Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и свойства замещенных 1,3,5-дитиазинанов, тиадиазабицикланов и в содержащих гетероциклов 8
1.1. Синтез и свойства 2,4,6-замещенных
1,3,5-дитиазинанов 8
1.2. Ди-, три- и тетразамещенные 1,3,5-дитиазинаны 18
1.3. Комплексообразующие свойства 1,3,5-дитиазинанов 26
1.4. Синтез и стереохимия мостиковых 3,7-диаза- и 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов 29
Глава 2. Обсуждение результатов 37
2.1. Циклотиометилирование алифатических диаминов с формальдегидом и H2S 37
2.1.1. Гетероциклизация 1,2-диаминов с формальдегидом и H2S 37
2.1.2. Гетероциклизация а,со-диаминов с формальдегидом и H2S 42
2.2. Циклотиометилирование алифатических а, <а-диаминов с альдегидами и H2S 52
2.2.1. Гетероциклизация 1,2-диаминов с алифатическими альдегидами и H2S 52
2.2.2. Гетероциклизация а,со-диаминов с алифатическими альдегидами и Н2 S 61
2.3. Циклотиометилирование алифатических три- и тетрааминов с альдегидами и H2S 66
2.3.1. Гетероциклизация диэтилентриамина с алифатическими альдегидами и H2S 66
2.3.2. Гетероциклизация триэтилентетрааминов с алифатическими альдегидами и H2S 71
Глава 3. Экспериментальная часть 77
3.1. Циклотиометилирование диаминов с помощью альдегидов и H2S 78
3.2. Циклотиометилирование три- и тетрааминов с помощью альдегидов HH2S 109
Выводы 119
Литература 121
Приложение 138
- Синтез и свойства 2,4,6-замещенных
- Синтез и стереохимия мостиковых 3,7-диаза- и 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов
- Гетероциклизация 1,2-диаминов с формальдегидом и H2S
- Циклотиометилирование три- и тетрааминов с помощью альдегидов HH2S
Введение к работе
Среди большого разнообразия гетероциклических соединений особый интерес для химиков-синтетиков представляют насыщенные сера- и азотсодержащие гетероциклы, которые обладают комплексом полезных свойств и зарекомендовали себя в качестве эффективных сорбентов и экстрагентов рудных и драгоценных металлов, а 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинаны в качестве вкусовых добавок модифицирующих и интенсифицирующих вкус и запах пищевых продуктов, душистых, одорантных веществ и биологически активных соединений широкого спектра действия.
Одним из препаративно удобных методов синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов является реакция Воля, позволяющая из простейших первичных аминов, H2S и СН20 синтезировать 1,3,5-дитиазинаны с достаточно высокими выходами.
В последние 5 лет в лаборатории гетероатомных соединений Института нефтехимии и катализа РАН данная реакция была изучена весьма подробно на примере широкого ассортимента алифатических и ароматических аминов, установлены основные закономерности влияния структуры исходных аминов и условий проведения реакций на выход и состав образующихся гетероциклов, а также определены пути развития этого перспективного направления.
К моменту начала наших исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе уже были опубликованы работы отечественных и зарубежных исследователей по изучению циклотиометилирования первичных моноаминов с H2S и СН20 с получением соответствующих 1,3,5-дитиазинанов. При этом следует отметить, что полностью отсутствовали сведения о возможности проведения реакции Воля с участием ди-, три- и тетрааминов различной структуры.
В связи с вышеизложенным, осуществление циклотиометилирования алифатических ди-, три- и тетрааминов с помощью H2S и высших альдегидов с целью разработки перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинанов различной структуры, а также азот- и серасодержащих макрогетероциклов является важной и актуальной задачей.
Целью диссертационной работы является разработка перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинанов, З-тиа-1,5-диазабицикланов различной структуры и новых классов сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе реакции циклотиометилирования алифатических ди-, три- и тетрааминов с помощью алифатических альдегидов и H2S. Изучение стереохимии и структуры полученных азот- и серосодержащих гетероциклов с применением современных спектральных и физико-химических методов исследования, а также РСА.
