в качестве редких морфологических вариантов сарком соответствующего строения.
Важность установления гистологического типа плеоморфной саркомы до начала лечения определяется тем, что хирургическое лечение этих опухолей травматично - предпринимаются калечащие вмешательства, вплоть до ампутации и экзартикуляции конечности. Точная гистологическая и одновременно молекулярная трактовка плеоморфных сарком открывает путь для селективной терапии этих опухолей. Исследование сигнальных путей активации генов в саркомах определенных гистологических типов показало, что эти сигнальные пути отличаются, а к некоторым из них - PiК3/mTOR, b-catenin, c-kit, VEGFR2 уже получены специфические фармакологические ингибиторы.
С точки зрения клиники имеет значения тот факт, что практически невозможно предсказать клинические исходы той или иной плеоморфной саркомы. Классические представления онкологов о размере узла, гистологической степени злокачественности и анатомической локализации опухоли здесь не работают. Почти все плеоморфные саркомы – низкодифференцированные опухоли, с размером узла более пяти сантиметров, располагающиеся субфасциально, в мягких тканях конечностей, туловища или в забрюшинном пространстве. Единственным значимым прогностическим фактором является гистологический тип плеоморфной саркомы, что еще раз подчеркивает важность правильного морфологического диагноза этих опухолей.
Все это делает необходимым детальное изучение морфологии, молекулярно-биологических, клинических свойств и исходов плеоморфных сарком.
Изучить морфологию, молекулярно-биологические и клинические свойства плеоморфных сарком.
1. Уточнить и систематизировать критерии гистологической, иммуноморфологической, ультраструктурной и молекулярно-биологической диагностики опухолей из группы плеоморфных сарком.
2. Провести ретроспективный морфологический анализ сарком, диагностированных ранее как «злокачественные фиброзные гистиоцитомы», с целью выделения из этой группы плеоморфных сарком определенного гистологического типа.
3. Дополнить существующую гистологическую классификацию плеоморфных сарком за счет включения в нее новых нозологических форм.
4. Определить возможности и ограничения методов электронной микроскопии, иммуногистохимии, цитогенетики и молекулярной генетики в диагностике плеоморфных сарком.
5. Изучить этиологию, локализацию и анатомические типы роста отдельных нозологических форм плеоморфных сарком взависимости от пола и возраста больных.
6. Охарактеризовать частоту рецидивов, метастазов плеоморфных сарком и выживаемость больных, а аткже непосредственные причины их смерти в зависимости от гистологического типа саркомы. Выявить морфологические факторы, которые влияют на клинические исходы плеоморфных сарком.
В настоящей работе впервые:
1. Систематизированы критерии гистологической, иммуноморфологической, ультраструктурной, цитогенетической и молекулярно-биологической диагностики отдельных нозологических форм плеоморфных сарком.
2. Определены возможности и ограничения специальных методов исследования материала биопсий плеоморфных сарком – электронной микроскопии, иммуногистохимического, цитогенетического и молекулярно-биологического исследования.
3. Установлено, что недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома является самостоятельной нозологической формой, которая составляет 11% всех плеоморфных сарком.
4. Выявлено, что плеоморфная лейомиосаркома, плеоморфная фибросаркома и плеоморфные опухоли из оболочек периферических нервов являются самостоятельными нозологическими формами, а не морфологическими вариантами строения соответствующих сарком.
5. Показано, что плеоморфные рабдомиосаркомы и недифференцированные плеоморфные саркомы/злокачественные фиброзные гистиоцитомы обладают худшими клиническими исходами, нежели остальные плеоморфные саркомы.
Систематизированы критерии гистологической, иммуноморфологической, ультраструктурной и молекулярно-биологической диагностики опухолей из группы плеоморфных сарком.
Определены возможности и ограничения методов иммуногистохимии, электронной микроскопии, цитогенетики и молекулярной генетики в диагностике плеоморфных сарком.
Предложена дополненная морфологическая классификация плеоморфных сарком.
Проведен сравнительный анализ клинических исходов плеоморфных сарком в зависимости от гистологического типа, выделены нозологические формы сарком с наимее благоприятными клиническими исходами.
Охарактеризованы непосредственные причины смерти больных плеоморфными саркомами.
1. Наиболее часто встречающейся плеоморфной саркомой является низкодифференцированная миксофибросаркома, далее с одинаковой частотой следуют плеоморфные липосаркома, лейомиосаркома и опухоли из оболочек периферических нервов. Редкими формами плеоморфных сарком являются плеоморфные рабдомиосаркома и фибросаркома. Недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома является самостоятельной нозологической формой и составляет 11% всех плеоморфных сарком.
2. Плеоморфную лейомиосаркому, плеоморфную фибросаркому и плеоморфную опухоль из клеток оболочек периферических нервов следует считать самостоятельными нозологическими формами, а не морфологическими вариантами строения соответствующих сарком.
3. Гистологический тип плеоморфной саркомы является главным фактором, определяющим клинические исходы опухоли.
4. Наименее благоприятные клинические исходы имеют плеоморфная рабдомиосаркома, плеоморфная липосаркома и недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
