Содержание к диссертации
Введение
1. Ациклические нитроновые эфиры: получение и использование в синтезе N, О-содержащих гетероциклов 5
1.1. Введение 5
1.2. Генерирование ациклических нитроновых эфиров 6
1.2.1. Алкилирование нитроновых солей и нитросоединений 6
1.2.2. Ацилирование нитроновых солей и нитросоединений 9
1.3. Реакционная способность нитроновых эфиров 13
1.3.1. Реакции ациклических нитронатов с алкенами 15
1.3.2. Реакции алкилнитронатов с диенами 17
1.3.3. Реакции алкилнитронатов с алкинами 17
1.3.4. Нитронаты как синтетические эквиваленты нитрилоксидов 19
1.4. Алкилнитронаты на основе полинитрометанов 20
1.4.1. Алкилнитронаты на основе полинитрометанов и диазоалканов 21
1.4.2. Алкилнитронаты на основе реакции тетранитрометана и галогентринитрометанов с алкенами 23
1.4.3. Трёхкомпонентные реакции тетранитрометана и галогентринитрометанов с непредельными соединениями 27
2. Реакции трёхчленных гетероциклов и электрофильных алкенов с полинитрометанами 31
2.1. Реакции оксиранов и азиридинов с полинитрометанами 31
2.1.1. Выбор объектов исследования 33
2.1.2. Трёхкомпонентные реакции с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. Синтез 3,3-Дшштроизоксазолидинов 34
2.1.2. Трёхкомпонентные реакции с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. Синтез 3,3-динитроизоксазолидинов 39
2.1.4. Реакция оксиранов и азиридинов с тетранитрометаном (О-алкилирование, двухкомпонентная реакция) 42
2.2. Гетероциклизация электрофильных олсфинов под действием активированного тетранитрометана 50
2.2.1. Оптимизация условий реакции гетероциклизации винилметилкетона 51
2.2.2. Реакция гетероциклизации 1,3-непредельных кетонов 55
2.2.3. Реакция гетероциклизации 1,3-непредельных альдегидов 56
2.2.4. Реакция гетероциклизации сложных эфиров 1,3-непредельных карбонових кислот 57
2.2.5. Реакция гетероциклизации амидов акриловой кислоты 60
2.2.6. Реакция активированного тетранитрометана с 1,3-непредельными серусодержащими соединениями 63
2.2.7. Реакция тетранитрометана с винилфосфонатом 66
2.2.8. Реакция тетранитрометана с нитроалкенами 66
2.2.9. Предполагаемый механизм реакции тетранитрометана с непредельными карбонильными соединениями в присутствии триэтиламина 68
2.2.10. Реакция гетероциклизации халконов 71
2.2.11. Реакция малеинимидов с активированным тетранитрометаном 72
2.2.12. Реакция активированного тетранитрометана с электрофильными 1,1-дизамещенными алкенами 74
3. Экспериментальная часть 77
Выводы 126
- Генерирование ациклических нитроновых эфиров
- Трёхкомпонентные реакции тетранитрометана и галогентринитрометанов с непредельными соединениями
- Гетероциклизация электрофильных олсфинов под действием активированного тетранитрометана
- Реакция гетероциклизации халконов
Введение к работе
Актуальность темы. Среди многочисленных химических превращений нитро-и полинитросоединений особый интерес представляют реакции полинитрометанов с алкенами, приводящие к ]Ч[,0-гетероциклам. Основные закономерности этих реакций были установлены в 70-х годах в работах Алтухова, Перекалина и Тартаковского с сотрудниками. Было показано, что реакции тетранитрометана с алкенами протекают через образование in situ нестабильного ациклического алкилнитроната, который далее как 1,3-диполь присоединяется к олефинам с образованием динитроизоксазолидинов. Интерес к этим реакциям, в которых две молекулы одного и того же алкена реагируют с молекулой полинитрометанового реагента, определяется легкостью получения алкилнитронатов, их высокой реакционной способностью, а также сравнительной доступностью непредельных субстратов для получения изоксазолидинов.
В настоящее время нитронаты на основе полинитрометанов нашли широкое применение в органическом синтезе как универсальные 1,3-диполи в реакциях [3+2]-циклоприсоединения к алкенам для получения нитрозамещенных изоксазолидинов, а также изоксазолинов и азиридинов, которые используются в качестве лекарственных препаратов и синтетических предшественников природных соединений.
