Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги Никульников, Михаил Михайлович

Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги
<
Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Никульников, Михаил Михайлович. Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.03 / Никульников Михаил Михайлович; [Место защиты: Моск. гос. текст. ун-т им. А.Н. Косыгина].- Москва, 2010.- 132 с.: ил. РГБ ОД, 61 10-2/616

Содержание к диссертации

Введение

1. Литературный обзор 6

Мультикомпонентные реакции изоцианидов и пост-Уги модификации

Органический синтез в микроволновом излучении 54

2. Химическая часть 64

2.1 Циклизация продуктов реакции Уги на основе 1#-пиразол-3-карбоновой 64

кислоты и mpem-бутилизоцианида.

2.2. Исследование циклизации остатков других азолкарбоновых кислот в продуктах реакции Уги на концевой iV-mpew-бутиламид .

2.3. Циклизация под действием микроволнового излучения остатка индол-2- 75 карбоновой кислоты на сложноэфирную группу в составе продуктов реакции Уги.

2.4. Использование хиральных а-аминокислот в реакции Уги и циклизация соответствующих продуктов в микроволновом поле. Синтез диастереомерно чистых полизамещенных пиперазин-2,5-дионов .

2.5. Тре/я-бутилизоцианид как конвертируемый реагент в реакции Гребке- 84 Блакберна.

2.6. Биологическая активность полученных соединений. 89

3. Экспериментальная часть 91

3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база. 91

3.2 Общие методики, используемые в работе. 91

3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1 . 92

3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2. 98

3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3. ЮО

3.6 Экспериментальные процедуры к разделу 2.4. 106

3.7 Экспериментальные процедуры к разделу 2.5. 111

Основные результаты работы и выводы 118

Литература 1

Введение к работе

з

Актуальность проблемы. Реакция Уги прочно закрепилась в арсенале методов современной органической химии. Поскольку в этой реакции возможно использование реагентов с дополнительными функциональными группами, последние можно подбирать так, чтобы продукт реакции Уги претерпевал дальнейшие превращения, в том числе циклизацию с образованием нового гетероцикла (часто обозначаемую как «пост-Уги циклизация»). Особенно важны исследования, которые раскрывают «латентную» реакционную способность заместителей в таких продуктах в отношении друг друга: например, циклизация может иметь место только под действием микроволнового излучения или при использовании специального типа изоцианидов, - так называемых «конвертируемых изоцианидов». Поиск альтернатив таким реагентам важен не только при проведении синтезов в пределах исследовательских групп, но и в производственных масштабах.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" в период 2006-2010 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", ООО "Интеллектуальный Диалог" и в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Цель работы. Исследование нового типа пост-Уги циклизаций: с участием атома азота остатка азолкарбоновых кислот и сложноэфирной или амидной группы, а также остатков природных аминокислот и их аналогов. Изучение возможности использования т/?ет-бутилизоцианида как конвертируемого изоцианида для реакций Уги и Гребке-Блакберна. Исследование биологической активности полученных соединений.

Научная новизна. Впервые проведен синтез полизамещенных пипе-разин-2,5-дионов циклизацией продуктов реакции Уги на основе 1/7-пиразол-3-карбоновой и индол-2-карбоновой кислот под действием микроволнового излучения. Продемонстрирована возможность получения диастереомерно чистых продуктов пост-Уги циклизации с участием хиральных а-аминокислот (в том числе природных) и концевой трет-бутияшиддой группы. Доступный т/?ет-бутилизоцианид впервые использован как конвертируемый реагент в реакциях Уги и Гребке-Блакберна.

Практическая значимость работы. Впервые проведен синтез полизамещенных пиперазин-2,5-дионов циклизацией продуктов реакции Уги на основе 1Я-пиразол-3-карбоновой и индол-2-карбоновой кислот под действием микроволнового излучения. Продемонстрирована возможность получения диастереомерно чистых продуктов пост-Уги циклизации с участием хиральных а-аминокислот (в том числе природных) и концевой mpem-бутиламидной группы. Доступный wpew-бутилизоцианид впервые использован как конвертируемый реагент в реакциях Уги и Гребке-Блакберна.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на IV международной конференции «Multi-Component Reactions and Related Chemistry» (Екатеринбург, 2009), симпозиуме НП «Ор-химед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ» (Санкт-Петербург, 2010) и др.

Положения, выносимые на защиту:

Метод синтеза пиперазин-2,5-дионов, аннелированных с пиразольным и индольным ядром, циклизацией продуктов реакции Уги в микроволновом поле.

