Введение к работе
1.1. Актуальность темы
Химиотерапия является одним из ведущих методов в комплексном лечении злокачественных новообразований. Но, несмотря на большое количество применяемых препаратов и их комбинаций, не существует ни одного противоопухолевого препарата, который был бы совершенно безопасен в рекомендуемых для клинического применения дозах. Побочные эффекты при применении противоопухолевых препаратов отмечаются гораздо чаще, чем при других видах лекарственной терапии (Гершанович, 1982). Данные по токсическому действию этих препаратов, полученные на животных, оцениваются в качестве потенциальных рисков для человека при их клиническом применении, и обеспечивают безопасность применения новых препаратов в клинике. Поэтому четкое прогнозирование побочных и токсических эффектов новых препаратов совершенно необходимо при передаче их на I фазу клинического изучения.
В последние годы в терапии злокачественных новообразований интенсивно развивается новое перспективное направление, получившее название бинарная терапия опухолей (БТО). Механизм действия БТО связан с образованием при взаимодействии 2-х компонентов активных агентов (свободные радикалы, а-частицы и др.), обладающих противоопухолевым действием. К БТО относятся фотодинамическая терапия, сочетающая применение фотосенсибилизатора с местным лазерным облучением, нейтронозахватная терапия, при которой образование а-частиц происходит при ионизирующем облучении опухолевых клеток, содержащих соответствующие соединения, и бинарная каталитическая терапия, при которой образование свободных радикалов происходит при взаимодействии in vivo двух химических веществ. Одной из таких активных бинарных каталитических систем (БКС) является «Терафтал + Аскорбиновая кислота» («ТФ+АК»)(Вольпин, 1996).
1.2. Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось определение безопасности новой противоопухолевой БКС «ТФ+АК».
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
Определение количественной токсичности «ТФ+АК» на животных.
Установление летальных, максимальнопереносимых, токсических и нетоксических доз «ТФ+АК» на животных. Выявление наиболее
чувствительного вида животного к токсическому действию БКС.
Определение влияния «ТФ+АК» на функциональное и морфологическое состояние органов и систем организма животных.
Определение начальной «стартовой» безопасной дозы «ТФ+АК» для I фазы клинического изучения.
Анализ токсического действия БКС, выявленного на животных, и прогнозирование токсических эффектов у человека.
Установление максимальнопереносимой дозы (МПД) и изучение дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) у человека.
Определение влияния «ТФ+АК» на функциональное состояние органов и систем организма человека.
Сопоставление экспериментально прогнозируемой токсичности «ТФ+АК» с проявившейся на I фазе клинического испытания.
1.3. Научная новизна
Впервые охарактеризованы количественные и качественные показатели токсичности БКС на животных; изучено влияние «ТФ+АК» на системы и органы животных после однократного и многократного применения БКС в зависимости от величины доз. Установлены особенности видовой чувствительности животных к «ТФ+АК». На основании полученных данных по количественной токсичности БКС предложена безопасная начальная (стартовая) доза «ТФ+АК» для человека на I фазу клинического изучения. На основании полученных результатов предклинического токсикологического изучения «ТФ+АК» дан прогноз возможных токсических эффектов у человека при клиническом применении «ТФ+АК». Результаты I фазы клинического испытания определили потенциальную безопасность «ТФ+АК» для человека и явились основанием для передачи БКС на II фазу клинических испытаний. Впервые изучены особенности токсикодинамики «ТФ+АК» при ее применении животным и людям, проведен сравнительный анализ прогнозируемой токсичности БКС у пациентов с реально наблюдаемой при ее клиническом применении и установлены клинико-экспериментальные параллели.
1.4. Научно-практическая значимость
Научно-практическая значимость состоит в получении обязательных данных по доклинической токсикологии БКС «ТФ+АК», необходимых для получения разрешения на ее передачу на клинические испытания, а также
данных по токсичности каталитической системы, полученных при проведении I фазы клинических испытаний, необходимых для ее дальнейшего клинического изучения.
Практическая значимость состоит в получении токсико-фармакологи-ческой характеристики БКС «ТФ+АК», которая имеет прикладное значение. Исследование направлено на разработку и внедрение в медицинскую практику новой противоопухолевой БКС «ТФ+АК».
1.5. На защиту выносятся следующие основные положения диссер
тации:
Результаты полного предклинического токсикологического изучения БКС «ТФ+АК»;
Результаты I фазы клинического изучения БКС «ТФ+АК»;
Результаты анализа экспериментально прогнозируемой токсичности с наблюдаемой у людей по результатам I фазы клинического испытания.
1.6. Апробация результатов исследований:
Результаты исследований доложены, опубликованы и одобрены на:
Ученом совете НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;
Совместной научной конференции сотрудников НИИ ЭДиТО и НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;
Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты».
1.7. Публикации по теме диссертации:
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
1.8. Объем и структура диссертации