В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза и свойств замещенных 1,3,5-дитиазинанов и З-тиа-1,5-диазабицикланов.
В рамках данной диссертационной работы выполнено целенаправленное исследование в области синтеза новых 1,3,5-дитиазинанов, З-тиа-1,5-диазабицикланов и N,S-содержащих макрогетероциклов, с использованием доступных ди-, три и тетрааминов, алифатических альдегидов и H2S.
В результате проведенных исследований разработаны эффективные методы синтеза 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов и (2,8-анти, 4,8-анти, 2,4-цис)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов, основанные на реакции циклотиометилирования а,ю-диаминов с помощью альдегидов и H2S.
Установлено, что циклотиометилирование а,со-диаминов (в ряду от 1,2-этан- до 1,9-нонандиаминов) при 40°С с алифатическими альдегидами (RCHO, R= -СН3, -С2Н5) и H2S региоселективно приводит к образованию а,ю-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, молекулы которых в кристаллической фазе находятся в конформации кресло с экваториальным расположением 2,4,6-триалкильных заместителей и аксиальным расположением N-алкильного радикала.
Впервые разработаны эффективные однореакторные методы синтеза новых М -содержащих макрогетероциклов циклотиометилированием три- и тетрааминов с альдегидами (RCHO, где R= -Н, -СН3, -С2Н5, «-С3Н7, //-С4Н9, н- СзНц) и H2S. Так, из три- и тетрааминов (М,М-6шс-(2-аминоэтил)амина, N ,N - бис-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и N1 ,Ы1 -бис-(2-амтюэтил)-\ ,\ этандиамина), H2S и СН20 в одну стадию синтезированы гетероциклы, содержащие 1,3,5-дитиазинановые фрагменты по концевым первичным аминогруппам исходных аминов. При проведении данной реакции в среде ВиОН-Н20 получены продукты межмолекулярного тиометилирования с образованием уникальных макрогетероциклов: Ы-({[(бмс{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}амино)метил]сульфанил}метил)-2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-К-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-1 -этиламина, 3,6,10,13-тетракис-{2-[ 1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-1,8 дитиа-3,6,10,13-тетраазациклотетрадекана, 3,5,9,11-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетра-азациклодо-декана, содержащих атомы азота и серы. Показана сорбционная активность 3,5,9,11-тетракис {2-[ 1,3,5-дити азинан-5-ил]этил}-4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазацикл одо декана (до 53%) при извлечении иридия в форме [1гС16]2" из солянокислых растворов в статических условиях.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), а также при финансовой поддержке Фонда содействия отечественной науки по программе "Лучшие аспиранты РАН" за 2008 год.
Автор выражает признательность д.х.н. Ахметовой В.Р. за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.
Синтез и свойства 2,4,6-замещенных
Литературные данные по синтезу /-замещенных 1,3,5-дитиазинанов ранее [6,7] были рассмотрены в литературных обзорах диссертационных работ Надыргуловой Г.Р. и Хафизовой СР. Поэтому в представленном обзоре мы систематизировали опубликованные данные, касающиеся синтеза и свойств ди-, три- и тетразамещенных 1,3,5-дитиазинанов.
Возможный механизм формирования молекул 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинанов (1а,б) из 2,4,6-триалкил-1,3,5-тиадиазинов (2а,б), полученных конденсацией аммиака, H2S и альдегидов (СНзСНО, СНзСН2СНО), сводится к образованию на первой стадии триазина А, который под действием H2S трансформируется в тиадиазинан 2а,б, а при последующем взаимодействии со второй молекулой H2S образуется дитиазинан 1а,б [10].
В дальнейшем в литературе были опубликованы данные о том, что производные 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинанов обнаружены в говяжьем бульоне [14], мясе говядины [15], жире ягненка [16], баранине [17], мясе антарктической чайки [18], маленькой креветки [19], а также культурной сое [20], красном перце [21] и др. пищевых продуктах, что стимулировало проведение исследований по изучению структуры и механизмов биосинтеза 1,3,5-дитиазинанов. Так, 2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан 1а, выделенный из бульона говядины [22] или при жарке мяса говядины [23] идентифицирован среди соединений, ответственных за запах мясного бульона, а другие 2,4,6-замещенные 1,3,5-дитиазинаны, образующиеся в описанных выше условиях предложены в качестве агентов, усиливающих запах.
Предполагалось, что биосинтетическими предшественниками дитиазинана 1а и других г [,8-содержащих гетероциклов, содержащихся в мясе или полученом бульоне, являются серосодержащие аминокислоты, которые в результате последовательных биохимических процессов образуют соответственно H2S, ацетальдегид, КНзи ССЬ [24].
В пользу этого предположения послужили результаты исследований, полученные при моделировании термического или биохимического превращения L-цистеина в дитиазинан 1а, содержащего в полученной смеси и другие S-содержащие гетероциклы 2а,3-5 [25, 26]. При исследовании влияния рН среды (рН 2.2, 5.1, 7.1) на биопревращение цистеина в 1,3,5-дитиазинан обнаружено, что 1а образуется только при рН 7.1 [27]. 2,4,6-Триизобутил-1,3,5-дитиазинан 1д наряду с изовалериановым альдегидом был обнаружен при исследовании экстракта консервированной свинины (бекона). Авторы предполагают, что образование 2,4,6-триизобутил-1,3,5-дитиазинана 1д происходит в процессе разложения лейцина [28] сначала до изовалерианового альдегида в результате окисления и последующего дезаминирования-декарбоксилирования лейцина по реакции Штреккера. Затем в результате биохимических превращений происходит образование 1д и 3,5-диизобутил-1,2,4-тритиолана, ответственных за запах бекона. Известно [28], что NH3 и H2S легко образуются в результате термической обработки мясных продуктов.
Встречным синтезом, а именно, циклотиометилированием аммиака с помощью изовалерианового альдегида и сероводорода [29] был получен 2,4,6-триизобутил-1,3,5,-дитиазинан 1д, запатентованный как пищевая добавка для придания и интенсификации вкуса бекона, карамелизированного сахара, жареного мяса, обжаренных орехов или мяса птицы. Синтез 2,4,6-триизобутил 12 1,3,5-дитиазинана 1д осуществляется поэтапно реакцией аммиака с изовалериановым альдегидом (при соотношении их количеств 1:1,5) по схеме с образованием Шиффова основания с последующей тримеризацией. Далее 2,4,6 триизобутил-1,3,5-триазинан под действием H2S при 21 С и атм. давлении в течение 1-5 часов превращается в дитиазинан 1д.
Одновременно был предложен альтернативный метод получения 2,4,6-триизобутил-1,3,5-дитиазинана 1д циклотиометилированием аммиака с помощью изовалерианового альдегида и сероводорода через стадию образования интермедиатов Б-Г [30]. При насыщении исходного альдегида сероводородом наблюдается образование тиоацеталя Б, который в дальнейшем реагирует с H2S или NH3. Конденсацией двух молекул дитиоацеталя В с одной молекулой Г получен 2,4,6-триизобутил-1,3,5-дитиазинан 1д.
По мнению авторов [31], термическое разложение цистеина при рН 7.5 и температуре 180С моделирует биохимическое превращение последнего в 2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан 1а и 2-(или 6-)-этилзамещенные производные дитиазинана 1а,9-11 с общим выходом до 42% в смеси с 2,4,6-триалкил-1,3,5 тиадиазинанами 2а,6-8. Подобный подход осуществлен с использованием 2,4 декадиеналя при разложении цистеина [32] с образованием замещенных 1,3,5 дитиазинанов.
Для установления структуры изомерных дитиазинанов (15а,16), полученных из экстракта сушеного кальмара авторы [35] осуществили следующую последовательность химических операций, а именно, полученный экстракт вводили в реакцию с водным аммиаком, ацетальдегидом, валериановым или изо-валериановым альдегидоми и H2S. Из реакционной смеси были выделены индивидуальные изомерные 1,3,5-дитиазинанов 15а,16 и идентифицированы с помощью спектральных методов. На рис. 2. представлены масс-спектры изомерных пропилзамещенных 1,3,5-дитиазинанов с одинаковой молекулярной массой, но с различающейся фрагментацией ионов. Сравнением с известными образцами были идентифицированы два компонента, выделенных из экстракта сушеного кальмара как 156 (спектр В) и 17а (спектр Е).
