[3+2]-циклоприсоединение и метатезис азометиниминов, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов Плещев, Михаил Игоревич

Введение к работе

Актуальность темы.

Серьезной проблемой, стоящей перед человечеством в XXI веке, является проблема охраны окружающей среды. Среди экологически неблагоприятных техногенных факторов заметное место занимает интенсивное развитие химической промышленности, приводящее к прогрессирующему увеличению количества технологических отходов. Традиционно используемые в процессах органического синтеза методологии, как правило, многостадийны, а растворители, в которых проводятся реакции, часто обладают повышенной токсичностью, пожароопасны и создают проблемы экологического характера, обусловленные сложностью их регенерации и повторного использования. Поэтому разработка научных основ создания новых, прорывных, экологически безопасных технологий получения основных классов органических соединений является чрезвычайно актуальной задачей.

Решение этой задачи взяло на себя интенсивно развивающееся с конца прошлого века новое научное направление в химии - «зеленая» химия, к которому можно отнести любое усовершенствование химических процессов, которое положительно влияет на окружающую среду. Одним из подходов, направленных на создание экологически привлекательных процессов, является разработка методологий, позволяющих проводить генерацию реакционноспособных интермедиатов и их трансформацию в целевые структуры в one-pot-варианте без выделения промежуточных продуктов. Такой подход обеспечивает заметное сокращение количества реакционных стадий, что в совокупности с уменьшением количества и ассортимента используемых растворителей, приводит, как правило, к увеличению выходов конечных продуктов и существенно улучшает экологические характеристики проводимых реакций. Другим важным подходом к решению этих задач является применение в химии и химической технологии альтернативных растворителей, в частности ионных жидкостей (ИЖ). Эти соединения прочно вошли в арсенал средств современной «зеленой» химии благодаря комплексу полезных физико-химических свойств (негорючесть, низкое давление паров, возможность регенерации и др.) и связанной с этим способности улучшать экологические характеристики процессов, а поскольку они содержат фрагменты Льюисовских и Бренстетовских кислот, многие из них обладают каталитической активностью. Кроме того, проведение реакций в ИЖ может привести к результатам фундаментального характера, поскольку уникальное ионное окружение реагирующих молекул способно изменить их реакционную способность и регио- и стереоселективность протекающих реакций.

Целью настоящей работы является разработка новых, простых, экологически привлекательных методов получения практически важных классов азотсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к различным диполярофилам в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать реакции [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к ряду электронодефицитных алкенов - акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам в среде ИЖ с целью получения производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с функциональными и фармакофорными гетероциклическими заместителями.

2. Исследовать возможность получения производных пиразолидина, конденсированных с 1,3,4-оксадиазолидиновым циклом, в реакциях азометиниминов, генерированных аналогичным образом, с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами и изатинами в ИЖ и органических растворителях.

3. Изучить взаимодействие азометиниминов различного типа с активированными аналогами карбонильных соединений - (гет)арилметилиденмалононитрилами (аддуктами Кневенагеля) с целью получения новых аннелированных производных пиразолидина.

4. Оценить механизмы и регио- и стереонаправленность изучаемых реакций методами квантовой химии.

5. Исследовать биологическую активность ряда синтезированных гетероциклических систем и исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

Научная новизна.

Обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, в ходе которых
азометинимины, генерированные in situ путем каталитического или термического раскрытия
диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах, вступают в реакции [3+2]-
циклоприсоединения с изатинами, 4-нитробензальдегидом и

(гет)арилметилиденмалононитрилами и в результате протекающих one-pot домино-реакций трансформируются в новые азометинимины, недоступные в условиях классического метода получения. Новые азометинимины зафиксированы в виде производных пиразолина как результат 1,4-Н-сдвига, а также перехватом их в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с различными диполярофилами с образованием серии бициклических гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым,

тиазолидиновым и пиразолиновым гетероциклами. Лучшие результаты были получены в ИЖ при катализе Et20-BF3. Предложенный механизм реакций подтвержден методами квантовой химии. Показано, что взаимодействие (гет)арилметилиденмалононитрилов со стабильными азометиниминами, в которых отрицательный заряд на атоме азота стабилизирован соседней С=0-группой, не приводит к метатезису, а протекает с образованием первичных продуктов [3 +2] -циклоприсоединения.

Найдены три новых реакции расширения диазиридиновго цикла в 6-арил-1,5-
диазабицикло[3.1.0] гексанах при [3+2]-циклоприсоединении азометиниминов,

каталитически генерированных in situ из этой бициклической системы, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами, которые приводят к образованию соответствующих производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана. Показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, причем во всех случаях лучшие результаты достигаются в среде ИЖ. Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов, которая была объяснена методами квантовой химии. Показано, что циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам протекает только в ИЖ полностью регио- и стереоселективно и приводит к производным 1,5-диазабицикло[3.3.0] октана с транс-транс-ориептацией ар ильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Для осуществления этой же реакции в MeCN необходимо введение двух активирующих метоксигрупп (2,4(МеО)2СбНз) в ароматический цикл исходного 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана, однако в этом случае образуется смесь диастереомеров.

Практическая значимость.

На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, 2-х стадийные (синтез исходного бициклического диазиридина и его взаимодействие с коммерчески доступными или полученными в результате известных методик реагентами), экологически привлекательные методы получения серии производных пиразолинов, пиразолов, 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и бициклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым циклами, содержащими функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители - фуран, нитрофуран, тиофен, бромтиофен, индол. Синтезированные соединения относятся к практически важным классам гетероциклов, представители которых запатентованы для использования в медицине (анти-ВИЧ агенты, ингибиторы NO-синтазы, антидиабетические средства), сельском хозяйстве (гербициды, фунгициды) и иных областях (присадки к смазочным материалам, полупроводники, сорбенты и т.д.). Разработанные методы могут лечь в основу получения других типов аналогичных полигетероциклических систем.

Выявлена фармакологическая активность как исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, так и ряда вновь синтезированных конденсированных гетероциклических структур. В ряду изученных соединений обнаружены потенциальные противораковые и гиполипидемические (ингибиторы PCSK9) средства.

Апробация. Основные положения диссертации докладывались на девяти международных и российских конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 09-03-01091-а, 13-03-00153-а).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей и тезисы 10 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на 136 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям 1,3-диполярной циклореверсии и метатезиса 1,3-диполей, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 59 схем, 10 рисунков и 8 таблиц. Список использованной литературы включает 124 наименования.

Похожие диссертации на [3+2]-циклоприсоединение и метатезис азометиниминов, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостяхСыроешкина Юлия Сергеевна

Трансформация 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленовШевцов Александр Владимирович

Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 Кудаярова Рушания Равильевна

Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридинаНсабимана Бонифас

Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензоимидазола и 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина Пилюгин Владимир Степанович

Восстановление 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазинов, содержащих функционализированную метиленовую группу при С-3. Новые синтезы на основе нитроэтанаСухоруков Алексей Юрьевич

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизацииКравченко Наталья Станиславовна

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Реакции [6+2]- и [6+4]-циклоприсоединения с участием 1,3,5-циклогептатриена, катализируемые соединениями переходных металловКадикова, Гульнара Назифовна