Однако возможности широкого применения реакций олефинов с тетранитрометаном и замещенными тринитрометанами ограничены тем, что для их успешного осуществления необходимо использовать пространственно незатрудненные алкены с достаточно нуклеофильной кратной связью.
Ранее в нашей группе были изучены реакции полинитрометанов с напряженными олефинами, содержащими малые циклы. В ходе этих исследований был разработан общий препаративный метод синтеза высокофункционализированных изоксазолидинов смешанного строения на основе трёхкомпонентной тандемной реакции полинитрометанового реагента с двумя различными олефинами, один из которых участвует в генерировании нитроната, а второй - в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. В этих работах было впервые показано, что в качестве диполярофила могут использоваться и донорные, и акцепторные олефины, и даже ацетилены, в результате чего были значительно расширены синтетические возможности реакций полинитрометанов с непредельными соединениями.
Данная работа является дальнейшим развитием исследований в области химии полинитрометанов и направлена на поиск новых простых субстратов для получения нитронатов, изучение их химических превращений и создание общих методов получения гетероциклических соединений.
Целью работы явилось изучение реакционной способности полинитро-метановых реагентов по отношению к трёхчленным гетероциклам и электрофильным алкенам с разработкой на основе этих реакций новых методов генерирования
нитроновых эфиров и удобных подходов к синтезу функционально замещенных N,0-пятичленных гетероциклов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые были установлены основные закономерности реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами. Показано, что в зависимости от строения исходного субстрата реакции раскрытия оксиранов и азиридинов под действием полинитрометановых реагентов протекают как конкурентное С- и О-алкилирование с образованием у-тринитропропанолов, а-кетоспиртов, /?-гидрокси- и /?-аминонитратов. Разработаны препаративные методы получения нитратоспиртов и нитратоаминов -перспективных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.
Впервые была показана возможность генерирования нитроновых эфиров in situ на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов тринитрометаном, в результате чего удалось разработать трёхкомпонентный one-pot метод синтеза 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного строения и синтезировать серию их функциональных производных.
Было найдено, что при активации тетранитрометана органическим основанием, например, триэтиламином, значительно расширяются синтетические возможности этого реагента в реакциях с олефинами. В частности, впервые удалось ввести электрофильные алкены в реакцию с тетранитрометаном и разработать новый подход к синтезу 3-нитроизоксазолов. Выполнено большое экспериментальное исследование по изучению гетероциклизации широкого ряда электрофильных алкенов, таких как 1,3-непредельные альдегиды, кетоны, сложные эфиры, амиды, фосфонаты, сульфо- и нитросоединения. Показано, что найденная реакция гетероциклизации является общим препаративно удобным методом синтеза функционально замещенных 3-нитроизоксазолов, которые относятся к перспективным соединениям с фармакологической активностью.
Показано, что 1,1-дизамещенные алкены вступают в реакцию с тетранитрометаном в присутствии триэтиламина с образованием труднодоступных функционализированных нитроалкенов.
Публикации и апробация работы. По содержанию диссертации опубликовано 5 статей. Полученные результаты докладывались на 10 научных конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00685-а) и РАН (№ 1.5, 4, отделение химии и наук о материалах).
Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного получению ациклических нитроновых эфиров и их использованию в синтезе ]^,0-содержащих гетероциклов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.
Генерирование ациклических нитроновых эфиров
Среди многочисленных химических превращений нитро- и полинитросоединений особый интерес представляют реакции полинитрометанов с алкенами, приводящие к N,0-гетероциклам. Основные закономерности этих реакций были установлены в 70-х годах в работах Алтухова, Перекалина и Тартаковского с сотрудниками. Было показано, что реакции тетранитрометана с алкенами протекают через образование in situ нестабильного ациклического алкилнитроната, который далее как 1,3-диполь присоединяется к олефинам с образованием динитроизоксазолидинов. Интерес к этим реакциям, в которых две молекулы одного и того же алкена реагируют с молекулой полинитрометанового реагента, определяется легкостью получения алкилнитронатов, их высокой реакционной способностью, а также сравнительной доступностью непредельных субстратов для получения изоксазолидинов. В настоящее время нитронаты на основе полинитрометанов нашли широкое применение в органическом синтезе как универсальные 1,3-диполи в реакциях [3+2]-циклоприсоединения к алкенам для получения нитрозамещенных изоксазолидинов, а также изоксазолинов и азиридинов, которые используются в качестве лекарственных препаратов и синтетических предшественников природных соединений. Однако возможности широкого применения реакций олефинов с тетранитрометаном и замещенными тринитрометанами ограничены тем, что для их успешного осуществления необходимо использовать пространственно незатрудненные алкены с достаточно нуклеофильной кратной связью. Ранее в нашей группе были изучены реакции полинитрометанов с напряженными олефинами, содержащими малые циклы. В ходе этих исследований был разработан общий препаративный метод синтеза высокофункционализированных изоксазолидинов смешанного строения на основе трёхкомпонентной тандемной реакции полинитрометанового реагента с двумя различными олефинами, один из которых участвует в генерировании нитроната, а второй - в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. В этих работах было впервые показано, что в качестве диполярофила могут использоваться и донорные, и акцепторные олефины, и даже ацетилены, в результате чего были значительно расширены синтетические возможности реакций полинитрометанов с непредельными соединениями.
