Содержание к диссертации
Введение
1 Реакции элеюрофильного присоединения карбокатионных интермедиатов к азототсодержащим нуклеофшіам в присутствии кислот 6
1.1 Реакция Риттера 7
1.2 Реакции циклизации оксимов 20
1.3 Реакциии циклизации амидов 24
1.4 Реакции аминов 29
1.5 Производные гидразина 31
1.6 Реакции циклизации иминов 34
1.7 Реакциии циклизации енаминов 36
1.8 Превращения нитросоединений 38
2 Кислотно-катализируемые перегруппировки сс-амино- и а-ациламино- оксимов терпенового ряда 40
2.1 Производные кариофилланового ряда 43
2.2 Циклизация аминооксима гумулена 47
2.3 Производные о-(М-ациламино)-оксимов ряда карена 53
2.4 Производные пинена 61
2.5 Производные ациклических монотерпенов 61
2.6 Производные цембрена 65
3 Экспериментальная часть 72
3.1 Синтез а-замещенных оксимов 75
3.2 Кислотно-катализируемые перегруппировки 85
Выводы 101
- Реакции циклизации оксимов
- Превращения нитросоединений
- Производные пинена
- Кислотно-катализируемые перегруппировки
Введение к работе
Широкое распространение терпенов в природе и их легкая доступность позволяют рассчитывать на них, как на удобные исходные вещества в органическом синтезе. Большинство терпенов присутствует в природных источниках в виде одного из оптических изомеров, что вместе с существованием методов функционализации терпенових углеводородов позволяет строить на их основе молекулы с определенным пространственным расположением атомов, которые могут использоваться как хиральные лиганды в реакциях асимметрического синтеза и как реагенты для определения энантиомерной чистоты. Кроме того, все производные терпенов - и азотсодержащие производные, прежде всего -являются потенциально биологически активными веществами. Таким образом, разработка методов получения новых типов групп азотистых производных терпенов является актуальной задачей.
Легкая доступность ряда азотсодержащих производных терпенов1 и их высокая чувствительность к кислотам делают такого рода соединения удобными объектами для исследования кислотно-катализируемых превращений. Существует пробел в исследовании превращений азотсодержащих производных терпенов под действием кислотных агентов. Так, в литературе встречаются только единичные примеры исследования кислотно-катализируемых превращений азотсодержащих производных терпенов, в основном - оксимов карбонильных соединений терпенового ряда. По этим причинам изучение превращений аминооксимов терпенового ряда представляет значительный интерес.
Целью настоящей работы является изучение закономерностей кислотно-катализируемых превращений а-аминооксимов тепенового ряда. В ходе выполнения настоящей работы были исследованы превращения а-аминооксимов - производных ряда кариофиллена, гумулена, ациклических монотерпеноидов, цембрена, а так же а-(Н-ациламино)-замещенныХ оксимов монотерпенов 3-карена, а-пинена. Выбор этих субстратов обусловлен следующими причинами. Первая: данные субстраты имеют разнообразные углеродные скелеты - от линейных для производных ациклических монотерпенов, до макроциклов в случае производных цембрена, что позволяет выявить различия в реакционной способности связанные с особенностями углеродного остатка а-аминооксимов. Вторая: для всех терпенов - родоначальников рядов, и многих их кислородсодержащих производных известно множество кислотно-катализируемых перегруппировок, что позволяет ожидать новых типов превращений связаных с появлением в молекуле а-аминооксимного фрагмента.
В результате проведенных исследований найдено, что о-аминооксимы - производные ациклических монотерпенов, кариофиллена, цембрена в условиях кислотного-катализа циклизуются через атом кислорода оксимной группы с образованием производных 5,б-дигидро-4#-1,2-оксазина. В случае а-аминоксимов - производных цембрена и кариофиллена циклизация происходит стереоселективно с образованием только одного диастереомера.
Найдены условия для получения а-(М-ациламино)-замещенных оксимов монотерпенов 3-карена, а-пинена из соответствующих а-аминооксимов, и синтезированы а-(1Ч-ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена — производные уксусной, бензойной, а-тиофенкарбоновой, 1-адамантан карбоновой, гептановой, нонандекановой, хлоруксусной кислот. Показано что в условиях кислотного катализа а-(Л -ациламино)-замещенные оксимы ряда 3-карена превращаются в производные 5,6-дигидро-4#-1,3-оксазина, во всех случаях, кроме производных жирных кислот (гептановой и нонандекановой), а а-(Лг-ациламино)-замещенный оксим а-пинена остается в этих условиях неизменным.
Найдено, что в кислотно-катализируемых условиях а-аминооксим ряда гумулена претерпевает скелетную перегруппировку с образованием двух стереоизомерных а-аминооксимов - производных (35 ,75 )-3,7-диметил-3-диметиламино-10-изопропил-бицикло[5.3.0]дец-3-ен-4-она. Установлено, что на направление кислотно-катализируемых превращений а-аминооксимов и а-(Лг-ациламино)-замещенных оксимов сильно влияет строение углеродного скелета и строение гетероатомнои функции. Особенностью кислотно-катализируемых превращений изученных соединений является образование в качестве промежуточных частиц не монокатионов, а дикатионов, в которых один положительньш заряд локализован на атоме азота аминогруппы в случае а-аминооксимов или атоме азота оксимной группы в случае а-(Лг-ациламино)-замещенных оксимов, а другой заряд на атоме углерода.
Результаты работы показывают, что кислотно-катализируемые превращения а-аминооксимов и а-(Лг-ациламино)-замещенных оксимов терпенового ряда протекают с высокой селективностью и могут использоваться как препаративные реакции для получения новых азотсодержащих производных терпенов.
Автор выражает благодарность научному руководителю д.х.н. Ткачеву Алексею Васильевичу, сотрудникам Группы рентгеноструктурного анализа НИОХ СО РАН Юрию Васильевичу Гатилову и Татьяне Васильевне Рыбаловой. за проведение рентгеноструктурных экспериментов, сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН - за регистрацию спектров, а также всем сотрудникам Лаборатории терпеновых соединений НИОХ СО РАН - за содействие и доброжелательное отношение.
Реакции циклизации оксимов
В этом разделе мы рассмотрим реакции циклизации соединений, содержащих оксимную группу. Общая схема этой реакции выглядит представлена ниже (схема 23) 88 Е9 90-91. основанием дает нитрон 60. Оксимная группа и двойная С=С связь могут находиться как в одной молекуле, так и в разных молекулах. В качестве электрофилов обычно используются следующие соединения: N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, иод, фенилселенилбромид, фенилселенилхлорид, фенил сел енилтри флат и другие. Нитроны 60 в дальнейшем используют обычно в реакции 1,3-диполярного присоединения. Оксим может взаимодействовать с катионом 58 не только как N-нуклеофил, но и как О-нуклеофил с образованием эфиров оксима Тогда общую схему этих двух реакций можно представить так (схема 24). Ряд авторов исследовали соотношение продуктов N- и О- циклизации под действием фенил сел енил бромида в зависимости от конфигурации оксимной группы, размера цикла, природы радикала R при оксимном углероде . Оказалось, что если группа R не стабилизирует конфигурации оксимов (метильная группа или протон), то в условиях реакции ZjE-изомеры взаимно превращаются. В результате, независимо от начальной конфигурации оксима, образуется продукт реакции, соответствующий Е-конфигурации, то есть нитрон 60. Если группа R стабилизирует конфигурацию оксима (феиильная группа), то из Z-изомера оксима получается только оксазин 61 (п=2), а из Е-изомера оксима - только нитрон 60. Исследования влияния электрофила проводили на оксимах структурного типа 59, взятых в виде смеси Z и Е изомеров в соотношении 1:294. В качестве электрофилов использовались N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид, йод, хлорид йода (I). Лучшие выходы нитронов 60 были достигнуты в случае использования йода, при использовании всех остальных электрофилов были получены или большие примеси оксазинов 61, или в реакцию вступал только Е-изомер оксима, а Z-изомер оставался неизменным.
Литературный обзор С использованием оксимов 62 и 63 изучалось влияние взаимного расположения олефиновой и оксимной групп, а таюке степени замещености С=С двойной связи на размер цикла образующегося нитрона 5. Оксим 62 подвергался действию сначала фенил сел енил бромида, а затем - основания с образованием нитронов. При этом в случае оксима 62 было возможно образование как пятичленного цикла (соединение 64), так и шестичленного (соединение 65). Эксперимент показал, что отношение 64:65 равно 5:2. Таким образом, предпочтительнее образуется пятичленный цикл. Для изучения влияния замещенности двойной связи был использован оксим 63. Оказалось, что отношение продуктов 66:67 равно 1:2, то есть циклизация преимущественно протекает по менее замещенной двойной связи (схема 25). Реакция циклизации оксимов также применима для синтеза полициклических соединений. Так, с ее помощью были синтезированы следующие структуры (схема 26)96 97. Использование в этих превращениях бензилових или аллиловых эфиров оксимов приводит к тем же результатам . Использование в циклизации оксимов, уже имеющих в своей структуре хиральные центры, позволяет проводить диастереоселективные синтезы сложных гетероциклических систем (схема 27)". Так, например, использование производных пара-ментанового ряда 68 или производных циклопєнтана 69 и 70 приводит к образованию соответствующих бициклических нитронов в виде единственного диастереомера. Существует ряд работ, посвященных циклизации оксимов и их аллиловых эфиров с помощью хиральных селеновых производных (схем Оксимы 71 а-г циклизуются под действием хирального реагента с образованием двух возможных типов нитронов 72 а-г и 73 а-г. Необходимо отметить, что образование производных пиридина 73 а-г происходит только в том случае, если у двойной С=С связи есть фенильный заместитель. Литературный обзор Из изложенного выше видно, что реакция электрофильной циклизации оксимов позволяет легко получать полициклические нитроны и сложные каркасные соединения. Наличие у sp атома азота ацильной группы в качестве заместителя сильно понижает его основность, что делает возможным его существования в непротонированной форме в присутствии кислот, но оставляет ему достаточігую нуклеофнльность для протекания реакций. Электрофильная циклизация амидов и их аналогов - достаточно распространенная реакция и протекает под действием различных реагентов102. Общая схема этой реакции может быть изображена так (схема 29) Начнем наше рассмотрение с реакций, протекающих под действием сильных протонных кислот.
Так, например, циклизация производного циклопентана 74 протекает под действием серной кислоты. Сначала соединение 74 протонируется по двойной связи С=С с образованием карбокатиона 75, который внутримолекулярно атакуется неподеленной парой электронов азота амидной группы с образованием бициклического продукта 76 (схема ЗО)103. Под действием фосфорной кислоты протекают следующие циклизации104: анелирование ароматического гетероцикла с образованием линейного полигетероцикла 77 ,05 106 107 и образование бициклической спиросистемы 78 (схема 31). Тем ни менее, циклизации амидов под действием протонных кислот, солей ртути и йода носят единичный характер. Наибольшее же внимание исследователей привлекали циклизации амидов под воздействием селеновых реагентов, так как они наиболее селективно и мягко приводят к ожидаемым продуктам. В качестве реагентов обычно используют фенилселенилхлориды, бромиды, иодиды, трифлаты. Для циклизации ациклических амидов типа 82 под действием фенилселенилхлоридов были установлены следующие закономерности. Выход производных пирроллидина 83 возрастает при R1 и R2 отличных от атома водорода и при применении фенилселенилбромида, а не хлорида, а также при добавлении силикагеля в реакционную смесь. При введении заместителей к терминальному концу двойной связи увеличивается выход производных пиперидина 84. Если может образоваться шестичленный или семичлепный цикл, как в случае амида 85, то образуются только производные пиперидина 86 (схема 35)121,122,123,124.
Превращения нитросоединений
Нитросоединения терпенового ряда претерпевают сложные перегруппировки в кислых условиях. Например, соединение 14S под действием концентрированной серной кислоты дает два продукта — гидроксамовую кислоту 146 и циклический эфир гидроксамовои кислоты 147169, предположительный механизм образования которых показан на схеме 58. Соотношение выходов этих продуктов зависит от соотношения кислоты и исходного нитросоединения 145. При пятикратном мольном избытке кислоты образуется в основном продукт 146, а при двукратном избытке кислоты продукты 146 и 147 образуются в равном количестве. Таким образом, электрофильные реакции с азотсодержащими нуклеофилами под действием кислот протекают не тривиально, предсказать их ход часто невозможно. Эти реакции зачастую сопровождаются глубокой перестройкой углеродного скелета исходных соединений с образованием новых конденсированных и каркасных гетероциклических систем и поэтому представляют интерес и требуют в дальнейшего изучения. Кислотно-катализируемые перегруппировки а-амино- и сс-ациламино- оксимов терпенового ряда {Результаты и их обсуждение). Превращения терпенов и их кислородсодержащих производных под действием кислот - одна из самых хорошо изученных областей в химии терпеноидов. Для подобных превращений установлены многие ставшие уже классическими закономерности, такие, как перегруппировка Вагнера-Меервейна173 или превращения неклассических карбокатионов174. Как следует из литературного обзора, участие в кислотно-катализируемых реакциях азотсодержащих нуклеофилов (как внутренних, так и внешних) приводит к увеличению набора принципиально возможных путей реакций за счет появления новых гетероатомных нуклеофильных центров. Кроме того, кислотно-катализируемые превращения с участием азотсодержащих нуклеофилов часто протекают более селективно, чем превращения без их участия, и приводят к новым интересным группам органических соединений, в том числе и к гетероциклическим структурам.
Благодаря синтетическим исследованиям, проведенным в течение нескольких последних лет, а-аминооксимы терпенового ряда стали легко доступной группой соединений . Хотя химия а-аминооксимов интенсивно изучалась с позиции получения из них секо-производных, макроциклических соединений и различных гетероциклических производных, был известен только один пример кислотно-катализируемой перегруппировки а-аминооксима ряда карена175(схема 60). Это превращение очень необычно для химии терпеноидов, так как протекает под действием концентрированной серной кислоты с образованием одного продукта (почти с количественным выходом), тогда как в подобных условиях терпеноиды обычно либо осмоляются, либо дают сложные смеси продуктов1. Отсутствие циклов в о аминооксимах ряда линалоола, гераниола, дегидролиналоола обеспечивает конформационную подвижность молекулы в целом и фрагмента N—С—C=N—ОН в частности. Возможность получения карбокатиона под действием серной кислоты обеспечивается наличием в молекуле фрагмента аллилового (пропаргилового) спирта. 2. Производные бициклических монотерпенов. Наличие в молекуле о -аминооксимов ряда карена или пинена бициклической системы существенно ограничивает подвижность углеродного скелета. Наличие малых циклов (трехчленного для производных карена и четырехчленного для производных пинена) дает возможность генерировать карбокатион под действием серной кислоты, за счет раскрытия цикла. 3. Производные среднециклических сесквитерпенов. Наличие в составе субстратов средних циклов (девятичленного для производных ряда кариофиллена и одиннадцатичленного для производных гумулена) обеспечивает о аминооксимам значительную конформационную подвижность и одновременно конформационную неоднородность при значительном энергетическом барьере конформационных переходов. В а-аминооксимах обоих рядов присутствуют двойные связи, что обеспечивает возможность генерирования карбокатиона под действием серной кислоты. 4. Производные цембрена. а-Аминооксим ряда цембрена принадлежит к группе макроциклов и содержит четырнадцатичленный цикл, что обеспечивает ему высокую конформационную подвижность. Наличие трех двойных связей делает этот субстрат интересным в плане изучения региоселективности протонирования двойных связей. Таким образом, выбранные нами о:-аминооксимы представляют достаточное разнообразие терпеновых скелетов: от производных простых ациклических терпенов до производных сложных макроциклического цембрапового ряда. Все перечисленные субстраты содержат одинаковый набор гетероатомных функций (кетоксим с аминогруппой в а-положении), но разный углеродный скелет.