Конвертируемый характер wpew-бутилизоцианида как реагента для реакций Уги и Гребке-Блакберна.

Метод диастереоселективного синтеза пиперазин-2,5-дионов на основе хиральных а-аминокислот.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), основных выводов работы и списка литературы (104 источника). Работа содержит 11 таблиц, 18 схем и 4 рисунка.

Органический синтез в микроволновом излучении

В этом случае нет необходимости использования Вос-защиты, однако, выхода при использовании стратегии Уги/снятие защиты/циклизация выше.

Таким: образом; реакция этилглиоксилата в МКР Уги с реагентом, содержащим, внутренний TV-нуклеофил, позволяет получить множество циклических биологически активных темплэйтов; стратегии Уги/снятие защиты/циклизация с применением полимерносвязанных Ог-аминокислот сообщают в [50]: Реакция с любым N-Вос-а-аминоальдегидом или iV-Boc-антраниловой кислотой и последующее прибавление кислоты позволяет получить разнообразные 1,4-бензодиазепины 124 (на полимере Ванга) и кетопиперазиньг 125 (на гидроксиметильном полимере), соответственно.

Примечательно, что по дву стадийному протоколу получают бензодиазепины с пятью элементами разнообразия. Возможны два направления для получения бензодиазепинов с использованием стратегии Уги/снятие защиты/циклизация и твердой фазы.

Для этого используют Fmoc-защищенные аминокислоты с полимером Ванга или с гидроксиметильным полимером. Fmoc-защита легко снимается с помощью пиперидина, давая желаемый амин 123. Реакция конденсации Уги с избытком реагентов протекает хорошо, в большинстве случаев, давая полимерносвязанные продукты Уги 126 и 127. Обработка продукта 126, связанного с полимером Ванга ( СОгН ІЧ-Вос-антраниловая кислота), раствором 10% трифторуксусной кислоты в дихлорметане удаляет Вос-группу и отгонка растворителя дает желаемый бензодиазепин

Интересно, что при анализе не была обнаружена карбоновая кислота 128. Предположительно, она подвергается быстрой циклизации до бензодиазепина 124. О подобных наблюдениях сообщил Армстронг (Armstrong) для аналогичных синтезов бензодиазепинов. Однако полимер Ванга не подходил для получения кетопиперазинов 125. Таким образом, реакция JV-Boc-a-аминоальдегида со связанной с полимером Ванга аминокислотой дает продукт Уги 127. Последующее прибавление трифторуксусной кислоты дает кетопиперазин 125 с низким выходом. Это объясняется тем, что обнаруженное значительное количество срезанной с полимера нециклической карбоновой кислоты 129, является непосредственным результатом образования трифторацетата, дезактивирующего алифатический амин в процессе циклизации. Такая дезактивация не наблюдается в бензодиазепиновой серии. Более высокие выхода 125 наблюдали при использовании кислотоустойчивой, связанной с гидроксиметильным полимером аминокислоты. Получение бензодиазепинов возможно и в жидкой фазе. Тем не менее, твердофазный синтез предпочтительней из-за большей стабильности полимерносвязанной аминокислоты.

В отличие от бензодиазепинов, кетопиперазины выявлялись после прибавления кислоты ( 5%) с использованием жидкофазной процедуры. Основной продукт, предположительно, дезактивировал нециклизованный амин 133. Анализ реакционной массы показал продукт 135, вероятно полученный через присоединение внутреннего нуклеофила к карбонильной группе, образованной из исходной карбоновой кислоты. Имидазолины этого класса важные амидные аналоги биоактивных пептидов и проявляют биологическую активность в качестве антидепрессантов.

Таким образом, описываемая реакция полимерносвязанной а-аминокислоты в МКР Уги с соответствующими реагентами, включающими внутренний нуклеофил (в данном случае амин), позволяет легко получить бензодиазепины 124 и кетопиперазины 125. В частности, полимер Ванга подходящий реагент для получения бензодиазепинов, а гидроксиметильный полимер - для кетопиперазиновой серии.

Применение комбинации реагентов СОг/МеОН совместно со стратегией Уги/снятие защиты/циклизация описывают в [51]. Пятикомпонентная конденсация Уги (5КК) предоставляет циклические карбаматы с хорошими выходами. Если применить один изфеагентов реакции Уги с Вос-защитой по функциональной группе, то последующее прибавление кислоты и депротонирование приводит к циклической мочевине. Кроме того, реакция продукта 5КК с основанием приводит к получению гидантоинов и представляет собой новый и быстрый путь к такому классу соединений. Это сообщение описывает также область новых применений реагента С02/МеОН, 136, в комбинации с 5КК реакцией Уги.