Данная работа является дальнейшим развитием исследований в области химии полинитрометанов и направлена на поиск новых простых субстратов для получения нитронатов, изучение их химических превращений и создание общих методов получения гетероциклических соединений. Нитроновые эфиры (нитронаты) являются эфирами неустойчивых нитроновых кислот или аци-форм нитросоединений. Большое разнообразие и относительная доступность нитросоединений позволяют получать широкий круг нитронатов для синтетической практики. Благодаря своей высокой и специфической реакционной способности нитронаты являются весьма важными реагентами для органического синтеза, и как 1,3-диполи успешно используются в синтезе гетероциклических соединений. Прежде всего, это относится к достаточно стабильным циклическим пяти- и шестичленным нитроновым эфирам, а также силилнитронатам, химия которых подробно отражена в обзорах [1-4]. Ациклические нитронаты известны уже более ста лет, однако до 60-х годов прошлого века их реакционная способность была мало изучена, главным образом, из-за их низкой стабильности. В 1964 году появилась работа [5], в которой впервые была показана возможность генерирования О-эфиров нитросоединений in situ и последующего их участия в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с алкенами, что способствовало развитию химии ациклических нитроновых эфиров. Важным этапом этих исследований стало изучение реакций полинитрометанов с непредельными соединениями. Реакции протекают через образование нестабильных ациклических алкилнитронатов in situ, которые далее как 1,3-диполи присоединяются к алкенам. Изучение реакций данного типа привело к созданию общих и эффективных методов синтеза N- и О-пятичленных гетероциклов [5, 6]. В настоящем обзоре обобщены литературные данные по химии ациклических нитроновых эфиров, включая реакции [3+2]-циклоприсоединения с непредельными соединениями, за последние 10 лет с учетом ряда работ, не цитированных в опубликованных ранее обзорах и монографиях [1-4]. Ациклические нитроновые эфиры по сравнению с циклическими и силиловыми нитронатами являются менее изученными соединениями; методы их получения могут быть представлены следующими реакциями (Схема 1): алкилирование нитроновых солей и нитроалканов; ацилирование нитроновых солей; синтезы на основе полинитрометанов.
Ни один из перечисленных выше методов не является универсальным, каждый из них имеет свои ограничения, которые будут рассмотрены ниже. Синтетические подходы к алкил- и ацилнитронатам на основе нитроалканов и их солей достаточно подробно освещены в монографиях и обзорах [1-4] и цитируемой в них литературе, поэтому мы, в основном, остановимся на последних работах, выполненных в этой области. 1.2.1. Алкилирование нитроновых солей и нитросоединений Наиболее изученным подходом к получению нитроновых эфиров является реакция алкилирования натриевых, калиевых и серебряных нитроновых солей, в том числе и солей полинитроалканов [6-9]. В качестве алкилирующих агентов описаны алкилгалогениды [10-15], триалкилоксонийборфториды [16, 17], спирты [18, 19], алкены [20], алкил сульфаты и диазоалканы [1,2]. Синтетические ограничения этого метода связаны с возможностью как С-, так и О-алкилирования амбидентного нитронат-аниона 1 [3] (Схема 2). Соотношение продуктов С- и О-алкилирования определяется следующими факторами: природой уходящей группы алкилирующего реагента, строением соли нитроната и алкилирующего агента, а также условиями проведения реакции [1, 13-15, 21, 22]. Продукты О-алкилирования — нитроновые эфиры 3 - в большинстве случаев малостабильные соединения, которые в условиях реакции трансформируются в смесь оксимов 4 и карбонильных соединений 5 (Схема 2) [1-3]. В связи с этим представляют интерес недавние работы [23, 24], в которых описан синтез серии устойчивых энантиомерно чистых алкилнитронатов 7-15 из натриевых или калиевых солей хирального нитроэфира 6 и алкилгалогенидов (Таблица 1). Реакция протекает энантиоселективно с образованием только Z-изомеров. Этот факт авторы объясняют значительной разницей в химическом окружении двух делокализованных N-0 связей нитрогруппы.
