Введение к работе
Актуальность проблемы. Побочное действие противоопухолевых препаратов является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия большинства цитостатиков. Именно развивающиеся осложнения служат показанием для снижения дозы лекарств, прерывания и даже прекращения лечения. Поэтому предупреждение и умень-иение разных видов токсичности противоопухолевых препаратов - это реальный путь к повышению их эффективности.
В полной мере данное утверждение относится и к гепатотоксич-ности цитостатиков, которая наиболее часто развивается при длительном и интенсивном противоопухолевом лечении.
Настоящее исследование посвящено разработке нового подхода к повышению эффективности лечения больных с сопутствующей патологией печени, вызванной токсичностью противоопухолевых препаратов, путем направленной регуляции метаболической активности печени, а именно, ионооксигенаэ.
В этой связи важно отметить "универсальность" системы моноок-;игеназ печени, ключевым ферментом которых является цитохром Р-450. Эти ферменты метаболизируют большинство ксенобиотиков, в том числе л противоопухолевые препараты, а также многие эндогенные субстраты. 3 ходе метаболизма образуются реактивные метаболиты, реализующие специфические эффекты препарата. С другой стороны, катализируются іроцессьі конъюгации, в результате которых токсические метаболиты зыводятся из организма. Таким образом, монооксигеназы печени от-зетственны за два этапа метаболизма и осуществляют одновременно активирующую и детоксицирующую функции. Для оптимального действия цитостатиков существует некий оптимальный уровень активности этой рерментной системы, ниже которого противоопухолевый препарат теряет :вою специфическую активность. В то же время, токсический эффект не только сохраняется, но и усиливается, так как детоксицирующая функ-дия ферментов снижается.
Сопоставив эти данные с тем фактом, что у большинства больных с іатологией печени активность монооксигеназ снижена, можно сделать зывод о том, что общепринятое уменьшение дозы цитостатиков у таких іациентов мало обосновано. Это приводит к более выраженному сниже-
нию противоопухолевого действия по сравнению с токсичностью, которая при этом сохраняется на уровне полной дозы препаратов у больных с нормальной функцией печени. Большое количество наблюдений клиницистов подтверждает данный факт: лечение больных с сопутствующей патологией печени практически всегда оказывается менее эффективным.
В других случаях при проявлении гепатотоксичности клиницисты придерживаются иной тактики: лечение прерывается до нормализации функции печени. Часто этот период растягивается до недель и даже месяцев. Таким образом, нарушается заранее запланированный темп лечения больного, что неизбежно ведет к уменьшению эффективности противоопухолевой химиотерапии.
Анализируя данные литературы, мы пришли к заключению, что мо-нооксигеназы печени вероятно играют ключевую роль в развитии гепатотоксичности противоопухолевых препаратов. Ингибирование этих ферментов может являться важным звеном, с которого начинается замкнутый круг событий, приводящих к развитию гепатопатии. Если это так, то предотвратить и купировать уже развившиеся проявления гепатотоксичности можно, стимулируя сниженную активность монооксигеназ печени до нормального физиологического уровня. Проверке правильности этого предположения и посвящено настоящее исследование.
Среди лекарственных препаратов, стимулирующих монооксигеназь печени, был выбран эффективный индуктор этих ферментов зиксорин, при длительном применении которого не описаны побочные реакции не только у взрослых, но и детей. Последнее важно, так как, учитывая различия в метаболической активности печени и течении токсических осложнений у детей и взрослых, исследование проводили параллельно в детской и взрослой онкологических клиниках с тем, чтобы составить представление об универсальности разрабатываемого подхода.
Цель и задачи работы. Цель работы состояла в разработке нового подхода к снижению гепатотоксичности и повышению эффективности противоопухолевой химиотерапии при сопутствующей патологии печени у детей и взрослых путем коррекции активности монооксигеназ печени индуктором этой ферментной системы зиксорином. Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
-
Определить, какой процент больных непосредственно перед проведением химиотерапии имеет сниженную активность монооксигеназ печени и, следовательно, - неблагоприятный прогноз ратвнтия токсического поражения печени и эффективности лечения.
-
Оценить гюэможность стимуляции сниженной активности монооксигеназ печени у онкологических больных до нормального физиологического уровня индуктором этой ферментной системы зиксорином.
-
Изучить влияние индукции монооксигеназ печени зиксорином на лимитирующие проявления гепатотоксичности цитостатикоп - повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и ACT) и общего билирубина.
-
Изучить возможность возобновления и завершения разных схем противоопухолевой химиотерапии в полном объеме (без снижения доз препаратов и увеличения интервалов между их введением) на фоне индукции монооксигеназ печени зиксорином у больных с токсическим поражением печени ІІ-ІУ степени (по классификации ВОЗ).
-
Сформулировать практические рекомендации для стимуляции сниженной активности монооксигеназ печени зиксорином с целью уменьшения или нормализации проявлений гепатотоксичности и ее профилактики при возобновлении противоопухолевой химиотерапии.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведена сравнительная оценка активности монооксигеназ печени у детей и взрослых с различными онкологическими заболеваниями. При этом показано, что активность этой ферментной системы у детей приблизительно в 2 раза выше, чем у взрослых, что согласуется с общим представлением о повышенной активности метаболических процессов в детском возрасте. Показано также, что треть больных (детей и взрослых) с нормальными биохимическими показателями крови и около 2/3 пациентов с сопутствующей патологией печени имеют сниженную активность монооксигеназ. Учитывая данные о том, что ингибирование метаболической активности печени приводит к снижению специфического действия большинства цитостатикоп на фоне усиления токсических реакций, сделано заключение, что у значительного количества больных со сниженной активностью монооксигеназ печени не может быть достигнут максимальный эффект противоопухолевой терапии даже при высокой чувствительности
опухоли к проводимому лечению.
Впервые выявлена индуцирующая активность эиксорина у детей и взрослых с различными онкологическими заболеваниями. При этом отмечено, что независимо от выраженности ингибирования монооксигеназ, метаболическая активность печени стимулируется до уровня нормально функционирующего органа.
Впервые показано, что индукция монооксигеназ печени зиксорином значительно улучшает или нормализует показатели общего билирубина, АЛТ и ACT при разной степени выраженности проявлений гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии, а также при вирусном гепатите у взрослых и детей, в том числе и в периоде длительной ремиссии. Поскольку стимуляция моноксигеназ печени - это единственный биологический эффект эиксорина, сделано заключение, что ингибирование монооксигеназ печени играет важную (возможно, ключевую) роль в реализации проявлений гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии и присоединившейся вирусной инфекции.
Впервые показано, что индукция монооксигеназ печени зиксорином не только купирует проявления гепатотоксичности цитостатиков и присоединившейся вирусной инфекции, но и предупреждает их повторное развитие при продолжении противоопухолевой химиотерапии у детей и взрослых. Это позволило возобновить и завершить в полном объеме с положительным эффектом противоопухолевую химиотерапию больных с сопутствующей патологией печени.
Таким образом, впервые показана возможность и доказана эффективность нового подхода к противоопухолевой терапии больных с сопутствующей патологией печени, основанного на стимуляции сниженной активности монооксигеназ.
Апробация диссертации. Диссертация апробирована на совместной научной конференции хирургического отделения диагностики опухолей, отделений клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной сферы, урологии, функциональной диагностики, изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН, отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, отдела фармакологии и токсикологии НИИ ЭДиТО ОНЦ
РАМН 20 июня 1997. Результаты диссертации представлялись на 5th, 6th и 7th International Congresses on Anti-Cancer Chemotherapy, Paris, 1995, 1996 и 1997 г.; European Cancer Conference, Paris, 1995; 4th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology, Vienna, 1995; III Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1996.
Структура и объен диссертации. Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 171 работу отечественных и зарубежных авторов. Иллюстрирована 4 таблицами и 30 рисунками.
Похожие диссертации на Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции ионооксигеназ печени