Синтетическим путем, а именно, взаимодействием уксусного альдегида с различными альдегидами и сульфидом аммония [36] получены 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинаны 18а-н и 2,5-диалкил-1,2,4-тритиоланы 19а-г, обнаруженные в жареном цыпленке и картофеле. Предполагается, что дитиазинаны 18а-н образуются в процессе жарки указанных выше продуктов. При этом происходит термическая деструкция аминокислот и липидов с образованием аммиака и H2S, уксусного, валерьянового альдегидов, о-меркаптоацетальдегида, изопентаналя, гексаналя, которые в условиях деструкции вступают в реакцию, давая соответствующие 1,3,5-дитиазинаны 18а-н.
Синтез и стереохимия мостиковых 3,7-диаза- и 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов
Известно огромное количество соединений, содержащих в своей структуре диазабициклановые фрагменты, обладающие высокой биологической активностью и использующиеся в качестве препаратов, проявляющих антиаритмические, спазмолитические, психотропные свойства, которые зависят как от строения и конформации бицикланов, так и от природы заместителей и их взаимного расположения [74-78].
Несмотря на то, что конформационное поведение гетеробицикланов изучено достаточно широко, литературные данные, касающиеся синтеза и конформации S-содержащих диазабициклических аналогов, встречаются крайне редко. Для молекул, имеющих несколько заместителей и гетероатомов в различных положениях, стереохимический анализ требует особой тщательности, так как различные факторы (электростатические взаимодействия, взаимодействия НЭП, стерические эффекты и.т.д.) могут приводить к противоположным эффектам (аномалиям). Для vV-содержащих бицикланов конформационное поведение определяется также изменением пирамидального характера атома азота. Так, введение двух атомов азота в 1,5-положение в общих чертах выявляет те же закономерности, что и для бициклогексановых систем и приводит к стабилизации конформации двойного кресла в силу наличия электростатических взаимодействий, взаимодействий НЭП гетероатомов и.т.д. Бициклические соединения 68а-г были синтезированы в три стадии реакцией формальдегида с циклическими диаминами 67 [81].
Равновесная система, наблюдаемая в диазабицикланах 68а-г, связана с отталкиванием НЭП азота (ах, ах). Отсюда вклад конформации кресло-кресло в равновесие соединения больше, чем для бициклогексановых систем [81]. Когда геометрия при атоме азота приближается к пирамидальному состоянию, то плотность НЭП концентрируется в ах, ах позиции, приводя к максимальному отталкиванию НЭП атомов азота.
Конформация диазабициклического каркаса 68а,б (п=4,5) (в том числе для синтезированных ранее с п=3) определена методом динамической ЯМР и расчетными данными в пакете программ ММ2 как кресло-кресло (а). N N Л" "Л кк кв На конформационное равновесие в системах 3,7 диазабицикло[3.3.1]нонанов [82-89] с преобладанием форм кресло-ванна (б) и ванна-ванна (в) играет важную роль природа и объем заместителя [90]. Когда геометрия при атоме азота приближается к пирамидальному состоянию, т.е. близка к sp -гибридизации, например, в М,К-арилсульфонил производных 3,7 диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она 69г плотность неподеленной электронной пары концентрируется в э«до-позиции, приводя к максимальному отталкиванию НЭП азотов, что в свою очередь, вызывает сдвиг конформационного равновесия в сторону преобладания формы ванна-кресло. Когда геометрия при атоме азота плоская, приближающаяся к sp -гибридизации, например, в N,N нитрозо(этоксикарбонил, COCF3)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-оне 69а-в, электронная плотность НЭП равномерно распределяется между эндо- и экзо позициями и приводит к уменьшению эндо-эндо отталкивания [91].
Для соединения 1,5-дифенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, где заместители при атоме азота являются карбонильной или нитрозофункцией, предпочтительность конформации кресло-кресло (а) была найдена как в растворе [93], так и в газовой фазе [91]. Исследования ЯМР С спектров при различных температурах подтверждают этот вывод.
Оригинальный метод [94] в синтезе триазабицикланов 72а-е разработан на основе гетероциклизации алифатических а,ю-диаминов с помощью метилендинитроамина, СН20 при температуре 0С. В результате проведена внутримолекулярная циклизация по двум функциональным аминогруппам и синтезированы 3-нитро-1,3,5-триазабицикло[3.(2 или 3).1]алканы 72а-е и продукты раздельной циклизации двух аминогрупп на основе 1,4- и 1,5 34 диаминов.
Однако при изучении фотоэлектронных спектров авторами было найдено, что существенную роль в данных системах играет электронный эффект «через связь» [101]. Согласно PC А молекулы соединения 76 принимают конформацию двойного кресла, сохраняя ось симметрии второго порядка [102,103]. Восьмичленный цикл имеет конформацию седла, в котором два атома азота связаны метиленовой группой, а его свободные электронные пары имеют внешнее направление. Два атома серы обладают попарно одной электронной парой в эндо позиции, а другой в экзо. Фотоэлектронный спектр соединения показывает попарные орбитальные взаимодействия свободных электронных пар атомов азота и серы.
Таким образом, установленная конформация двойного кресла дитиадиазабицикла 76 противоречит заключению авторов [104,105] о том, что производные бицикло[3.3.1]нонана с атомами S и Se в позициях 3 и 7 обычно существуют в конформации кресло-ванна.
Гетероциклизация 1,2-диаминов с формальдегидом и H2S
Для первоначальных опытов в качестве исходных аминов были выбраны 1,2-диамины, СНгО и H2S. Так, циклотиометилирование 1,2-этандиамина (1а) и 1,2-пропандиамина (16) с помощью СН20 и H2S при О С в водноорганической среде селективно приводит к получению 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана (2а) и 6-метил-З-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана (26) с выходами 85 и 87% соответственно. При повышении температуры до 80 С из 1,2-этандиамина (1а) образуется исключительно 1,2-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этан (4а) с выходом 65%, а из 1,2-пропандиамина (16) - 1,2-био(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-1-метилэтан (46) с выходом 73%. Если бмс-1,3,5-дитиазинан 4а был ранее описан в работах авторов [45,73], то синтез 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов осуществлен впервые.
Согласно литературным данным 1,2-этандиамин (1а) существует в виде смеси конформеров (1а ) и (1а") с преобладанием сш/-клинального конформера (1а ) (п=0.77) относительно центральной связи С-С как в газовой фазе [106], так и в водном растворе [107]. Из двух возможных конформеров более стабилен г/ис-ротамер с водородной связью TnnaNH-N .
