Введение к работе
Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. В РФ опухоли простаты находятся на 3-ем месте по уровню заболеваемости у мужчин после рака легкого и рака желудка, а по величине прироста - на первом. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, составляя в 2000 году 13,6 случаев, а в 2008 году 26,6 случаев на 100 000 мужского населения [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010]. В настоящее время в лечении больных распространенным РПЖ основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта более чем у 80 % пациентов. Однако у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). Особенностью течения ГРРПЖ является потеря чувствительности раковых клеток к воздействию андрогенов и продолжающийся рост опухоли на фоне проводимой гормональной терапии.
В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой. Такие виды лечения ГРРПЖ, как проведение второй линии гормонотерапии, местная или системная лучевая терапия, химиотерапия на основе митоксантрона способны оказывать лишь симптоматический эффект и применяются в качестве паллиативной помощи.
Ведется активный поиск новых вариантов лечения. Перспективы развития терапии ГРРПЖ связаны с изучением типичных молекулярных фенотипов опухоли и определением чувствительности опухоли к лечению с использованием молекулярных маркеров.
Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация лечения больных. Это возможно в том числе с помощью определения ведущих механизмов развития опухоли у каждого пациента и последующего назначения адекватной терапии.
На сегодняшний день известно множество факторов, способствующих развитию РПЖ (Halabi S. et al., 2003, Armstrong A. et al., 2007). Некоторые из них также обусловливают устойчивость опухоли к лекарственным препаратам. Очевидно, что у разных больных ведущую роль играют различные механизмы развития опухоли, что обуславливает необходимость индивидуального подхода к лечению. Однако на практике часто бывает недостаточно данных о том, какой из механизмов является наиболее значимым для конкретного пациента. В то же время адекватное планирование на этапе начала лечения может способствовать увеличению времени до формирования гормонорезистентности и продолжительности жизни.
Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе, у других со временем развивается резистентность к проводимому лечению. На сегодняшний день механизмы резистентности к таксанам изучены лишь частично. Среди них выделяют мутации в гене, кодирующем Р-тубулин, различную экспрессию изотипов Р-тубулина. Отмечается связь резистентности к таксанам с пониженной экспрессией белка-ингибитора киназ р27 [Tannock IF. et al., 2004].
Определение резистентности к таксанам до начала лечения может способствовать более адекватному планированию терапии и, как следствие, повышению её эффективности.
Цель исследования
Целью планируемого исследования является улучшение результатов лечения больных ГРРПЖ.
Задачи исследования
Провести анализ клинических и морфологических особенностей опухоли у больных РПЖ, способствующих быстрому формированию гормонорезистентности.
Построить прогностическую модель сроков формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы.
Проанализировать эффективность монохимиотерапии доцетакселом в стандартном режиме у больных ГРРПЖ.
Проанализировать эффективность терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.
Сравнить эффективность химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.
Проанализировать частоту и характер осложнений терапии в используемых режимах.
7. Провести анализ молекулярно-генетических особенностей опухоли у больных ГРРПЖ и оценить предиктивную значимость молекулярно-генетических факторов для выбора схемы лечения.
Научная новизна работы Впервые построена прогностическая модель сроков формирования гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов. На основании математической модели разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни в зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено Свидетельство Российской Федерации о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586.
Впервые проведено клиническое исследование по определению зависимости между экспрессией III Р-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.
В рамках исследования впервые проведено сравнение эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.
Практическая значимость работы Создана математическая модель и компьютерная программа, позволяющая прогнозировать агрессивность течения болезни, сроки формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни больных РПЖ, что может способствовать индивидуальному планированию и улучшению результатов лечения.
Показано, что при наличии положительного эффекта (стабилизация или ответ по ПСА, уменьшение болей, улучшение качества жизни) и хорошей переносимости лечения, целесообразно не ограничивать длительность терапии доцетакселом определенным количеством циклов.
Изучена эффективность, безопасность и уточнены показания к терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.
Показано, что метрономная терапия циклофосфамидом может быть эффективной при резистентности к стандартному лечению доцетакселом.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Комплексный анализ клинико-морфологических параметров опухоли с помощью специально разработанной компьютерной программы способствует совершенствованию индивидуального прогнозирования агрессивности течения заболевания и сроков формирования вторичной гормонорезистентности.
Ввиду низкой токсичности и хорошей переносимости терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть рекомендована больным, которым применение доцетаксела не показано по причине тяжести состояния, обусловленной опухолевым процессом или сопутствующей патологией.
Ввиду отсутствия перекрестной резистентности терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть эффективной у больных ГРРПЖ, рефрактерных к стандартному лечению доцетакселом.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на заседании экспертного совета Санкт-Петербурга по программе ФСР МФП НТС "УМНИК" (Санкт-Петербург, 2011), XI конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011" (24 мая 2011 г.,Санкт-Петербург, Россия), а также на совместном заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») и поддержана государственным финансированием (Госконтракт №9556р/14193 от 04.07.2011).
Структура и объем диссертации