В молекулах а-аминооксимов в качестве нуклеофила могут выступать атомы азота и кислорода оксимной группы, но не атом азота аминогруппы, так как в присутствии сильных кислот он протонируется и теряет свою нуклеофильность. Поэтому мы решили дополнительно исследовать превращения а-(К-ациламино)-замещеных оксимов. Так как основность атома азота амидной группы значительно ниже основности азота аминногруппы, то амидный атом не протонируется в значительной степени и может выступать в качестве нуклеофила; помимо этого в результате ацилирования появляется новый нуклеофильный центр в виде атома кислорода карбонильной группы (рисунок 2). Мы проводили реакции под действием серной кислоты следующим . образом. К раствору исходного соединения в хлороформе при охлаждении прибавляли по каплям концентрированную серную кислоту, при этом образовывалась двухфазная система: хлороформ - серная кислота, причем в органической фазе (хлороформ) по данным ТСХ не содержались ни исходные соединения, ни продукты их превращений. Таким образом, все изученные нами реакции протекали в растворе концентрированной серной кислоты. Так как все исходные а-аминооксимы и а-(М-ациламино)-замещеные оксимы являются гидрофобными соединениями и сами по себе не растворяются в воде, то очевидно, что растворение в концентрированной серной кислоте обусловлено образованием аммониевых или иммониевых солей (рисунок 2). Следовательно, все дальнейшие катионоидные перегруппировки протекают на фоне протонированного атома азота оксимной или амино группы, то есть в дикатионах, в которых один положительный заряд локализован на атоме азота, а другой - на одном из атомов углерода скелета. 2.1 Производные кариофилланового ряда Кариофиллен широко распространенный сесквитерпен, в структуре которого сочетание девятичленного- и четырехчленного циклов приводит к уникальному разнообразию кислотно-катализируемых превращениий. Это относится и к его производным. Поэтому аминооксимы ряда кариофиллена являются очень интересными объектами для исследования кислотно-катализируемых превращений. Мы получали аминооксимы 149а и 1496 по реакции нитрозохлорирования кариофиллена (150) с дальнейшим взаимодействием с вторичным амином без промежуточного выделения нитрозохлорида (схема 61)1. Образование соединений 149а и 1496 доказано сравнением их спектральных данных со спектрами заведомых образцов.
Производные пинена
Перегруппировка исследовалась на примере N-ацильного производного 182 которые получали из аминооксима 183, который, в свою очередь, синтезировали из а-пинена. Соединение 182 синтезировали взаимодействием аминооксима 183 с эквивалентным количеством ацилхлорида . Но оказалось что под действием концентрированной серной кислоты соединение 182 остается неизменным (схема 74). В спектрах ЯМР полученных продуктов наблюдаются следующие изменения по сравнению со спектрами исходных веществ: 1) исчезает сигнал атома водорода оксимной группы; 2) исчезают сигналы атомов водорода гидроксильной или ацетатной группы; 3) появляются сигналы четвертичного атома углерода, связанного с гетероатомом (5=75-85 м.д.); 4) в случае производных ряда гераниола, появляются сигналы соответствующие мопозамещенной двойной связи (5 = 5.61 д.д., 1 Н, Н(8), J = 17.2, 10.6, 8 = 5.15 д.д., 1Н, H(9),J=17.2, 1.5,8 = 5.01 д.д., 1H,H(9),J = 10.6, 1.5); 5) изменяется общий вид спектров с сильным смещением всех сигналов. В ИК-спектрах продуктов отсутствуют полосы колебания оксимнои и гидроксильнои групп, а в случае соединения 185 - полосы колебания карбонильного фрагмента сложноэфирной группы. Приведенные данные позволяют однозначно установить строение продуктов. Покажем это на примере соединения 1876. Рассматривая величины констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) для протона Н-4а, можно заключить, что константа величиной 18.5 Гц отвечает взаимодействию с геминальным протоном, а две другие (12.2 и 7.5) являются вицинальными КССВ. С помощью двумерного спектра 1ЭС- Н корреляции легко установить, что оба протона, отвечающие этим взаимодействиям, принадлежат одной метиленовой группе (-СН2-5). Кроме того, из спектра ЯМР Н видно, что протоны этой СНг-5 группы взаимодействуют {J = 5.8 и 1.7 Гц) с протоном при 5 = 2.33 м.д. (Н-4р), который является геминальным по отношению к протону Н-4а. Следовательно, в соединении 1876 существует изолированная спиновая система -СН2-СН2-. Присутствие в спектре ЯМР 13С сигнала при 5 = 84.54 м.д. говорит о наличие sp3 гибридного атома углерода, присоединенного к атому кислорода, а сигнал при 5 = 160.37 м.д. говорит о наличии иминного атома углерода.