Трёхкомпонентные реакции тетранитрометана и галогентринитрометанов с непредельными соединениями
Реакция образования изоксазолидинов носит тандемный характер и ее можно представить как последовательность двух стадий. Первая стадия — это генерирование нитронового эфира, который является 1,3-диполем. Вторая стадия - это реакция [3+2]-циклоприсоединения нитронового эфира к олефину с образованием гетероцикла. Так как стерические и электронные требования к алкену на первой и на второй стадиях гетероциклизации различны, то существует возможность сделать реакцию тетранитрометана с олефинами более универсальной, используя два разных алкена на стадии образования нитронового эфира и на стадии циклоприсоединения [80-84, 86, 87, 93-99]. Принципиальная возможность получения изоксазолидинов смешанного строения была показана ранее на примере реакции 1-фенилциклогексена с тетранитрометаном в среде второго стерически незатрудненного алкена, взятого в 10-кратном избытке [101]. Однако для препаративной практики использование такой методики малоперспективно. В работах [85-87, 92] были изучены трехкомпонентные реакции гетероциклизации широкого круга алкенов под действием тетранитрометана или галогенотринитрометанов в варианте смешанного взаимодействия с эквимолярным соотношением исходных реагентов, в результате чего был разработан общий препаративный one-pot метод синтеза высокофункционизированных 3,3-дининтроизоксазолдинов смешанного состава 142-160 (Таблица 6). Для генерирования нитронового эфира были использованы три- и тетразамещенные алкены с нуклеофильной двойной связью, которые легко взаимодействуют с полинитросоединениями, но являются плохими 1,3-диполярофилами, а в качестве второй компоненты, участвующей на стадии [3+2]-циклоприсоединения, вводился широкий круг алкенов, содержащих электроноакцепторные, донорные, ароматические и гетероциклические заместители.
В ходе реакции первоначально образуются 5-спироциклопропанизоксазолидины 167а-в в виде одного региоизомера, которые самопроизвольно и полностью перегруппировываются в пиперидоны 168а-в при комнатной температуре. В случае метиленспиропентана образуются два изомерных пиперидона 168в в соотношении 1:1 с общим выходом 23%. Таким образом, трехкомпонентные реакции тетранитрометана и галогенотринитрометанов с непредельными соединениями протекают как one pot тандемные реакции гетероциклизации, включающие генерирование ациклических нитроновых эфиров in situ с последующим [3+2]-циклоприсоединением и образованием разнообразных изоксазолидинов смешанного строения. В заключение отметим, что использование нитроновых эфиров в реакциях [3+2]-циклоприсоединения позволяет синтезировать N-, О-гетероциклы различного строения. Тем не менее, низкая стабильность ациклических нитронатов ограничивает их применение в органической практике. В связи с этим, особый интерес вызывают тандемные реакции, позволяющие генерировать in situ нитроновый эфир, который далее взаимодействует с молекулой диполярофила с образованием N- и О-гетероциклических соединений, что значительно расширяет синтетический потенциал реакций [3+2]-циклоприсоединения нитронатов к непредельным соединениям. В течение последнего десятилетия в нашей группе изучаются реакции тетранитрометана и замещенных тринитрометанов с непредельными соединениями, в том числе, с напряженными олефиыами, содержащими малые циклы. В результате этих исследований была разработана тандемная трёхкомпонентная реакция гетероциклизации алкенов под действием полинитрометанов, которая является общим методом получения динитроизоксазолидинов смешанного строения, а также нитроизоксазолинов, азиридинов и пиперидонов [72, 85-89, 91, 92]. Генерирование in situ нитроновых эфиров в этих реакциях основано на взаимодействии пространственно затрудненного нуклеофильного алкена с ХС(гЮ2)з (X=NC 2, Br, I), а последующая реакция [3+2]-циклоприсоединения нитронатов к непредельным соединениям приводит к нитрозамещенным гетероциклам. Ограничением этого метода является необходимость использования на первой стадии реакции сравнительно малодоступных нуклеофильных три- и тетразамещенньгх алкенов. Мы предположили, что для генерирования нитроновых эфиров перспективно использовать реакции нуклеофильного раскрытия трёхчленных гетероциклов (оксиранов и азиридинов) тринитрометильным анионом, и тем самым, сделать метод синтеза изоксазолидинов смешанного состава более универсальным и препаративным. В качестве источника тринитрометильного аниона мы выбрали тринитрометан и тетранитрометан (ТНМ). //./. Реакции оксиранов и азиридинов с полинитрометанами До настоящего времени в литературе отсутствовали сведения о взаимодействии оксиранов и азиридинов с полинитрометанами. Ранее при изучении реакции ХС(МОг)з (X=NC 2, Br, I) с непредельными соединениями было показано, что тринитрометильный анион проявляет амбидентный характер, выступая в зависимости от природы субстрата как О- или С-нуклеофил [6, 88, 92, 103]. Поэтому мы предположили, что возможны два направления его взаимодействия с трёхчленными гетероциклами (Схема 1): путь А -О-алкилирование, приводящее к генерированию нитронового эфира I, который в присутствии алкена вступает в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с образованием 3,3-динитроизоксазолидинов II (трёхкомпонентная реакция), или в отсутствии олефина В течение последнего десятилетия в нашей группе изучаются реакции тетранитрометана и замещенных тринитрометанов с непредельными соединениями, в том числе, с напряженными олефинами, содержащими малые циклы.
В результате этих исследований была разработана тандемная трёхкомпонентная реакция гетероциклизации алкенов под действием полинитрометанов, которая является общим методом получения динитроизоксазолидинов смешанного строения, а также нитроизоксазолинов, азиридинов и пиперидонов [72, 85-89, 91, 92]. Генерирование in situ нитроновых эфиров в этих реакциях основано на взаимодействии пространственно затрудненного нуклеофильного алкена с ХС(МОг)з (X=NC 2, Br, I), а последующая реакция [3+2]-циклоприсоединения нитронатов к непредельным соединениям приводит к нитрозамещенным гетероциклам. Ограничением этого метода является необходимость использования на первой стадии реакции сравнительно малодоступных нуклеофильных три- и тетразамещенных алкенов. Мы предположили, что для генерирования нитроновых эфиров перспективно использовать реакции нуклеофильного раскрытия трёхчленных гетероциклов (оксиранов и азиридинов) тринитрометильным анионом, и тем самым, сделать метод синтеза изоксазолидинов смешанного состава более универсальным и препаративным. В качестве источника тринитрометильного аниона мы выбрали тринитрометан и тетранитрометан (ТНМ). II. 1. Реакции оксиранов и азиридинов с полинитрометанами До настоящего времени в литературе отсутствовали сведения о взаимодействии оксиранов и азиридинов с полинитрометанами. Ранее при изучении реакции ХС(Ж)г)з (X=NC 2, Br, I) с непредельными соединениями было показано, что тринитрометильный анион проявляет амбидентный характер, выступая в зависимости от природы субстрата как О- или С-нуклеофил [6, 88, 92, 103]. Поэтому мы предположили, что возможны два направления его взаимодействия с трёхчленными гетероциклами (Схема 1): путь А -О-алкилирование, приводящее к генерированию нитронового эфира I, который в присутствии алкена вступает в реакцию [3+2]-циклприсоединения с образованием 3,3-динитроизоксазолидинов II (трёхкомпонентная реакция), или в отсутствии олефина дает продукты распада III или IV, и путь Б - С-алкилирование протекающее с образованием 3,3,3-тринитропроизводных V (двухкомпонентная реакция).