Использование методологии Уги/снятие защиты/циклизация применимо для получения различных циклических мочевин строения 137. Кроме того, сообщен легкодоступный синтез гидантоинов общей структурой 138 путем смешения продукта Уги 5КК с основанием. Биологическая активность циклических мочевин доказана (В нескольких областях, включая применение в качестве интегриновых и киназных ингибиторов. О 5КК реакции Уги впервые сообщено в 1961 году и только две статьи с тех пор посвящены этой реакции. Реакция заключалась в конденсации таких реагентов, как альдегид (или кетон), амин, изоцианид, метанол и С02. Недавние исследования Армстронга (Armstrong), тем не менее, вышли за рамки этой конденсации посредством использования CS2 и COS как источников окисления углерода. Механизм этой реакции показан на схеме ниже.

Исследование циклизации остатков других азолкарбоновых кислот в продуктах реакции Уги на концевой iV-mpew-бутиламид

Трифторуксусная кислота снимает Вос-защиту и способствует циклизации, давая желаемый хиноксалинон с четырьмя элементами разнообразия общей структуры 144. По существу, это превращение представляет собой расширение метода Уги/снятие защиты/циклизация. Обратим внимание на то, что не наблюдалось образование бензимидазола через циклизацию карбонильного производного. Продукты этой реакции получают при использовании стандартной карбоновой кислоты. При использовании метода Уги/де-Вос/циклизация была синтезирована библиотека спиродикетопиперазинов с использованием твердой фазы- [53]. Конечный спиродикетопиперазин 149 был получен после снятия с полимерного носителя. о Вое О

В работе Жанга (Zhang) описано применение фторсодержащих защитных групп в реакциях Уги/де-Вос/циклизация [54]. В дополнение к ранее описанным хиноксалинону 150 и бензимидазолу 151 был синтезирован бензодиазепин-хиназолинон 152 [55].

Существенно расширить синтетические возможности применения стратегии Уги/снятие защиты/циклизация позволяет использование "конвертируемых" изоцианидов. Конвертируемый изоцианид - это универсальный субстрат, чей продукт конденсации легко расщепляется с образованием большого разнообразия продуктов.

Первый изоцианид такого типа - 1-циклогексен-1-ил 153, известный как "конвертируемый изоцианид Армстронга", который также называют "универсальным изоцианидом". Он был открыт в 1963 Уги и Розендалем [56]. Реакция между 153, циклогексанон-ІУ-бензиламином 154 и муравьиной кислотой приводит к получению амида iV-циклогексен-І-ила 155, который CH2Ph HN

Обращение продуктов реакции Уги в первичные амиды или другие производные карбоновой кислоты зависит от структуры аддуктов Уги [59]. Зафиксировано обращение циклогексенамидов в первичные амиды [60,61,62] и кислоты [63] через описанный выше илид 159. Использование 1-циклогексенилизоцианида, однако, ограничено его низкой стабильностью, не позволяющей получать его в больших количествах и длительно хранить. Кроме того, получение его устойчивых аналогов, типа 1-формиламино-1-циклогексанкарбонитрила и 1-формиламино-1-циклогексена требует использования многостадийного синтеза [57]. Поэтому возникла необходимость поиска более стабильного и доступного конвертируемого изоцианида. Об удобном синтезе 1-формиламино-1-циклогексена, начинающегося с недорогого циклогексанона и формамида, сообщают Мартене (Martens) и сотрудники [62]. Та же самая группа информирует о синтезе более стабильных производных 161 и 162 [62].

Группа Уги разработала новый класс конвертируемых изоцианидов, а именно, алкил 2-изоциано-2-метилпропил карбонаты [59], синтезируемые из коммерчески доступного 4,4-диметил-2-оксазолина. У-4КР с 163 предоставляет ожидаемые продукты 164, которые обращаются в эфиры N-ацил-ос-аминокислоты 165 [59].