Химический сдвиг протона Н-4а и величина геминальной константы V=H4a-H4p позволяют заключить, что он находится в а-положении у оксимнои группы, В спектрах ЯМР С и Н полностью сохраняются сигналы, отвечающие монозамещенной тройной связи, остатку амина, атому углерода С-6 и метальным группам СНз-7, СНэ-11, СНз-12, что говорит о сохранении в соединении 1876 ацетиленового фрагмента в положении С-6 и гемдим етилами иного остатка у атома углерода С-3. Учитывая все это, можно сказать, что продукт, образующийся при кислотно-катализируемой перегруппировке соединения 1846, получается в результате замыкания цикла между атомом кислорода оксимнои группы и атомом четвертичным атомом углерода с гидроксильным фрагментом, то есть имеет структуру 1876. Анализ спектральных данных позволяет отнести соединения 187а,б 188а,б к одному структурному типу производных 5,6-дигидро-4Н-[1,2]оксазина. Образование продуктов 188а,б можно объяснить с помощью следующей схемы. Сначала под действием кислоты протонируется аминный атом азота, потом в образовавшемся катионе протонируется атом кислорода гадроксильнои или ацетильной групп, вследствии чего дикатион теряет молекулу воды (или уксусной кислоты) с образованием аллильного типа карбокатиона 189. Этот карбкатион внутримолекулярно атакуется атомом кислорода оксимной группы по третичному атому углерода, с образованием протонированной формы соединения 188 (схема 76). С другой стороны для этой реакции не исключен и альтернативный механизм. В случае аминооксима ряда гераниола 186 возможно происходит образование эфира серной кислоты 190 и его дальнейшее замещение по механизму SNI (схема 77). Для производных дегидролиналоола 184а,б схему превращения можно представить следующим образом (схема 78). Сначала протонируется атом азота аминогруппы, потом протонируется кислород гидроксильной групппы, с отщеплением молекулы воды, и образованием пропаргильного катиона 191. Этот катион внутримолекулярно атакуется атомом кислорода оксимной группы с образованием продукта 188. чтобы нитрозохлорирование шло региоселективно. Далее образовавшийся нитрозохлорид без выделения из реакционной смеси обрабатывали морфолином при температуре -40-50 С и получали аминооксим 192. Строение аминооксима 192 подтверждено сравнением спектров ЯМР со спектрами заведомых образцов. Оказалось, что под действием концентрированной серной кислоты или трифторуксусной кислоты аминооксим 192 при 0Спревращается в соединение 194, а при выдерживании реакционной смеси в течение длительного времени или при более высокой температуре, происходит дальнейшее превращение соединения 194 в кетонитрил 195, который образуется в результате фрагментации Бекмана (схема 80). В спектрах ЯМР соединения 194 многие сигналы сильно уширены, что объясняется промежуточными в шкале времени ЯМР обменными процессами (конформационными переходами)1.
В спектрах ЯМР полученного продукта наблюдаются следующие изменения по сравнению со спектром исходного вещества: 1) исчезает сигнал атома водорода оксимной группы; 2) исчезают сигналы атомов водорода трехзамещеных двойных связей 3) появляются сигналы четвертичного атома углерода связанного с В спектрах ЯМР соединения 195, в отличие от спектров ЯМР соединения 194, характеристичными являются сигналы атомов углерода нитрильной группы (8С=121.09 м.д.); карбонильной группы и сопряженной с ней двойной связи С=С (5С=196.55 М.Д., 5С=149.05 м.д., 5С=132.87 м.д. соответственно). В ИК-спектрах продукта 195 присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной группы (3469 cm"1), нитрильной группы (2244 см") и сопряженной кетогруппы (1676 см"1), в УФ-спектре есть полоса поглощения соответствующая сопряженной кетогруппе (228 нм, є= 18400). На основании этих данных и данных масс-спектрометрии, а также того факта, что соединение 195 является продуктом деструкции соединения 194 ему приписано строение кетонитрила 195. Образование продукта перегруппировки 194 можно объяснить следующим образом. В исходном аминооксиме сначала протонируется атом азота с образованием катиона 196. Потом происходит протонирование одной из трех двойных связей с образованием дикатиона 197, причем протонируется та двойная связь которая обеспечивает возникновение карбокатионного центра на максимальном удалении от протонированной аминогруппы. В катионе 197 карбониевый центр внутримолекулярно атакуется х-электронами двойной связи с замыканием цикла и образованием дикатиона 198. В катионе 198 карбокатионный центр атакуется атомом кислорода оксимной группы с образованием соединения 194. Необходимо отметить, что соединение 194 получается стереоселективно с образованием только одного диастереомера. Это можно легко объяснить, если рассмотреть наиболее устойчивую конформацию катиона 196 (рисунок 10). Видно, что в этой конформации обеспечивается такое расположение фрагментов молекулы, которое приводит в результате циклизации к продукту 194. Необходимо отметить, что как и в случае производных кариофиллена, наиболее стабильная конформация исходного а-аминооксима 192 отличается от наиболее стабильной конформации катиона 196. Из проведенных исследований следует, что перегруппировки а-аминооксимов и а-(Ы-ациламино)-замещеных оксимов под действием концентрированной серной кислоты протекают с высокой селективностью и хорошими выходами. Это очень необычно для химии терпеноидов, так как обычно в таких жестких условиях из терпенов и их кислородсодержащих производных, как правило, получается набор продуктов с небольшими выходами. Мы объясняем такие превращения в первую очередь тем, что сначала протонируется атом азота гетероатомной функции, и только потом происходит вторичное протонирование с образованием карбокатиона, при этом положительный заряд на атоме азота сильно влияет на выбор места вторичного протонирования в случае, если возможны варианты, а так же на дальнейшие превращения дикатиона.