Гетероциклизация электрофильных олсфинов под действием активированного тетранитрометана
Поскольку раскрытие трёхчленных гетероциклов под действием комплекса ТНМ-ТЭА протекает как О-алкилирование, мы попытались на основе этой реакции осуществить трёхкомпонентную гетероциклизацию с целью синтеза 3,3-динитроизоксазолидинов. Реакция была изучена на примере окиси циклогексена (9). Во избежание побочных реакций гетероциклизации ТНМ с алкеном, в качестве диполярофила был выбран электрофильный олефин - винилметилкетон (МВК), так как известно, что алкены с акцепторным заместителями не взаимодействуют с тетранитрометаном [127], однако являются хорошими диплярофилами. Неожиданно мы обнаружили, что целевой 3,3-динитроизоксазолидин смешанного строения в данной реакции не образуется (Схема 7), а в качестве основных продуктов нами были выделены 2-гидроксициклогексилнитрат (37а) - продукт раскрытия оксирана ТНМ - и 1-(3-нитроизоксазол-5-ил)этанон (39) — продукт гетероциклизации исходного МВК под действием ТНМ-ТЭА. Оказалось, что в отсутствие окиси циклогексена (9) единственным продуктом реакции является 3-нитроизоксазол 39, т.е. реализуется новое направление гетероциклизации электрофильных алкенов под действием ТНМ, активированного ТЭА. Строение соединения 39 было однозначно доказано методами спектроскопии ЯМР Н, 1JC и ИК. В спектре ЯМР 1Н соединения 39 наблюдаются два синглета при 5 2.74 и 7.37 м.д., соответствующие метильной и метиновой группам. В спектре ЯМР С проявляются сигналы, относящиеся к изоксазольному циклу. Характеристичными являются сигнал при 5 100, отвечающий СН группе цикла и уширенный синглет при 5 165 м.д., соответствующий четвертичному атому углерода, связанному с нитрогруппой. Валентные колебания карбонильной и нитрогрупп проявляются при 1718 и 1544, 1364 см"1, соответственно. Найденная реакция гетероциклизации МВК под действием ТНМ-ТЭА открывает путь к функционализированным 3-нитроизоксазолам, для которых в литературе отсутствуют общие методы синтеза [128-132].
В связи с этим, представляло интерес изучение возможности гетероциклизации различных классов электрофильных алкенов под действием активированного ТНМ. П.2.1. Оптимизация условий реакции гетероциклизации винилметилкетона Для подбора оптимальных условий гетероциклизации электрофильных алкенов, бьша изучена реакция ТНМ с модельным субстратом МВК в условиях варьирования основания, растворителя, мольного соотношения и порядка смешения реагентов. Варьирование мольного соотношения реагентов Мольное соотношение реагентов варьировалось при использовании в качестве основания - ТЭА, и растворителя - диоксана. Реакцию проводили, медленно добавляя триэтиламин к смеси не реагирующих ТНМ и МВК, а затем выдерживали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Оказалось, что при использовании каталитических количеств ТЭА (10 мол. процента) 3-нитроизоксазол 39 образуется с выходом лишь 5% (Таблица 8). В случае эквимолярного соотношения реагентов выход соединения 39 не превышает 23%. Оказалось, что образование целевого 3-нитроизоксазола 39 происходит при активации ТНМ всеми выбранными снованиями, однако, во всех случаях, за исключением ДБУ и ТЭА, наряду с гетероциклом 39 в реакционных смесях был зафиксирован у-тринитрокетон 40 с выходами от 3 до 13% по данным ЯМР спектроскопии. Использование сильных азотистых оснований не привело к увеличению выхода соединения 39 (Таблица 10), поэтому в дальнейшем мы использовали для активации ТНМ доступный, дешевый и наиболее эффективный ТЭА. Изучение влияния порядка смешения реагентов Оказалось, что на выход целевого изоксазола 39 существенным образом влияет порядок смешения реагентов (Таблица 11). Как было показано выше, при медленном прибавлении ТЭА к смеси не реагирующих друг с другом ТНМ и МВК в диоксане выход 3-нитроизоксазола 39 составляет 58% (методика А). В случае прибавления МВК к предварительно смешанным ТНМ и ТЭА выход гетероцикла 39 возрастает до 82% (методика Б) (Таблица 11).
Методики А и Б предусматривают гетероциклизацию при мольном соотношении алкен:ТНМ:ТЭА, равном 1:2.5:2. Таким образом, на модельном МВК, было найдено, что оптимальной методикой гетероциклизации является добавление алкена к предварительно смешанным ТНМ и ТЭА в диоксане при мольном соотношении реагентов алкен:ТНМ:ТЭА, равном 1:2.5:2 (методика Б). В дальнейшем такая методика использовалась для изучения гетероциклизации различных классов электрофильных алкенов, при этом температура и время реакции для различных типов субстратов подбирались индивидуально. Мы нашли, что 1,3-непредельные кетоны гладко реагируют с комплексом ТНМ-ТЭА, образуя с высокими выходами ранее не известные 5-ацил-З-нитроизоксазолы 41-44 (Таблица 12). Гетероциклизация протекает успешно даже для такого высокофункционализированного кетона как левоглюкозенон, который является хиральным предшественником природных соединений [133,134]. В спектрах ЯМР всех синтезированных нами гетероциклов 41-44 наблюдаются сигналы характеристичные для изоксазольного цикла. Для соединений 41 и 42 сигналы метиновых групп гетероцикла в спектрах ЯМР Н и 13С проявляются в области 6 7.3-7.5 м.д. и 5 100-102 м.д., соответственно. При наличии алкильного заместителя в С(4)-положении сигналы атома С(4) в соединениях 43 и 44 смещаются до 8 117-119 м.д. Следует также отметить характеристичный уширенный сигнал атома углерода, связанного с нитрогруппой, который проявляется в области 8 158-165 м.д. Гетероциклизация 1,3-непредельных альдегидов была изучена на примере акролеина и кротонового альдегида. В обоих случаях взаимодействие с комплексом ТНМ-ТЭА приводит к соответствующим 5-карбальдегид-З-нитроизоксазолам 45 и 46 с выходами 40 и 49% (Таблица 13).
