Введение к работе
Актуальность темы. Актуальной проблемой современной онкологии является колоректальный рак, занимающий третье место в структуре онкологической патологии. Неуклонный рост числа больных колоректальным раком обусловливает актуальность исследований, связанных с поиском путей оптимизации алгоритмов хирургического и комбинированного лечения последних [Аксель Е.M., Давыдов М.И., 2005].
В России ежегодно регистрируется 40 тысяч случаев рака толстой кишки. Умирает 31 тысяча больных. Средний показатель заболеваемости колоректальным раком составляет примерно 13,1 на 100 тысяч населения. Прослеживается стойкая тенденция к росту частоты развития опухолей этой локализации во всех развитых станах, в том числе и России. При этом отмечается значительное число случаев с поздней стадией заболевания, когда существенно затрудняется возможность выполнения радикального хирургического вмешательства и оказания полноценной медицинской помощи. Ведущей причиной поздней диагностики новообразований кишечника является разнообразие клинических форм заболевания и скудность их появлений на ранних стадиях, а как следствие – несвоевременное обращение больных за медицинской помощью.
За последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки. Стали известны многие механизмы контроля клеточного деления и смерти, поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала и т.д. На сегодняшний день известно более 100 белков и/или генов, изменения которых находят в злокачественных клетка. Каждая опухоль является уникальной по набору нарушений, вовлеченных в процессы канцерогенеза.
Определение молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли может давать дополнительную информацию о биологическом поведении опухоли: о быстроте ее роста, способности к инвазии и метастазированию, устойчивости к химиопрепаратам [Степанова Е.В., 2009] Однако до сих пор не определены наиболее значимые молекулярно-биологические маркеры для прогнозирования течения заболевания и выбора обоснованной терапии.
В настоящее время большое внимание онкологов привлекают новые терапевтические подходы, базирующиеся на достижения молекулярной биологии. Разработаны препараты, направленные на блокирование различных белков-продуцентов онкогенов в опухолевых клетках (Герцептин, Лабатиниб, Цетуксимаб, Иресса, Тарцева, Гливек, Сутент, Авастин и др.). Результаты проведенных исследований демонстрируют существование принципиально нового этапа лечения злокачественных новообразований, основанного на определении мишени направленного действия препарата.
В настоящее время не изучено влияние таргетных препаратов на молекулярно-генетические маркеры опухолевых клеток, а также влияние молекулярно-генетических мутаций на чувствительность опухолевых клеток к таргетной терапии.
Цель исследования. Определить значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами.
Задачи исследования:
-
Определить молекулярно-генетические маркеры в опухоли и сыворотке крови больных колоректальным раком до и в процессе лечения таргетными препаратами.
2. Определить клиническую значимость особенностей экспрессии молекулярно-генетических маркеров.
3. Оценить эффективность результатов лечения больных колоректальным раком с применением таргетных препаратов бевацизумаб и цетуксимаб.
Научная новизна.
Впервые определены молекулярно-генетические маркеры в сыворотке крови больных колоректальным раком. Показано, что больные колоректальным раком имеют выраженные молекулярно-генетические нарушения. Наиболее часто встречаются мутации генов р53 в 6, 7 экзонах, APC, C-kit, E-cadherin. Впервые показано изменение некоторых молекулярно-генетических маркеров в процессе лечения больных таргетными препаратами. Добавление в лечение больных КРР таргетных препаратов улучшает молекулярно-генетический статус, увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость. Показано преимущество комбинации схемы FOLFIRI с таргетными препаратами по сравнению со схемой FOLFIRI. Обнаружена корреляция между степенью морфологической дифференцировки опухоли и экспрессией некоторых молекулярно-генетических маркеров. В процессе исследования, схема химиотерапии FOLFIRI + бевацизумаб показала себя более эффективной по сравнению с FOLFIRI + цетуксимаб. При сравнении этих схем медиана выживаемости на 1,7 месяц больше при применении FOLFIRI + бевацизумаб, чем при FOLFIRI+ цетуксимаб
Практическая значимость. Настоящая работа представляет практический интерес для оценки прогноза больных КРР и выбора схемы лечения.
Определение молекулярно-генетического статуса по образцам сыворотки крови больных (в отличие от образцов опухоли) позволяет проводить мониторинг изменений молекулярно-генетического статуса и прогнозировать течение заболевания.
Настоящее исследование показало преимущество терапии колоректального рака таргетными препаратами по сравнению со схемой FOLFIRI.
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия» г. Москва, 2008.; Конференции онкологов Поволжья. Казань, 2008; на 3-ем Евразийском радиологическом форуме. Астана, 2009г., II Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» г. Тюмень 26-28 сентября 2010 г. и на региональной онкологической конференции ЯНАО март 2011 г., совместной научной конференции кафедр: онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, хирургии ФПК и ППС, патанатомии, гистологии и эмбриологии, оперативной хирургии и топографической анатомии, социальной гигиены и организации здравоохранения ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития РФ 12 апреля 2011 года.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику ГУ Курганского областного онкологического диспансера, ГЛПУ Тюменского областного онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедре хирургических болезней с курсами эндоскопии, урологии и рентгенологии ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии» Минздравсоцразвития России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, 2 из них – в рецензируемых ВАК журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и выводов. Текст иллюстрирован 15 таблицами, 2 диаграммами и 31 рисунком (в том числе микрофотографиями). Библиографический список включает 64 отечественных и 101 зарубежных источников.
Похожие диссертации на Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами
