Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) в России, так же как и в странах Европы и Америки, занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных образований среди женщин. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме рака молочной железы занимают одно из ведущих мест в современной онкологической науке. Число умерших от рака молочной железы в России увеличилось на 72% (по сравнению с 1980 г. и достигло 19,6 тыс., заболевших - до 39 тыс.). Данная патология представляет собой наиболее распространенную форму злокачественных заболеваний у женщин, а в качестве причины онкологической смертности уступает только раку легкого. Эти факты подчеркивают актуальность разработки новых эффективных методов профилактики, ранней диагностики и лечения. Как стало понятно в последние годы, разработка таких методов требует глубокого понимания молекулярно-биологической природы опухолевого процесса.
Изучая отечественную и зарубежную литературу, можно отметить, что в понимании механизмов канцерогенеза, ключевую роль играют мутации, которые определяют злокачественную трансформацию клеток и механизмы прогрессирования опухолевого процесса. В связи с этим изучение факторов, определяющих возникновение повреждений ДНК при воздействии экзо- или эндогенных генотоксических агентов, представляет несомненный интерес. К числу таких факторов следует отнести показатели антиоксидантной способности клеток. Молекулярно-биологические исследования позволили идентифицировать ряд генов, продукты которых регулируют окислительный статус клеток, в том числе ген СОМТ. Как известно, ген СОМТ кодирует фермент катехол-О-метилтрансфераза, участвующий в метаболизме катехоловых эстрогенов, в ходе которого образуются продукты, обладающие генотоксическим действием. Предполагают, что функциональная активность этого фермента, определяемая однонуклеотидным полиморфизмом гена (single nucleotide polymorphism, SNP), коррелирует с антиоксидантной способностью эстроген-зависимых клеток, например, клеток молочной железы (Lavigne et al, 1997; Thompson et al, 1998). Пониженная функциональная активность продуктов указанного гена, вероятно, может привести к индукции дополнительных повреждений ДНК, в том числе и в генах, имеющих непосредственное отношение к канцерогенезу. Поэтому изучение полиморфизма гена СОМТ, по всей видимости, внесет вклад в понимание механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований молочной железы. С другой стороны, исследование полиморфизма этого гена может быть полезно для
прогнозирования эффективности лечения больных РМЖ в связи с возможной модификацией эффектов радио- и химиотерапии в клетках с различным окислительным статусом.
Цель работы: оценить значение полиморфизма гена СОМТ для формирования групп высокого риска возникновения РМЖ и прогнозирования эффектов радиационного воздействия на опухолевую и нормальную ткани.
Задачи исследования.
-
Сравнить частоту встречаемости аллельных форм гена СОМТ у больных РМЖ и у здоровых доноров и рассчитать относительные шансы возникновения РМЖ у женщин с различными генотипами СОМТ.
-
Проанализировать и сравнить у больных с разными аллельными формами гена СОМТ клиническое течение и эффективность лечения РМЖ, используя при этом следующие показатели:
реакция опухоли на терапию
лучевые реакции здоровых тканей
данные трехлетней выживаемости
3. Проанализировать и сравнить у больных с разными аллельными формами
гена СОМТ показатели лабораторных исследований, включая:
наличие рецепторов к эстрогену в опухолевых клетках
пролиферативную активность опухолевых клеток
4. Проанализировать и сравнить у больных с разными аллельными формами
гена СОМТ ряд данных анамнеза.
Научная новизна и практическая значимость работы:
В работе получены приоритетные данные о распределении генотипов в локусе G1947A (H/L) гена СОМТ в контрольной популяции здоровых женщин, проживающих в РФ. Эти данные составляют основу для дальнейших молекулярно-биологических исследований возможного медицинского значения полиморфизма СОМТ. Образцы ДНК, накопленные при выполнении данной диссертационной работы, могут быть использованы в дальнейших исследованиях в области молекулярной медицины с целью выяснения диагностического и прогностического значения полиморфизма других генов.
Впервые проведена сравнительная оценка полиморфизма гена, принимающего участие в регуляции окислительного статуса клетки, у здоровых доноров и больных РМЖ. с разными клинико-морфологическими и биологическими характеристиками опухоли, включая пролиферативную активность опухолевых клеток и экспрессию рецепторов эстрогена. Полученные результаты свидетельствуют об ассоциации изучаемого полиморфизма с риском развития РМЖ в ряде обследованных групп и представляют не только теоретический, но и практический интерес, поскольку позволяют рекомендовать проведение целенаправленных профилактических мероприятий в группе повышенного канцерогенного риска (тучные женщины с генотипом НН).
Впервые в данной работе оценивались эффекты действия ионизирующего излучения на нормальные и опухолевые клетки в группах больных с разным
генотипом СОМТ. Полученные в работе данные о корреляции радиочувствительности нормальной ткани с генотипом имеют важное значение как в теоретическом, так и в практическом отношении, поскольку предоставляют новый критерий для прогнозирования лучевых осложнений.
Таким образом, результаты работы позволили оценить значение полиморфизма гена СОМТ со следующих точек зрения:
как фактора риска по отношению к РМЖ с различным гормональным статусом (по частоте встречаемости аллельных форм в группе первичных больных с эстроген - зависимыми и эстроген- независимыми опухолями и здоровых лиц)
как прогностического фактора в отношении течения заболевания и ответа на терапию, поскольку накопление в клетке дополнительных генотоксических агентов (вследствие сниженной функциональной активности белка СОМТ) может модифицировать эффекты терапии, и, следовательно, как показателя целесообразности назначения дополнительного специфического лечения. Реализация и внедрение результатов работы.
Работа выполнена в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с группой лечения заболеваний молочной железы ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Материалы доложены на VI всероссийском съезде онкологов ( Ростов-на-Дону, 2005);на IV Съезде онкологов стран СНГ( Баку, 2006); на Российской научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007);на Международном Конгрессе по онкохирургии ( Краснодар, 2007),на XIII Российском онкологческом конгрессе (Москва, 2009);на IV(XIII) Международной научной конференции Хошимин, Вьетнам,2009). Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 28 декабря 2009 года (протокол № II) и. Заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» от 17 июня 2010 г. (протокол №6).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральном рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК МО и Н РФ
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных материалов, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 122 страницах, иллюстрирована 18 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 347 источников, в том числе 97 отечественных и 250 зарубежных авторов.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")