Введение к работе
Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования гортани и гортаноглотки представляют одну из самых актуальных и социально-значимых проблем в современной онкологии и в статистических материалах являются наиболее частыми локализациями среди органов головы и шеи. В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани составляет 1,8-5%, рак гортаноглотки - от 0,4 до 1,3% (И.В. Решетов с соавт., 2005; М.И. Давыдов с соавт., 2009; В.И. Чиссов с соавт., 2012; P. Boyle et al., 2008). Ввиду скрытого клинического течения, сложности анатомо-топографического строения, инфильтративного характера роста опухоли, трудностей диагностики и позднего обращения пациентов, онкологи чаще встречаются с распространёнными стадиями заболевания, что, в свою очередь, приводит к высокой смертности (до 40%) уже на первом году с момента постановки диагноза (Е.Л. Чойнзонов с соавт., 2006, 2012; А.Л. Клочихин, 2007; Е.И. Трофимов с соавт., 2008). Это обусловлено не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных методов лечения. Только 20,8% больных с местнораспространенным процессом получают комбинированное лечение, включающее не только хирургический и лучевой компонент, но и противоопухолевую химиотерапию (С.О. Подвязников с соавт., 2004).
Нечетко выстроен и диагностический алгоритм, как при первичном обращении пациента, так и на этапах лечения и динамического наблюдения (Э.К. Исмагулова с соавт., 2005; М.Г. Маджидов, 2005). Получение достоверной и исчерпывающей информации о локализации и размерах первичного очага, распространённости опухолевого процесса, наличии или отсутствии регионарных метастазов позволяет выбрать правильный объём операции, разработать оптимальную тактику лечения этих больных и существенно повысить её эффективность (А.Л. Юдин с соавт., 2010; Л.Г. Кожанов с соавт., 2012). Совмещение изображений СКТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии может предоставить больше информации, чем каждый из этих методов по отдельности, тем самым обеспечивая точную анатомо-функциональную корреляцию (П.В. Суркова, 2012).
Выбор способа лечения должен решаться строго индивидуально с учётом клинических, морфологических и иммунобиологических особенностей опухолевого процесса (Е.Л. Чойнзонов, 2006; В.А. Рожнов, 2008; А.А. Шарипов, 2008).
Традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки остаётся комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство в объёме ларингэктомии. Часть больных к подобному объему хирургического лечения психологически не готова и нередко отказывается от операции. Наличие постоянной трахеостомы, отсутствие голосовой и нарушение дыхательной функций значительно снижают качество жизни и социальную адаптацию. Это, в свою очередь, заставляет клиницистов думать о новых подходах к лечению опухолей данной локализации (В.В. Дворниченко, 2004; А.В. Ваккер, 2006; Е.И. Трофимов, 2011).
В течение последних 10 лет подходы к лечению местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки существенно изменились благодаря появлению новых противоопухолевых препаратов, а также широкому применению оптимальных вариантов химиотерапии в сочетании с хирургическим и лучевым лечением (С.Б. Алиева с соавт., 2011; Л.В. Болотина с соавт., 2011; Е.И. Трофимов с соавт., 2011).
Большое значение при планировании комплексного лечения имеет индивидуальный прогноз течения заболевания. В настоящее время не разработаны критерии учета индивидуальных особенностей опухолевого процесса при раке гортани и гортаноглотки, которые могут служить основой прогнозирования клинического течения заболевания и планирования лечения. Прогнозирование клинического течения плоскоклеточного рака возможно на основании клинико-морфологических факторов, иммунологических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических показателей (Е.Л. Чойнзонов, 1995; Н.А. Горбань, 2008; L. Li et al., 2010; Y. Liu et al., 2011; V. Mirisola et al., 2011). Определение наиболее значимых, дополняющих друг друга показателей позволит прогнозировать течение рака гортани и гортаноглотки и тем самым оптимизировать тактику лечения таких больных.
Решение многочисленных проблем лечения рака гортани и гортаноглотки во многом создаёт предпосылки и диктует необходимость проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению утраченных или ослабленных функций в последующем, а также существенно влияет на улучшение качества жизни. Значительная распространенность рака гортани и гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, сопровождающихся длительной и, нередко, стойкой утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных в ряд важнейших медико-социальных задач (Л.Н. Балацкая с соавт., 2008; Е.Л. Чойнзонов с соавт., 2011; T.D. Woodard et al., 2007).
Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в лечении рака гортани и гортаноглотки, многие аспекты этой проблемы остаются нерешенными. Всё вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по поиску новых и совершенствованию существующих способов комбинированного лечения больных злокачественными новообразованиями данной локализации, оценки его эффективности и качества жизни пациентов.
Цель исследования. Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки путём совершенствования метода комбинированной терапии с использованием современных противоопухолевых препаратов и режимов лучевой терапии.
Задачи исследования:
-
Оценить распространённость первичного опухолевого очага и регионарных метастазов с использованием спиральной компьютерной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и их совмещённых изображений на этапах комбинированного лечения.
-
Апробировать способ комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, включающий неоадьювантную химиотерапию по схеме РС (паклитаксел/карбоплатин), с последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы (1,3 Гр 2 раза в день, с перерывом 4 часа, СОД = 40 изоГр) и радикальное хирургическое вмешательство.
-
Изучить непосредственную эффективность, частоту, характер и степень выраженности осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения.
-
Сравнить степень лечебного патоморфоза в зависимости от уровня пролиферации клеток опухоли до химиолучевого лечения и оценить его прогностическую значимость.
-
Исследовать показатели клеточного и гуморального звена иммунитета на этапах комбинированного лечения.
-
Провести анализ ближайших и отдалённых результатов комбинированного лечения с использованием современных противоопухолевых препаратов и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы.
-
Создать алгоритм проведения реабилитационных мероприятий у больных раком гортани и гортаноглотки после комбинированного лечения и оценить качество жизни как критерий эффективности новых вариантов лечения.
-
Разработать математическую модель прогноза эффективности комбинированного метода лечения рака гортани и гортаноглотки с учётом клинических факторов, показателей иммунного и гормонального статуса.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Пространственное совмещение ОЭКТ и СКТ-изображений - оптимальный метод визуализации опухолевого поражения гортани и гортаноглотки, который сочетая анатомические и физиологические аспекты, позволяет объективно оценить распространённость первичного очага и регионарных метастазов, а также эффективность химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки.
-
Комбинированное лечение, включающее неоадьювантную химиотерапию и лучевую терапию в режиме мультифракционирования дозы, улучшает отдалённые результаты, социально-трудовую адаптацию и качество жизни больных раком гортани и гортаноглотки со стадией опухолевого процесса Т2–4N0–2М0.
-
Оценку состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения следует использовать в качестве дополнительного критерия прогноза течения и исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки. Эффективность химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы ассоциирована с более высоким уровнем NK-лимфоцитов (CD56+), CD4+, CD8+, иммуноглобулинов М и G.
-
Разработана модель прогноза исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, включающая следующие критерии: наличие сопутствующей патологии органов дыхания, статус по курению, степень поражения лимфатических узлов, группу крови, первичный уровень СD4+ и адренокортикотропного гормона, уровень CD3+ и моноцитов после химиолучевого этапа лечения. Использование данной модели в клинической практике позволяет решить задачу индивидуального прогнозирования, объяснить различия в результатах лечения и планировать оптимальную тактику терапевтических мероприятий.
Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования предложен и клинически апробирован усовершенствованный способ комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, основанный на применении современной схемы неоадьювантной химиотерапии и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы.
Пространственное совмещение ОЭКТ и СКТ-изображений позволило объективно оценить распространённость первичного очага и регионарных метастазов, а также эффективность химиолучевого лечения у больных раком гортани и гортаноглотки.
Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы в комбинированном лечении больных раком гортани и гортаноглотки. Изучена переносимость и токсичность предложенной схемы лечения, а также частота, характер и степень выраженности осложнений, возникающих после комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки, разработаны меры их профилактики и коррекции. Доказано, что предложенная схема лечения удовлетворительно переносится больными и не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода, не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений.
Для купирования острых лучевых реакций проводилась магнитолазерная терапия, включающая воздействие инфракрасного лазерного излучения, по разработанному нами способу. Показано, что применение магнитолазера позволяет уменьшить воспалительную реакцию в зоне проводимого облучения, купировать болевой синдром, способствует ускорению репаративных процессов, ликвидации и предупреждению развития лучевых повреждений, а также создает возможность продолжить курс лучевой терапии до запланированной дозы, не прерывая его, либо выполнить оперативное вмешательство, не нарушая сроков комбинированного лечения.
Впервые разработан и клинически апробирован способ визуализации "сторожевых" лимфоузлов при раке гортани и гортаноглотки с использованием паратуморального введения коллоидного радиофармпрепарата, меченного 99mТс. Радионуклидное детектирование «сторожевых» лимфатических узлов и их гистологическое исследование позволяет определить объем оперативного вмешательства у больных раком гортани и гортаноглотки.
Дана морфологическая оценка степени выраженности лечебного патоморфоза опухоли при проведении неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы. Выявлено, что терапевтический патоморфоз целесообразно оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов.
Впервые проведено изучение взаимосвязи эффективности комбинированного лечения с параметрами иммунного статуса у больных раком гортани и гортаноглотки. Доказано, что состояние иммунной системы влияет на эффективность противоопухолевого лечения и исход заболевания.
На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведён анализ ближайших и отдалённых результатов лечения рака гортани и гортаноглотки Т2–4N0–2М0. Показано, что использование комбинированного лечения с включением неоадьювантной химиотерапии и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости, повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки.
Впервые разработана математическая модель для определения вероятности прогнозирования исхода заболевания у больных раком гортани и гортаноглотки, получивших комбинированное лечение с использованием неоадьювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и последующей лучевой терапией в режиме мультифракционирования дозы, с учётом наличия сопутствующей патологии органов дыхания, статуса по курению, степени поражения лимфатических узлов, группы крови, первичного уровня СD4+ и адренокортикотропного гормона, уровня CD3+ и моноцитов после химиолучевого этапа лечения.
Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику усовершенствованного метода комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания, увеличить время безрецидивного периода и повысить общую выживаемость больных относительно группы контроля.
Установлено, что применение неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин и лучевой терапии в режиме мультифракционирования дозы позволяет в 34,4±4,8% случаев не проводить хирургическое вмешательство, сохранив при этом функционально-важный орган – гортань, а в 31,7±5,8% случаев выполнить органосохранные и функционально-щадящие операции.
Применение в клинической практике метода совмещения изображений спиральной компьютерной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии повышает качество диагностики, предоставляет возможность получения информации о местной распространённости и функциональном состоянии первичной опухоли, а также оценить эффективность проводимого лечения.
Для увеличения достоверности результатов и прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, прежде всего, развития рецидивов, степень терапевтического патоморфоза необходимо оценивать по участкам опухоли с его минимальной выраженностью.
В качестве дополнительного критерия прогноза течения и исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки обоснована возможность исследования параметров иммунного статуса до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения.
Использование разработанной нами математической модели с учётом наличия сопутствующей патологии органов дыхания, статуса по курению, группы крови, показателей иммунного и гормонального статуса, в клинической практике позволяет решить задачу индивидуального прогнозирования, объяснить различия в результатах лечения и планировать оптимальную тактику терапевтических мероприятий.
Восстановление голосовой функции у больных раком гортани и гортаноглотки после ларингэктомии и органосохранных операций позволяет повысить эффективность голосовой реабилитации, уменьшить сроки проведения реабилитационных мероприятий, уменьшить удельный вес числа больных, признанных инвалидами по основному заболеванию, возвратить к трудовой деятельности пациентов наиболее трудоспособного возраста, значительно улучшить социальную адаптацию и качество жизни.
Социально-экономическая эффективность выражается в увеличении общей продолжительности жизни больных раком гортани и гортаноглотки при хорошем уровне качества жизни, что способствует расширению функциональных возможностей пациентов, а также снижению материальных затрат на лечение прогрессирования заболевания за счет уменьшения удельного веса рецидивов, метастазов и удлинения сроков их появления.
По материалам работы получены: 1 патент на полезную модель, 4 патента РФ на изобретение, одна новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в монографии «Качество жизни онкологических больных» (Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2011).
Апробация работы. Основные положения и результаты научных исследований доложены и обсуждены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006), на IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Азербайджан, г. Баку, 2006), на III всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи (Чехия, г. Прага, 2006), на II евразийском радиологическом форуме (Казахстан, г. Астана, 2007), на международной конференции «Atomic and Molecular pulsed laser» (Томск, 2007), на юбилейной научно-практической конференции онкологов (г. Тюмень, 2009), на конгрессах европейской ассоциации ядерной медицины (Испания, г. Барселона, 2009; Италия, г. Милан, 2012), на 5-й международной научно-практической конференции “Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения” (г. Томск, 2010), на II евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (Казахстан, г. Алматы, 2011), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2011), на IV международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (г. Иркутск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, из них 17 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в непосредственном участии при получении исходных данных, в проведении и оценке результатов исследования, определении тактики лечения и хирургических вмешательствах, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов, подготовке научных публикаций.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 307 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 70 рисунками. Библиографический указатель содержит 261 источник, из них 149 отечественных и 112 зарубежных авторов.