Кислотно-катализируемые перегруппировки
Перегруппировка аминооксимое кариофилленового ряда (получение соединений 151а,б). К раствору аминооксимов 149а или 1496 (1.08 ммоль) в хлороформе (10 мл) при перемешивании прибавили по каплям концентрированную серную кислоту (1.5 мл 28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества. Контроль за протеканием реакции осуществляли по ТСХ (отбирали пробу водной фазы, нейтрализовали аммиаком, экстрагировали МТБЭ, органическую фазу анализировали). К смеси добавили концентрированный водный аммиак до рН 10-11 при охлаждении колбы ледяной баней. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали МТБЭ (2x15 мл). Объединеный экстракт сушили безводным сульфатом натрия, отфильтровывали от осушителя, упаривали в вакууме водоструйного насоса, остаток в виде желтого масла, перколировали на колонке с силикагелем (элюент - МТБЭ), элюат упарили, твердый остаток перекристализовали из ацетонитрила. лин-4-№-11-окса-10-аза-трщикло[7.2.2,(? 5] тридек 9-єн 151а. Из 332 мг вещества 149а получили 249 мг продукта 151а (выход 75%) в виде белых кристаллов с т. пл. 174-176С (из ацетонитрила). [d\fn -70 (с 0.3, СНСЬ). ИК-спектр (KBr) V/CM-1: 1640 (C=N), ИЗО (С-О), 895 (N-0). Масс-спектр высокого разрешения, найденно: m/z 320.24639 [М+]. C19H32N2O3. Вычислено М=320.24636. Масс-спектр m/z (/отн(%)): 320 (2), 305 (3), 266 (1), 235 (100), 218 (37), 203 (38), 192 (7), 178 (7), 166 (8), 162 (12), 161 (13), 148 (35), 147 (37), 133 (10), 124 (14), 123 (13), 112 (8), 109 (И), 95 (16), 86 (12), 81 (13), 69 (17), 55 (23), 41(26). Спектр ЯМР Н (CDC13 S, м.д., J/Гц ): 3.72 (д.д.д., 2 Н, NCF CfbO, J = 10.8,6.5,2.8), 3.63 (д.д.д., 2 Н, NCH2CH2O, J= 10.8,6.5,2.8), 2.63 (д.д.д., 2-Н, NCH2CH2O, J - 10.8, 6.5,2.8), 2.42 (д.д.д., 2 Н, NCH2CH2O, J= 10.8, 6.5,2.8), 2.19 (д.д., 1 Н, Н(3а), J = 15.6, 7.3), 2.13 (м., 2 Н, Н(9)), 2.10 (м, 2-Н, Н(7а)), 2.08 (м., 1 Н, Н(7р)), 2.14 (м., 1 Н, Н(6а)), 1.99 (м., 1 Н, Н(60)), 1.53 (д.д., 1 Н, Н(10а),У= 10.3,8.3), 1.43 (д.д.д., 1 Н,Н(2а),У= 14.9, 11.2, 8.9), 1.22 (д.д., 1 Н, Н(Зр),У= 15.6, 11.2), 1.165 (д.д., 1 Н, Н(1),У = 10.6,8.9), 1.16 (д.д., 1 Н, Н(2р), J = 4.9, 7.3), 1.0б(а, 3 Н, Н(13)), 1.04 (с, 3 Н, Н(12)), 1.00 (д.д., 1 Н, Н(10р), J= 11.2,10.3), 0.88 (с, 3 Н, Н(15)), 0.86 (с, 3 Н, Н(14)). Спектр ЯМР ,3С (CDC13, 5, м.д.,): 171.15 (С(5)), 77.21 (С(8)), 67.32 (NCH2CH20), 64.91 (С(4)), 54.51 (С(1)), 48.01 (С(9)), 46.82 (NCH2CH20), 39.29 (С(3)), 36.26 (С(10)), 35.70 (С(11)), 30.45 (С(7)), 29.72 (0(14)), 23.29 (С(13)), 22.17 (С(2)), 20.87 (С(15)), 20.50 (С(6)),15.69 (С(12)). (IS, 2S, 5R, 8S)-1,4,4,8-тетраметш 8- диметиламино-П Оксо-10-аза-трицикло- [7.2.2.& 3]тридгк-9-ен (1516). Из 289 мг соединения 1496 получил 208 мг (72%) продукта 1516 в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 122-123 С (из ацетонитрила): [a] g-37 (с 1.1, СНС13). ИК-спектр (KBr) V/CM"1: 1625 (C=N), ИЗО (С-О), 895 (N-0). Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 278.23578 [М ]. Ci7H3oN20.
Вычислено 278.24568. Масс-спектр m/z (М%)): 278 (10), 263 (11), 235 (100), 218 (34), 203 (32), 192 (8), 179 (8), 177 (8), 166(15), 148(229), 147(36), 138(6), 124(15), 109(21),98(16),97(18),85 (28), 70 (30), 56 (43), 44 (11), 41 (26). Спектр ЯМР1Н(СОСЬ:С606=1:1, 6, м.д.Л/Гц): 2.20 (д.д.д., 1 Н,Щ9),У = 10.9,10.9, 8.3), 2.16 (с, 6 Н, N(CH3)2), 1.99 (д.д., 1 Н, H(3a), J = 15.0, 7.4), 1.84 и 1.84 (м., 2 Н, Н(7)), 1.76 и 1.66 (м., 2 Н, Н(6)), 1.45 (д.д., I Н, Н(10а), J = 10.1, 8.3), 1.42 (д.д.д., 1 Н, Н(2а), J « 15.0,10.5, 9.0), 1.03 (с, 3 Н, Н(13)), 1.23 (д.д.,1-Н, Н(Зр),У= 15.5, 11.5, гц) 1.17 (д.д., 1 Н, Н(2р),/= 15.0,7,4), 1.12 (д.д., 1 Н, Н(1), J= 10.6, 10.2),, 0.95 (д.д., 1 Н, Н(10р), J= 10.9, 10.1), 0.86 (с, 3 Н, Н(14)), 0.83 (с, 3 Н, Н(15)), 0.78 (с, 3 Н, Н(12)). Спектр ЯМР 13С (CDC13:C6D6=1T1, 5, м.д.): 170,98 (С(5)), 77.16 (С(8)), 64.63 (С(4)), 54.33 (С(1)), 47.78 (C(9))t 39.97 (С(3)), 38.83 (N(Me)2), 36.03 (С(10)), 35.35 (С(11)), 30,28 (С(7)), 29.44(С(14)), 23.19 (С(13)), 22.19 (С(2)), 20.66 (С(15)), 19.88 (С(6)), 12.96 (С(12)). Перегруппировка аминооксима гумулапоеого ряда 155 (синтез 157 а,6). К раствору соединения 155 (0.259 г, 0.900 ммоль) в хлороформе (15 мл) при перемешивании добавили по каплям концентрированную серную кислоту (1.75 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре (контроль за протеканием реакции - по ТСХ осуществляли так же, как в случае циклизации амииооксима кариофиллена), К смеси при охлаждении колбы ледяной баней добавили водный концентрированный аммиак до рН 10-11. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали МТБЭ (2x15 мл). Объединений экстракт сушили безводным сульфатом натрия, отфильтровывали от осушителя, упаривали в вакууме водоструйного насоса, остаток в виде желтого масла, перколировали на колонке с силикагелем (элюент - МТБЭ), элюат упарили, твердый остаток перекристализовали из ацетонитрила. Сырой продукт (желтое масло) по данным ТСХ состоял из двух продуктов. К сырому продукту добавили 5 мл гексана, и при охлаждении до -15С выпали кристаллы соединения 157а, которые отфильтровали. Маточный раствор упарили остаток делили хроматографически на колонке с силикагелем (элюент гексан - МТБЭ). Выделев два соединения 157а и 1576. Объединений продукт 157а перекристаллизовали из ацетонитрила (103 мг, 40%). Соединение 1576 перекристаллизовали из гексана (64 мг, 25%). (Е) оксгш (3S . 7S )-3,7-димешыл-3 дгтетіиіамино-10-изопропил-бщикло [5.3.0] дец-3-ен-4-она. (\$1а). Бесцветные кристаллы с т. пл. 145-148С (из гексана); ИК-спектр (КВг), у/см-1: 3298 (О-Н), 1633 (C=N), 887 (N-O). Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 278.23580 [М ]. C17H30N3O. Вычислено М=278.23578. Масс-спектр m/z (/ /0)):278 (10), 261 (60), 141 (100), 125 (17), 123 (13), 111 (13), 109 (16), 97 (10), 96 (13), 56 (16), 41 (5), 28 (5). Спектр ЯМР Н (CDC13 б, м.