Введение к работе
Актуальность темы
В структуре заболеваемости среди злокачественных новообразований костей саркома Юинга занимает второе место после остеогенной саркомы, составляя 10-25%. Наиболее часто встречается в возрасте 10-20 лет, т.е. у детей и подростков. Характерная локализация - метафизы и диафизы длинных трубчатых костей, кости таза, ребра, позвонки (Трапезников Н.Н. с соавт., 1986; Rosen G., 1993; Craft A.W., 1990; Jurgens Н. et. al. 1994 и др). В 6-10% случаях встречается так называемая экстраскелетная форма саркомы Юинга (Huvos A.G., 1991). Пестрота клинической картины, чрезвычайная агрессивность с бурным гематогенным метастазированием в легкие и кости скелета, отсутствие четкой тпяктовки гистогенеза, а также малоудовлетворительные результаты терапии предопределяют ее особое месте d практическом отношении.
В последние десятилетие достигнуты определенные успехи в изучении природы заболевания и его лечении. Прогресс в современной он-коморфологии, молекулярной биологии, иммуногистохимии и цигоге-нетике позволил доказать родство саркомы Юинга с такими опухолями как примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET), опухоль Ас-кина, а также дифференцировать ее от других мелкоклеточных сарком костей и мягких тканей, нейробластомы и лимфом (Соловьев ЮЛ!., 1995; Ambros Let. al. 1991; Askin F.B. et. al. 1991; Dehner R. et. al. 1993 и другие).
Биологическая особенность этой опухоли, характеризующаяся высокой чувствительностью к химиолучевому воздействию, порождает два разных подхода в лечении локализованных форм этого заболевания. Ряд авторов ратуют за исключительно консервативное лечение с использованием химиолучевой терапии (Н.Н.Трапезников с соавт, 1986; Л.А.Еремина с соавт., 1979; Valdes Z.M. et.al., 1985; Munoz A. et. al., 1989 и др.). Другие исследователи наряду с химиолучевой терапией применяют хирургические методы лечения (Delepine G. et. al., 1986; Bilimor J.A. et. al. 1988; Bacci et. al. 1989 и др.). Такое разделение на сторонников консервативного и хирургического лечения, безусловно, очень относительно. В настоящее время, как видно из ряда последних публикаций, при лечении саркомы Юинга предпочтение отдается неоа-дъювантному подходу: на первом этапе полихнмиотерапия, затем лучевая терапия, после которых следует длительная адъювантная химиотерапия. Дополнение этой методики оперативным вмешательством позволяет провести морфологическое исследование удаленной опухоли, гис-
тологически оценить эффективность проведенной терапии и, таким образом, корригировать последующие курсы дополнительной полихимиотерапии (Cagnano R. et. al. 1989; Roche H. et. al. 1989 и др.).
Несмотря на накопленный солидный клинический опыт научных центров и клиник разных стран мира лечение локализованной формы саркомы Юинга и ее метастазов, их профилактика на данном этапе развития онкологической науки часто носит эмпирический характер. К настоящему времени окончательно не изучены и требует своего разрешения следующие вопросы: роль неоадъювантного подхода, степень эффективности различных комбинированных методов терапии, оптимальность сочетания лучевого и хирургического воздействия в лечении первичной опухоли, прогноз и выживаемость у больных на фоне адъювант-ной химиотерапии, а также возможность возникновения вторичных новообразований после излечения саркомы Юинга. Малоизученными остаются вопросы связанные с целесообразностью регионарной (внутриартериальной) химиотерапии и ее влияния на возникновение рецидива или на вероятность метастазирования опухоли.
Большинство специалистов, изучая иммунный статус больных, останавливаются лишь на клетках периферической крови, тогда как в первую очередь нарушения и изменения в их составе происходят непосредственно в области патологического очага (Balch et.al. 1990). Комплексное изучение иммунофенотипа опухоли и местного иммунологического статуса у больных саркомой Юинга может предоставить возможности для улучшения диагностики и более точного прогнозирования ее течения, а также для разработки методов иммунотерапии.
Широкое внедрение в клиническую практику метода проточной цитофлуорометрии позволило изучить одну из основных фундаментальных характеристик злокачественных опухолей - степень плоиднос-ти ДНК и пролиферативную активность клеток. Доказано, что ансупло-идное содержание ДНК в клетках солидных новообразований является критерием наихудшего прогноза (Atkin N.B. et. al. 1979; Aner G. et. al. 1984; Frankfurt O.S. et. al. 1984). Изучение степени плоидности ДНК и пролиферативной активности клеток саркомы Юинга позволило бы более точно предсказать течение заболевания и выбрать оптимальные методы терапии.
Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что злокачественные новообразования костей относятся к разряду гормоночувствительных опухолей, о чем свидетельствует наличие в их клетках функционально активных рецепторов стероидных гормонов (Кушлинский Н.Е. с соавт. 1993; Corvol Т. et. al. 1987 и др.). Изуче-
ниє рецепторов половых стероидных гормонов при саркоме Юинга позволит определить степень их гормоночувствительности.
Все выше изложенное свидетельствуют о несомненной актуальности избранной темы и необходимости всестороннего анализа накопленного опыта диагностики и лечения саркомы Юинга с целью выработки оптимальных методов терапии
Цель исследования
Разработать комплекс оптимальных методов комбинированной терапии направленных на улучшение результатов лечения больных саркомой Юинга с учетом основных прогностических факторов, характеризующих биологические особенности опухоли.
Задачи исследования
I. Оценить результаты комбинированных методов терапии, применяемых в ОНЦ РАМН для лечсг:::я больных локализованной формой саркомы Юинга:
изучить эффективность комбинированной терапии по схеме: лучевая терапия + адъювантная химиотерапия VAC (Протокол I); - оценить результаты комбинированной терапии по Протоколу II: внутриар-териальная ннфузия химиопрепаратов или САР или VACM + лучевая терапия + многокомпонентная адъювантная полихимиотерапия (САР + VACM + VDC) по сравнению с уже изученными в ОНЦ схемами;
разработать методики и изучить эффективности внутриартери-альной химиотерапии с использованием адриамицина и цисплатины с учетом влияния на рецидивирование первичной опухоли и вероятность метастазирования;
изучить возможности хирургического метода в условиях современной комбинированной терапии саркомы Юинга.
выработать гистологические критерии терапевтического патомо-рфоза опухоли и оценить их значение в прогнозировании течения заболевания и в планировании лечения.
-
Изучить влияние беременности на клиническое течение саркомы Юинга; определить частоту обнаружения и уровень рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли.
-
Исследовать содержание ДНК в клетках опухолей методом проточной цитофлуорометрии и определить его клипико-пропюстическое значение.
-
Изучить иммунофенотип опухоли и местный иммунологический статус у больных саркомой Юинга с использованием широкой панели моноклональпых антител.
Научная новизна работы
Анализ самого крупного в отечественной практике клинического материала с применением современных методик статистического анализа на базе ЭВМ позволяет представить новые данные по следующим вопросам:
Разработаны методики адъювантной химиотерапии по схемам VAC и CAP + VACM + VDC, что позволило достоверно увеличить 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с чисто лучевой терапией. Пятилетняя выживаемость составляет соответственно 36.4%, 57.2% и 7.5%.
Разработана методика проведения регионарной внутриартери-альной инфузии адриамицином и цис-платином, которая в сочетании с лучевой терапией обеспечивает лучшие непосредственные и отдаленные результаты лечения. Показано, что при таком подходе, присоединение адъювантной химиотерапии по схеме CAP + VACM +- VDC позволяет достоверно повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с лучевой терапией + VAC (66.2% и 46.5% соответственно).
Всесторонне изучен терапевтический патоморфоз (ТП) саркомы Юинга на фоне химиолучевой терапии. Доказано, что этот показатель имеет прогностическое значение, так при ТП Ш-IY степени прогноз заболевания лучше чем при І—ІI степени ТП (67.7% и 54.5 % соответственно).
Впервые в отечественной и зарубежной практике комплексно изучены плоидность и пролиферативная активность ДНК, содержание рецепторов стероидных гормонов опухолевых клеток, местный имму-нофенотип при саркоме Юинга. Полученные данные могут быть весьма полезны в понимании природы заболевания и планировании лечения больных.
Практическая значимость работы
Разработанные на основании проведенного исследования подходы к терапии саркомы Юинга предопределяют перспективы к улучшению отдаленных результатов лечения и в понимании биологических особенностей данного новоообразования.
-
Внедрены в практику и широко применяются в ряде лечебных учреждений России методики адъювантной полихимиотерапии по схемам VAC, CAP, VDC и VACM и регионарной химиотерапии.
-
Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале изучены роль и место хирургического метода в современной комбинированной терапии саркомы Юинга. Определены показания и противопоказания к его применению.
3. Отработаны методики изучения рецепторов стероидных гормонов, плоидности и пролиферативной активности опухолевых клеток, местного иммунофенотипа опухоли.
Полученные в результате настоящего исследования данные открывают новые возможности для дальнейшего развития комбинированных методов терапии, а также в понимании биологических особенностей этого, до конца не изученного, новообразования.
Внедрение результатов исследования.
Практические рекомендации, сформулированные в исследовании, внедрены в практику работы кафедры онкологии Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова и Академии последипломного образования врачей Минздрава Российской Федерация, хирургического отделения общей онкологии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ клинической онкологии Онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина и НИИ детской онкологии Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на I съезде онкологов Узбекистана с международным участием (Ташкент, 1994); на IX съезде онкологов и радиологов Украины (Винница, 1995); на Научно-практической конференции, посвященной 30-летию Республиканского онкодиспансера Башкортостана (Уфа, 1995); VIII республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований (Казань, 1995); Смоленской областной научно-практической конференции онкологов (Смоленск, 1995); шестом Международном Конгрессе по лечению рака (Париж, 1996); четвертой Международной конференции по компьютеризации цитологических и гистологических лабораторий (Чикаго, 1996); XXXVII Международной конференции по детской онкологии (Вена, 1996).
Диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием хирургического отделения общей онкологии, отдела патологической анатомии опухолей человека, лабораторий клинической биохимии и клинической иммунологии.
Публикации
Основные результаты исследования отражены в 22 научных работах, из них опубликованы 15.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, семи глав, представленных литературным обзором, описанием материалов и методов клинических, гистологических, цитологических, биохимических и иммунологических исследований, результатов собственных исследований, обсуждением результатов, заключением, выводами, указателем литературы, который включает 42 источника отечественной и 215 источников зарубежной литературы.
![Разработка оптимальных методов криоконсервирования кроветворных клеток пуповинной крови человека для трансплантаций [Электронный ресурс]](/i/i/4404/192487.png "Разработка оптимальных методов криоконсервирования кроветворных клеток пуповинной крови человека для трансплантаций [Электронный ресурс] Гришина Виктория Валерьевна")