Вообще, гидролиз амидов требует условий, которые не сочетаются с устойчивостью нескольких функциональных групп [64]. Если амидныи азот связан с электроноакцепторной группой, щелочной гидролиз амидной группы протекает легче. После этого наблюдения Мартене (Martens) и сотрудники используют 4-метокси-2-нитрофенилизоцианид 166 (или 2-метокси-4-нитрофенилизоцианид) как конвертируемый изоцианид для синтеза мономеров пептида нуклеиновой кислоты (PNA) [62,65]. У-4КР между изоцианидом 166, карбоксиметильным нуклеооснованием, карбонильным соединением и амином, содержащие дополнительную защитную группу предоставляет полностью защищенные мономеры пептида нуклеиновой кислоты (PNA) 167, которые подвергаются щелочному гидролизу гидроокисью калия в метаноле с получением частично защищенных мономеров PNA 168 [62].

Р-лактамы обычно синтезируются внутримолекулярными реакциями Уги между (3-аминокислотами, альдегидами, и изоцианидами [66]. Уги и сотрудники признали, что определенные изоцианиды, типа 2-{трет-бутилдиметилсилокси)-фенилизоцианид 169, селективно расщепляются в присутствии 3-лактамного кольца [67]. альдегидом! предоставляет р-лактам 170: Десилилирование 170 . сопровождаемое обработкой кетон-диимидазолом, дает 7У-ацил-1,2-дигидро-2-оксобензоксазол 171; который легко- гидролизуется, давая1 желаемую-кислоту 172. Превращение вторичных. амидов в присутствии р-лактамного кольца1 также достигается JV-нитрозированием амидов; сопровождаемое термическим разложением до сложных эфиров, которые- в свою очередь. гидролизуются до- соответствующих- кислот. Дифенилметилизоцианид [68] и 4-нитробензильный изоцианид [69] успешно используются в достижении этой цели. Метод используется Кехаджиа (Kehagia) и- Уги- (Ugi) [70] в синтезах 4-ацетоксиацетидин-2-онов и Айзенрингом (Isenring) и Гофгайнцом. (Hofheinz) в синтезах, нокардицина. Субраманьям (Subramanyam) и др. [71] описывают превращение iV-метил-а-ацетокси1 амида, полученного из реакции Пассерини, в. соответствующий метиловый? эфир, через iV-нитрозирование, как один из шагов натгути-к синтезу морского алкалоида амфимедина.

Другой интересный конвертируемый изоцианид, 2-(трет бутилдиметилсилоксиметил)-фенилизоцианид 173 используется

Линдерманом (Linderman) с сотрудниками; [64] в реакции с муравьиной кислотой, бензиламином и бензальдегидом до получения аддукта Уги 174; который после кислотной обработки, сопровождаемую нейтрализацией, подвергается (3-десилилированию и амидоэфир перегруппировывается в эфир 175. Наблюдают высокую диастереоселективность 173; который используют в. комбинации с хиральными аминосахарами- полученными в У-4КР [64].

Использование хиральных а-аминокислот в реакции Уги и циклизация соответствующих продуктов в микроволновом поле. Синтез диастереомерно чистых полизамещенных пиперазин-2,5-дионов

В течение последних лет возрастает интерес к химическим реакциям, протекающим в условиях микроволнового облучения, а также исследованиям в области новых энергосберегающих и, экономичных технологий и экологически безопасных процессов. В связи с этим большое значение приобретает поиск новых путей активации химических процессов. Нагрев микроволновым излучением отличается высокой скоростью и большой эффективностью. Применение энергии микроволн взамен используемых в настоящее время большинства промышленных установок теплоносителей позволяет значительно упростить технологическую схему, исключив все процессы и аппараты, связанные с подготовкой теплоносителя, а также вредные выбросы в атмосферу. Проведение исследований, связанных с определением аспектов воздействия микроволнового излучения на протекание ряда химических процессов, является важным и актуальным направлением интенсификации этих процессов, как на лабораторном уровне, так и в промышленном масштабе. Первые работы по применению микроволновой активации в органическом синтезе опубликованы в 1986 году [88]. них были і изучены реакции Дильса- А льдера; Кляйзена;; окисления, этерификации; и» др. и; установлено, что время этих реакций в условиях микроволнового; облучения уменьшается.

Начиная- с первых отчетов? по; использованию микроволнового- облучения; для= ускорения? химических; реакций группами1 Гедье (Gedye) [89]; и? Жи1уэра/Майетич (О1иеге/Ма]ёйсИ)[90]тышедшихболее 20 лет назад, более чем 3000? статей было опубликованос тех пор в. области: органического синтезах микроволновой поддержкой [91]1

Микроволновое облучение - это облучение; Btчастотном диапазоне; 0В-300 FI? ц; Микроволновая энергия в І этой частотнот области (0:0 016» эВ)?; слишком; низка чтобы, разорвать химические связи; г.. также меньше; энергии? Броуновского? движения:. По этой причине микроволны не могут инициировать химическую реакцию [92]. Механизм, нагрева,микроволновым: облучением; основан на: эффективном: нагревании! реакционной» массы: из-за эффекта микроволнового; диэлектрического? облучения- или микроволнового эффекта; (МВЭ); МВЭ зависит от способности; растворителя? или реагентов; абсорбировать» микроволновую энергию? ш преобразовывать, ее в- теплоту. Нагревательные: характеристики растворителя: в условиях микроволнового-облучения;; зависят от его; диэлектрических свойств [93]!.. При применении неполярных растворителей: (ЄСІ4, диоксан, бензол, алканы); которые не взаимодействуют с микроволнами, происходит прямое взаимодействие микроволнового: излучения; с реагентами; и МВЭ- наблюдается, в; «чистом виде».

В большинстве случаев использование микроволновогошагрева,приводит к значительному (до тысячи раз) увеличению скорости реакции? по сравнению с традиционнымиспособами нагрева что позволяет уменьшить время процесса от нескольких часов? или дней до нескольких минут. Т. к. при этом чистота продуктов обычно также выше, то и общее время эксперимента значительно уменьшается. Микроволновая техника проведения синтеза і позволяет также уменьшить количество растворителя, а во многих случаях и вовсе отказаться от его применения. По сравнению- с традиционными способами нагрева микроволновый нагрев имеет несколько несомненных преимуществ:

При традиционном нагревании сначала нагреваются стенки сосуда, а затем энергия распространяется по всему объему. В результате этого: увеличивается время реакции; возможно протекание процессов разложения на стенках сосуда, температура которых может быть выше температуры кипения растворителя; после прекращения реакции сосуд должен остыть до комнатной температуры.

Нагрев микроволновым облучением превратился в полезный метод для использования в органическом синтезе. Главной целью этого подхода является максимизация эффективного использования более безопасного сырья и уменьшение затрат. Так называемая «зеленая химия» использует ряд принципов, уменьшающих или устраняющих использование ряда опасных реагентов для производства и применения химических продуктов. Однако ключевой задачей «зеленой химии» является проведение химических процессов без растворителей или заменяя опасные растворители относительно мягкими. Развитие безрастворительной альтернативы процессов - это лучшее решение! Идеальный «зеленый растворитель» должен быть относительно нетоксичным и безопасным, то есть он не должен-быть огнеопасным или коррозийным. Растворитель также не должен выливатьсячВ-окружающую среду. Вода - идеальный растворитель, так как является нетоксичным, невоспламеняющимся, легкодоступным и недорогим растворителем. Кроме того, из-за1 ее высокой полярности ожидается селективность и новая реакционная- способность для металл органического катализа. Использование воды как растворителя, с растворимыми в воде гомогенными катализаторами обеспечивает возможность преодолеть известные проблемы, связанные с трудностями и в восстановлении дорогих катализаторов для повторного использования и в изоляции продуктов с высокой степенью чистоты, при использовании органических растворителей. Кроме того, вода upw более высокой температуре ведет себя- как псевдоорганический растворитель, когда диэлектрические постоянные существенно уменьшаются и ионный продукт .увеличивает сольватацию к органическим молекулам. Хотя реакции микроволнового синтеза в органических растворителях развились достаточно быстро, сейчас все больше фокусируются на экологических родственных методах, использующих более безопасные растворители и реактивы. Есть много1 примеров успешного применения микроволнового синтеза в органической химии, использующих мягкие условия реакции, без растворителя и твердофазных восстанавливаемых катализаторов.

Экспериментальные процедуры к разделу 2.1

В заключительной части данной работы мы исследовали возможность использования т/?ега-бутилизоцианида в качестве конвертируемого реагента в реакции Гребке-Блакберна.

Эта реакция представляет собой взаимодейстие 2-аминоазолов и 2-аминоазинов с альдегидами и изоцианидами с образованием нового аминоимидазольного цикла, то есть, по сути, вариант реакции Уги (схема 13). Конвертация замещенной аминогруппы продуктов этой реакции в первичный амин 289 — важная синтетическая задача, решение которой позволило бы получать более широкое разнообразие имидазо[2,1-6]азолов и имидазо[1,2-а]азинов (общая идея данного подхода представлена на схеме 14). Последнее, при использовании самой реакции Гребке-Блакберна, ограничено только доступными изоцианидами.