Реакция гетероциклизации халконов
При изучении в реакции с комплексом ТНМ-ТЭА халконов, было показано, что они гетероциклизуются с образованием 4-нитроизоксазолов вместо ожидаемых 3-нитрозамещенных гетероциклов. Реакция бьша изучена на двух примерах, результаты приведены в таблице 21. По-видимому, фенилзамещенные 1,3-непредельные кетоны из-за стерических затруднений не могут выступать в качестве 1,3-диполярофилов по отношению к аналогу нитронового эфира N (см. схему 13). С другой стороны, тринитрометильный анион может О-алкилировать молекулу диоксана (Схема 16); подобные процессы описаны в литературе [136]. Образующийся в результате этого динитроформальдоксим разлагается с выделением N2O3, который легко присоединяется по кратной связи халкона, давая интермедиаті (Схема 16). Изомеризация интермедиата І в II и последующая циклизация оксима II приводят к изоксазолину III, который легко дегидратируется с образованием изоксазола IV. Стадия присоединения N2O3 к (Е)-4-фенилбутен-3-ону-2 [137-139], а также изомеризация нитросоединений в оксимы [138-140] и циклизация монооксимов 1,3-дикарбонильных соединений в изоксазолины и изоксазолы [141-144] хорошо известны в литературе. Изучая гетероциклизацию электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-ТЭА, мы обнаружили, что в случае N-замещенных малеинимидов протекает неожиданная реакция, приводящая к имидазолидинам. Мы нашли, что N-этил- и N-бензилмалеиимиды реагируют с активированным тетранитрометаном при комнатной температуре в диоксане с образованием имидазолидинов 76 и 77 с хорошими выходами (Таблица 22). Первоначально образующееся нитрозосоединение І изомеризуется в оксим II, который в условиях реакции перегруппировывается в интермедиат III (по аналогии с перегруппировкой Бекмана) [145,146], а затем в результате О-алкилирования тринитрометильным анионом дает пиперазинтетраон ГУ [147-149].
Декарбонилирование соединения IV приводит к имидазолидину V. Продолжая исследование реакционной способности электрофильных алкенов по отношению к активированному ТНМ, мы изучили в реакции с комплексом ТНМ-ТЭА 1,1-дизамещенные акцепторные алкены, которые, очевидно, не могут давать 3-нитроизоксазолы, так как для гетероциклизации необходимо наличие двух атомов водорода в 1,2-положениях двойной связи (Схема 13). На примере 1,3-непредельных 1,1-дизамещенных альдегидов, кетонов и сложных эфиров было показано, что эти классы соединений реагируют с ТНМ-ТЭА при 70 С в диоксане с образованием смеси нитрозамещенных спирта 78а-е и алкена 79а-е, которые легко разделяются хроматографически (Таблица 23). При обработке нитроспиртов 78а-е мезилхлоридом в присутствии триэтиламина были получены соответствующие нитроалкены 79а-е с хорошими выходами (Таблица 23). На первом этапе происходит О-алкилирование тринитрометильным анионом двойной связи и присоединение нитрокатиона к молекуле алкена с образованием нестабильного нитроната I (Схема 18), который разлагается, приводя к алкоголяту II, а затем к нитроспирту III. Нитроспирт III при нагревании может претерпевать элиминирование с образованием соответствующего нитроалкена IV. Таким образом, данная реакция может быть использована для одностадийного введения нитрогруппы в молекулу электрофильного алкена и представляет интерес как метод синтеза труднодоступных функционализированных нитроалкенов [151]. Спектры ЯМР Н, 13С, 31Р и I4N регистрировали на спектрометре «Bruker АМ-400» (рабочие частоты 400.1, 100.6, 162.0 и 28.9, соответственно). В качестве внутренних стандартов использовались сигналы растворителей ( Н: CDCb, 5 = 7.26 м.д., DMSO-de, 5 = 2.49 м.д., CD3OD, 5 = 3.31 м.д.; 13С: CDC13, 5 = 77.1 м.д., DMSO-d6,5 = 39.5 м.д., CD3OD, 8 = 49.0 м.д.). ИК спектры записаны на приборах Carl Zeiss UR-20 и Thermo Nicolet IR200 FT-IR. Хроматомасс-спектральные исследования реакционных смесей и выделенных соединений проводили с использованием жидкостного хроматографа Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp. Масс-спектры получали на приборах "МС Finnigan MAT ITD-700" (энергия ионизации 70 эВ) и РЕ SCIX API 150 (электроспрей, положительная ионизация). Масс-спектры MALDIOF в положительных ионах получали на масс-спектрометре «Bruker Daltonic Ultraflex» (матрица 1,8,9-тригидроксиантрацен). Спектры высокого разрешения (HRMS) были записаны на Bruker MicrOTOF-Q (внешний стандарт формиат натрия), источник ионизации Bruker ESI. Температуры плавления (Тщ,) определяли на приборе Electrothermal 9100. Контроль за ходом реакций и чистотой химических веществ осуществляли методом ТСХ ("Silufol-UV-254"). Препаративная колоночная хроматография выполнялась с использованием силикагеля 60 (230-400 mesh, Merck).
Все реагенты и растворители очищали и высушивали в соответствии со стандартными методиками [152]. В работе использовались коммерчески доступные окись этилена (1), 2-метилоксиран (2), 2,3-диметилоксиран (3), 2-(хлорометил)оксиран (4), 2-фенилоксиран (12), фенилглицидиловый эфир (14), 2,2 -диоксиран (16), метиленциклобутан, циклогексен, циклопентен, 1-бутоксиэтилен, (1-фенилвинил)бензол, винилацетат, бутен-З-он-2, пентен-1-он-З, 2-цикло-гексен-1-он, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, М,К,К ,К -тетраметилэтилендиамин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,4-диазабицкло- [2.2.2]октан, трифенилфосфин, винилметилкетон, этилвинилкетон, циклогексен-2-он, левоглюкозенон, акролеин, кротоновый альдегид, метилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, /иреш-бутилакрилат, бензилакрилат, акриламид, винилсульфинилбензол, винилсульфонилбензол, фенилэтенсульфонат, акриловая кислота, метилметакрилат, бутилметакрилат, 2-хлорэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, 1-циклогексенэтанон, циклогексен-1-карбальдегид, (2 -4-фенлбут-3-ен-2-он, (Ж -халкон, 1-этил-1Н-пиррол-2,5-дион, 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-дион. Окиси октена-1 (5), метил енцикл о бутана (6), бициклобутшгадена (7), циклопентена (8), циклогексена (9), циклогептена (10), циклооктена (11), л-бромстирола (13) и 1,1-дифенилэтилена (15) получали по методике [105]. 6-Тозил-6-аза-бицикло[3.1.0]гексан (18), 7-тозил-7-аза-бицкло[4.1.0]гептан (19), азиридин (20), 2-бутил-1-тозилазиридин (21), 2-гексил-1-тозилазиридин (22), 2-фенил-1- тозилазиридин (23), 2-(2-фторфенил)-1-тозилазиридин (24), 2-(2-хлорфенил)-1- тозилазиридин (25) получали по методике [107]. (2?)-Метилбут-2-еноат, ( -метилпент-2- еноат, (2 -метил-6-хлорогекс-2-еноат, (Е)-метил-4-фенилбут-2-еноат синтезировали по методике [153]. N-Бутилакриламид, N-бензилакриламид, N-фенилакриламид, N-циклогексилакриламид [154] и М,М-дипропилакриламид, 1-(пиперидин-1-ил)проп-2-ен- 1-он [155] получали по описанным методикам. Бензилэтенсульфонат, фенилэтенсульфонат, 4-нитрофенилэтенсульфонат, 2,6-диметилфенилэтенсульфонат, 4-бензилфенилэтенсульфонат и 2,3,6-трихлорэтенсульфонат получали по методике [156]. ( )-1-Нитропропен-1, (7?Ы-нитробутен-1, -5-хлор-1-нитропентен-1, (Е)- (З-нитроаллил)циклопропан синтезировали по методике [157]. 7-Аза-бицикло[4.1.0]гептан (17) [106], 1-фенилпропен-2-он-1 [158], диэтилвинилфосфонат [159], нитроэтан [160], тринитрометан [108] и тетранитрометан [109] получали по описанным методикам.