Конформация NHj-rpynn обозначены относительно неподеленной электронной парой (НЭП) атомов азота. Данное предположение подтверждается расчетом энергии вращения вокруг C-N связи ab initio [108], а также выполненными нами DFT-расчетами (B3LYP/6-31G(d,p)), согласно которым t±Esc_ap=\.2 ккал/моль, y(N-C-C-N)=57.7. Замена атома водорода при С(2) на метальную группу не изменяет конформационный состав в 2-метилэтилендиамине 16 (ДЕІС.а/3=1.8 ккал/моль, (p(N-C-C-N)=57,3). Таким образом смещение конформационного равновесия в сторону конформера 1а при 0 С, позволяет предположить, что образование 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана происходит в соответствии с принципом наименьшего движения, а именно, конформация образующегося продукта аналогична конформации реагирующего изомера [109]. Следует отметить, что обнаруженная хемоселективность данной реакции наблюдается только в найденных условиях проведения эксперимента, поскольку ранее [45] нами было показано, что при циклотиометилировании аминов с помощью СНгО и H2S на направление реакции огромное влияние оказывает порядок смешения, реагентов, а именно, при барботировании сероводорода через реакционную смесь, содержащую СН20 и (1а), образуется преимущественно тиазетидин (За). Идентификацию соединений (2а,б) проводили с помощью ID и 2D ЯМР спектроскопии Н и 13С. Поскольку в 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октане (2а) углеродные атомы С(2,4) и С(6,7) являются попарно магнитно-эквивалентными в спектре ЯМР 13С 2а проявляются только три сигнала 76.39, 58.03 и 51.06 м.д., отнесенные нами к улеродным атомам С(8), С(2,4) и С(6,7) в соответствии с известными инкрементами влияния гетероатомов азота и серы [80]. Смещение сигнала мостикового углерода С(8) на 3 м.д. в область сильного поля в незамещенном бициклане (2а) относительно соответствующего сигнала С(8) в соединении (26) может являться критерием определения структуры (26) как
Автор выражает благодарность к.х.н., с.н.с Тюмкиной Т.В. за помощь в выполнении конформационных исследований методами спектроскопии ЯМР, а также вычислительных экспериментов. экзо-изомера на основании подобного эффекта 1,3-взаимодействия в нонборнановых системах [ПО]. Поскольку соединение (26) ранее не было описано, а сигналы четырех углеродных атомов лежат в узкой области спектра 57-59 м.д., то были сняты двумерные спектры гомо- и гетероядерной корреляции (рис.2).
В спектре ЯМР Н гетероциклов 2а,б относительно слабопольный дублетный сигнал при 4.8 м.д., интегральная интенсивность которого равна двум протонам, соответствует аксиальным протонам при С(2) и С(4) углеродных атомах. Незначительная разница их химических сдвигов ( 0.01 м.д.) обусловлена нарушением симметрии из-за э/сзо-ориентации метильной группы при С(7).
На основание данной КССВ были также сделаны различия аксиальных протонов от экваториальных. В отличие от циклогексана [111], для которого характерна закономерность 8На 5Не, в рассматриваемых системах (2а,б) наблюдается обратный порядок химических сдвигов протонов при С(2) и С(4), и смещение сигнала аксиальных протонов в слабое поле относительно экваториальных аналогично шестичленным дитиазинанам [112]. Кроме того, величина вицинальной константы спин-спинового взаимодействия, равная 4.8 Гц между эмдо-ориентированными протонами Н-6 и Н-7, является дополнительным свидетельством экзо-расположения метильной группы в (26), поскольку Н эюо-Н зкзо составило бы порядка 9 Гц [113].
Полученные спектральные характеристики свидетельствуют об образовании в данной реакции 6-экзометил-3-тиа-1,5 диазабицикло[3.2.1]октана (26). По данным ЯМР Н установлена конформация кресло для тиадиазинанового цикла в соединениях 2а, 26. Спектральным критерием является КССВ четвёртого порядка между мостиковыми С(8) и аксиальными С(2,4) атомами водорода. Кроме того, найдено, что конформация ванны не является минимумом на поверхности потенциальной энергии, а из двух возможных стереоизомеров соединения 26 э«Эо-изомер на 2.0 ккал/моль энергетически менее выгоден.
Дальнейшие наши исследования были направлены на осуществление циклотиометилирования а,ю-диаминов с СН20 и H2S с целью получения новых ]М,8-содержащих гетероциклов, а также для выяснения влияния строения исходных диаминов на направление гетероциклизации и выходы продуктов реакции.
При циклотиометилировании а,о диаминов в качестве объектов исследования использовали 1,3-пропан- (1в), 1,4-бутан- (1г), 1,5-пентан- (1д), и 1,6-гексан- (1е), 1,7-гептан- (їж), 1,8-октан- (Із), 1,9-нонан- (1и) диамины.
Так, в разработанных выше условиях при температуре 0 С (lB-e:CH20:H2S, 1:3:2) были получены и выделены в индивидуальном виде З-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканы: 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (2в), З-тиа-1,5-диазабицикло[4.3.1]декан (2г), 3-тиа-1,5-диазабицикло[5.3.1]ундекан (2д) и 3-тиа-1,5-диазабицикло[6.3.1]додекан (2е), структура и стереохимия которых установленны с помощью ЯМР Н, 13С. В отличие от 1в-е длинноцепные алкандиамины, а именно, 1,7-гептан- (їж), 1,8-октан- (Із), 1,9-нонан- (1и) диамины реагируют с СН20 и H2S с образованием исключительно бис-1,3,5-дитиазинанов 4ж-и (схема 2).
В спектре ЯМР Н соединения (2в) спиновая система мостиковых протонов аналогична 2а и 26 и проявляется в виде АВ-квартета с V=13.0 Гц, однако на рассматриваемые резонансы накладывается сигнал магнитно-эквивалентных протонов при С-2 и С-4 тиадиазинового фрагмента. С целью определения точных значений химических сдвигов протонов На-9 и Нб-9, а также наличия дальнего взаимодействия между Нб-9 и На-2,4, установленного в структурах 2а и 26, мы использовали метод двойного резонанса, подавив относительно слабопольный дублет с 6Н=5.21 м.д. аксиальных протонов На-2 и На-4. Из результатов эксперимента следует, что разница химических сдвигов метиленовых атомов водорода при мостиковом углеродном атоме составляет 0.1 м.д. (5Нб 4.08 и 51Га 4.18 м.д.), а искомая W-константа (1.8 Гц) существует и в данной молекулярной системе. Следовательно, тиадиазиновый цикл З-тиа-1,5 диазабицикло[3.3.1]нонана находится в конформации кресло. О смещении равновесия в сторону кресловидной конформации второго циклического фрагмента свидетельствует наличие большой аксиально-аксиальной константы Нба- Н7а, равной 12.7 Гц. Таким образом, можно сделать вывод о преобладании конформации кресло-кресло в молекуле 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана 2в (рис. 4) в растворе. Этот факт подтверждается также квантово-химическими расчётами: из двух устойчивых конформеров кресло-кресло А и кресло-ванна В (в скобках даны относительные энергии конформеров в ккал/моль) первый является наиболее энергетически выгодным (рис. 4).
Циклотиометилирование три- и тетрааминов с помощью альдегидов HH2S
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и барботером, термостатированную при заданной температуре, загружали расчетное количество альдегида, 30 мин барботировали сероводород (получен из расчетного количества Na2S и НС1), с образованием смеси альдегид и H2S в соотношении 3:2. Затем к реакционной массе прибавляли по каплям расчетное количество моль полиамина (диэтилентриамина (14), триэтилентетраамина (15), 5-этилидендиэтилентетраамина (16)) в воде или в присутствии w-BuOH. Смесь перемешивали при заданной температуре (0С, 20 С, 80 С) 3 часа. Образующиеся в ходе реакции, малорастворимые гетероциклы (18), (21) и (24) фильтровали, промывали хлороформом и сушили. Реакционную массу экстрагировали хлороформом (2x30мл), сушили СаСЬ и упаривали.
Квантово-химические расчёты выполнены в рамках пакета программ Gaussian 98 методом DFT с трёхпараметрическим обменно-корреляционным потенциалом B3LYP. Использован базисный набор 6-31G. Проведена полная оптимизация геометрии и определены энергетические характеристики, включая частоты нормальных колебаний. Рассчитанные колебательные частоты характеризуют оптимизированные частоты как минимумы (число отрицательных собственных значений гессиана в данной точке Njmag=0)
Рентгеноструктурное исследование соединения (4в). Атомы с символами А получены преобразованием: -X, -Y, -Z, с символами В: 1-Х, 1-Y, -Z. Орторомбические кристаллы соединения 4в получены кристаллизацией из гексана-этилацетата (4:3). Параметры элементарной ячейки и интенсивности 10733 отражений (1975 независимых, Rjnt = 0.0171) измерены на дифрактометре CAD 4 Enraf-Nonius при 100(2) К (Мо-Ка-излучение, графитовый монохроматор, 0/20 сканирование, 20тах = 54) с кристалла размером 0.60 х 0.45 х 0.30 мм (C9H2,N2S4): а = 22.1163(13), Ь = 6.4481(4), с = 9.6267(6) А, а = 90,у9 = 90, у = 90, V = 1372.85(15) A3, dBbI4. =1.459 г см"3, Z = 4, пространственная группа Респ. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении по F hki- Окончательные факторы расходимости: wR2= 0.0535 (рассчитан по F2hki для всех 5376 отражений), Ri=0.0218 (рассчитан по Fhki для 1893 отражений с I 2a(I)), GOF= 1.008, 78 уточняемых параметров.
Рентгеноструктурное исследование соединения (4г). Атомы с символами А получены преобразованием: -X, -Y, -Z, с символами В: 1-Х, 1-Y, -Z. Монокристаллы соединения 4г получены медленной кристаллизацией из хлороформа. Параметры элементарной ячейки и интенсивности 8541 отражений (1978 независимых, Rint = 0.0364) измерены на дифрактометре CAD 4 Enraf-Nonius при 100 К (Мо-Ка-излучение, графитовый морюхроматор, 0/20 сканирование, 20тах= 54) с моноклинного кристалла размером 0.50 х 0.35 х 0.25 мм (Ci0H2oN2S4): а = 7.2485(3), Ъ =7.5592(3), с = 12.9148(5) А, а = 90, /? = 104.8180(10), у = 90, V = 684.10(5)А3, dBbI4. =1.439 г см-3, Z = 2, пространственная группа Р2(1)/п. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МИК в анизотропном приближении по F2hk]. Атомы водорода локализованы в разностных синтезах электронной плотности и учитывались при уточнении в модели "наездника". Окончательные факторы расходимости: wR2= 0.0579 (рассчитан по F2hki для всех 5376 отражений), Ri=0.0219 (рассчитан по Fhkl для 1738 отражений с I 2a(I)), GOF= 1.008, 73 уточняемых параметров. Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXTL PLUS 5 [122].
1. Выполнена программа исследований по разработке перспективных методов синтеза практически важных а,аьбио(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, а,ю-бмс-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, З-тиа-1,5-диазобицикло[п.3.1]алканов и 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазобицик-ло[3.3.1]октанов, основанных на реакции циклотиометилировании а,ю-диаминов с помощью H2S и СН20, а также H2S и высшими алифатическими альдегидами.
2. Впервые установлено, что при проведении циклотиометилировании а,ш-диаминов H2S и СН20 при 80С селективно образуются а,ю-бис-(1,3»5-дитиазинан-5-ил)алканы, а при 0С направление данной реакции изменяется и основными продуктами реакции являются З-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1 ]алканы.
3. Впервые показано, что циклотиометилирование этилендиамина с помощью H2S и высших алифатических альдегидов при 40С, соотношение этилендиамин:СН20:Н28 1:6:4 приводит к получению 1,2-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов а при 0С (соотношение этилендиамин:СН20:Н28 1:3:2) к 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанам. С помощью ID и 2D ЯМР !Н 13С, NOE-Diff экспериментов установлена стереохимия синтезированных гетероциклов как {2,%-анти 4,&-анти, 2,4- мс)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов.
4. Впервые осуществлено циклотиометилирование а,со-диаминов (H2N-(CH2)n-NH2, где n = 2-9), H2S и высшими алифатическими альдегидами с селективным получением а,ю-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов. Методами ID и 2D ЯМР Н 13С и РСА установлено, что в полученных а,ю-5ис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканах 1,3,5 119 дитиазинановые циклы находятся в конформации кресло с экваториально расположенными алкильными заместителями.
5. Циклотиометилированием три- и тетрааминов (N,N-6MC-(2-аминоэтил)амина, N ,N -бис-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и N ,N -бис-(2-аминоэтил)-1,1-этандиамина) с помощью альдегидов и H2S при 20С получены соответствующие а,со-бмс-1,3,5-дитиазинаны, а при О С в «-ВиОН три- и тетраамины вступают в реакцию тиометилирования по свободным вторичным аминогруппам, образуя К,Б-содержащие макрогетероциклы.
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