д., J/Гц): 2.93 (д.д.д., 1 Н, Н(5а), J = 18.0, 11,0, 4.0), 2.70 (д., 1 Н, Н(8а), 3 = 21.0), 1.83 (д.д.д„ 1 Н, Н(8р), 3= 21.0, 3.0, 3.0), 2.66 (квинтет, 1 Н, Н(11), 3 =7.5), 2.22 (м., 1 Н, Н(5р)), 2.22 (м., 1 Н, Н(4а)), 1.41 (м., 1 Н, Н(4(3)), 2.15 (м., 1 Н, Н(1)), 2.09 (с, 6 Н, ВДСШЛ 1-52 (м., 1 Н, Н(2)), Ы1 (с, 3 Н, Н(13)), 1.00 (д., 3 Н, Н(14), J = 7.5), 0.88 (д., З Н, Н(15), 3= 7,5), 0.83 (с, 3 Н, Н(12)). Спектр ЯМР 13С (CDCI3 5, м.д): 166.98 (С(6)), 142.10 (С(10)), 137.13 (С(9)), 64.68 (С(7)), 38.99 (С(2)), 38.70 (N(CH3)2), 36.28 (С(8)), 35.44 (С(4)), 27.05 (С(11)), 26.89 (С(1)), 22.73 (С(5)), 22.50 (С(12)), 21.47 (С(15)), 20.89 (С(14)), 14.25 (С(13)). (Е)-оксим (3S f 7R )-3,7-дыметил-З- ,- димєпшламино-10-шопропил-бицикло [5,3.0]дец 3 ен- і 4 0на оксим. (1576).
Бесцветные кристаллы с т. пл. 154-157С (из ацетонитрила). ИК-спектр (КВг), V/CM"1: 1630 (ON), 891 (N-0), ИК (СНС13), V/CM"1: 3587 (О-Н), 3261 (О-Н). Масс-спектр высокого разрешения, найдено m/z 278.23580 [М4]. C17H30N3O. Вычислено М=278.23578. Масс-спектр m/z (/о(%)):278 (10), 261 (60), 41 (100), 125 (16), 123 (12), 111 (13), 109 (15), 97 (10), 96 (12), 56 (15), 41 (5), 28 (4). Спектр ЯМР Н (CDCb, м.д., J/Гц): 9.4 (с, 1 Н, О-Н), 2.71 (д.д.д., 1 Н, Н(5а),./= 11.0,6.0,2.0),2.75 (квинтет, 1 Н, Н(П), J = 7,7,7,7,7,7), 2.41 (д., 1 Н, Н(8р), J = 13.0), 2.27 (д., 1 Н, Н(8а), J = 13.0), 2.23 (т.д., 1 Н, Н(53), J = 11.0,2.0), 2.17 (с, б Н, N(CHj)2), 2.10 (м., 1 Н, Н(1)), 1.63 (т.д., 1 Н, Н(4а), J= 11.0,11.0, 1.0), 1.52 (т„ 1 Н, Н(2,) J = 7.0, 7.0), 1.47 (д.д.д., 1 Н, Н(4р), J = 11.0, 6.0,1.0), 1.02 (с, 3 Н, Н(12)), 0.91 (с, 3 Н, Н(13)), 0.88 (д., 3 Н, Н(14), J = 7),0.88(д.,ЗН,Н(15),У = 7). Спектр ЯМР 13С (CDC13, м.д.):164.72 (С(6)), 143.95 (С(10)), 134.86 (С(9)), 64.47 (С(7)), 49.64 (С(3)), 38.72 (N(Me)2), 38.63 (С(2)), 37.32 (С(4)), 35.58 (С(8)), 27.20 (С(11)), 27.01 (С(1)), 25.67 (С(12)), 21.18 (С(14)), 20.63 (С(15)), 21.06 (С(5)), 12.64 (С(13)). (Е)-оксгш (3S ,7R )-3,7 duMemiui-3 MemiuieH-10-u3onponwi- бщиюіо[5.3.0]дец-3-ен-4-она оксим (158), ЯМР Н (CDC13, м.д., J/Гц): 5.20 (с, 1 Н,Н(13)), 4.84 (с, 1 Н, Н(13)), 3.13 (д, 1 Н,Н(2а), J = 15.5), 2.75 (д, 1 Н, Н(2р), J = 15.5), 2.62 (к.к., 1 Н, Н(11), J= 6.9, 6.9), 1.01 (с, 3 Н, Н(12)), 0.93 (д., 3 Н, Н(14), 3= 6.9), 0.91 (д., З Н, Н(15), У= 6.9) Перегруппировка N-ацильных производных 164а-и. К раствору соединения164а-з (0.110-0.312 г) в хлороформе (15 мл) при интенсивном перемешивании добавили по каплям концентрированную серную кислоту (2.5 мл 48 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течении двух часов при комнатной температуре. После полного превращения исходного соединения (ТСХ-контроль) к реакционной смеси добавили водный концентрирований раствор аммиака до рН 10-11, отделили органический слой, водный слой экстрагировали МТБЭ (2x10 мл).