Использование /wpe/w-аклилизоцианида - в частности, изоцианида Валборского - было ранее показано другими группами. Данный реагент, как уже упоминалось, довольно дорогой, и нахождение более доступной альтернативы ему является крайне желательным.

Для проверки возможности использования wpem-бутилизоцианида в качестве такой замены мы синтезировали 10 разнообразных продуктов реакций Гребке-Блакберна 290-299, используя разработанную нами ранее процедуру при катализе триметилхлорсиланом (схема 15). Следует отметить, что при использовании mpera-бутилизоцианида в качестве одного из партнеров в этой реакции, выход продукта заметно выше, а выделение и очистка - проще, что было замечено и другими исследователями. Все продукты в нашем случае были выделены простым фильтрованием и дополнительно очищены перекристаллизацией из метанола или колоночной хроматографией; их строение было подтверждено спектрами Н и ,3С ЯМР, а также данными LCMS.

Далее мы попытались удалить mpem-бутильный заместитель в синтезированных соединениях. Все попытки провести реакцию в НС1 (раствор в метаноле или диоксане), ледяной уксусной кислоте, НС1 (конц.) или H2SO4 (конц.) оказались неэффективными. Однако кипячение в трифторуксусной кислоте в течение Зч привело к почти количественной конверсии соединений 290-299 в соответствующие трифторацетамиды 300-309, а щелочной гидролиз последних с хорошим выходом дал требуемые первичные амины 310-319 (схема 16, таблица 10).

Таким образом, нам была решена поставленная задача, и продемонстрирован конвертируемый характер mpew-бутилизоцианида в реакции Гребке-Блакберна. Промежуточное образование трифторацетамидов 300-309 является довольно неожиданным. Трифторуксусная кислота не является эффективным ацилирующим агентом, и нагревание в ней слабых аминов 320-329 даже в течение суток не приводит к сколь либо значительной конверсии в 300-309. Возможно следующее объяснение наблюдаемой картины. Исходный mpem-бутиламиноимидазол не является достаточно активным, чтобы напрямую деалкилироваться в условиях реакции, необходима его активация. Такую активирующую роль может выполнять трифторуксусный ангидрид, который содержится в очень низкой равновесной концентрации в трифторуксусной кислоте (литературные данные). Трифторацетамид 330, скорее всего, уже более склонен к де-#2 ет-бутилированию — последнее может происходить как по Е1 механизму (принимаемый по умолчанию механизм этой реакции в литературе), так и через сигматропную ретро-ен-реакцию (схема 17). Последняя точка зрения на природу исследуемого процесса является пока довольно спекулятивной. В наших лабораториях сейчас идет накопление экспериментальных данных, свидетельствующих в пользу механизма де-гарет-бутилирования, включающего стадию ен-реакции; однако уже имеющиеся на сегодняшний день данные ему не противоречат.

Промежуточное образование трифторацетамидов, хотя и делает процесс конвертации Af-mpem-бутилзамещенных продуктов реакции Гребке-Блакберна двустадийным, может оказаться полезным для планирования многостадийных синтезов, в которых трифторацетильная группа рассматривалась бы как защитная. Правомочность такого утверждения была показана нами на примере синтеза в 25 г масштабе карбоновой кислоты 331 (схема 18), которая далее с успехом применялась для твердофазного синтеза. Схема он

Новые соединения, полученные в настоящей работе, были протестированы на антипролиферативную активность. Тестирование проводилось в отношении клеточных линий рака DLD-1 (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). В концентрации 30 мкМ соединения 280о и 280п показали наибольшую антипролиферативную активность на всех трех клеточных линиях, выраженную в величинах процента ингибирования клеточного роста (таблица 11):

Было показано, что соединения 280о-п при той же концентрации приводят к сравнимому (в процентном выражении) ингибированию ABL-киназы, одной из важнейших киназ, регулирующих клеточную пролиферацию и дифференциацию. Таким образом, эти вещества могут служить перспективными кандидатами для разработки противораковых препаратов. В результате биологического скрининга было также установлено, что в силу своего пептидомиметического характера, ряд синтезированных в настоящей работе пиперазин-2,5-дионов являются специфическими модуляторами (агонистами или антагонистами) хемокиновых рецепторов — важного класса рецепторов клеточной поверхности, сцепленных с G-белком (GPCR). Хемокиновые рецепторы - важный компонент системы межклеточного распознавания и передачи сигналов, перспективные биомишени для поиска противовоспалительных, противораковых, иммуномодулирующих терапевтических агентов.

Похожие диссертации на Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги