Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор синтез идо-органических соединений с участием формальдегида, сероводорода и тиолов
1.1. Оксиметилирование аминов 6
1.1.1. Алифатические амины в реакции с формальдегидом 6
1.1.2. Оксиметилирование ароматических аминов 9
1.1.3. Взаимодействие аминокислот с формальдегидом 13
1.2. Амины в реакции с формальдегидом и соединениями, содержащими подвижные атомы водорода 14
1.3. Тиометилирование аминов и кетонов с помощью сероводорода и формальдегида 17
1.3.1. Тиометилирование аминов 17
1.3.2. Тиометилирование кетонов 21
1.4. Синтез ЫДО-содержащих гетероатомных соединений тиоалкилированием аминов 25
1.4.1. Аммиак и амины в реакции с формальдегидом и тиолами 25
1.4.2. Взаимодействие кетонов с формальдегидом и тиолами 30
1.4.3. Тиоалкилирование нитроалканов и других соединений, содержащих подвижные атомы водорода 36
1.5. Синтез дитиазинов и других N, S-содержащих гетероциклов 39
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов
2.1. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом 46
2.2. Однореакторная гетероциклизация ароматических аминов с участием формальдегида и сероводорода 57
2.3. Тиометилирование аминокислот и их производных 64
2.4. Гетероциклизация гидразина, тиомочевины и мочевины под действием сероводорода и формальдегида 71
2.5. Комплексообразующая и биоцидная активность замещенных дитиазинов 82
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
3.1. Тиометилирование алифатических аминов 88
3.2. Тиометилирование ароматических аминов 93
3.3. Тиометилирование аминокислот и их производных 103
3.4. Тиометилирование гидразина, тиомочевины, мочевины 110
3.5. Комплексообразующая активность замещенных дитиазинов 114
Выводы 116
Литература
- Алифатические амины в реакции с формальдегидом
- Тиометилирование аминов
- Однореакторная гетероциклизация ароматических аминов с участием формальдегида и сероводорода
- Тиометилирование аминокислот и их производных
Алифатические амины в реакции с формальдегидом
Значительный интерес к химии и технологии синтетических сера- и азотсодержащих гетероциклов вызван возможностью применения последних в качестве исходных соединений для производства эффективных флотореагентов, экстрагентов, сорбентов рудных и драгоценных металлов, металлокомплексных ассоциатов для супрамолекулярных систем, а также получения важнейших биологически активных веществ - витаминов, антибиотиков, лекарственных препаратов, гербицидов, регуляторов роста растений, бактерицидов и ингибиторов.
В мировой практике большое количество исследований, проводимых в области классической органической химии, посвящено синтезу и изучению свойств сера-, азот- и кислородсодержащих гетероциклов. Однако, до сих пор многие сера-, азот- и кислородсодержащие гетероциклы остаются веществами труднодоступными, так как существующие способы их получения достаточно сложны и многостадийны, базируются на использовании дефицитных исходных мономеров. В связи с этим целенаправленный поиск перспективных методов синтеза циклических сера-, азот- и кислородсодержащих гетероатомных соединений, исходя из доступных реагентов, является важной и актуальной задачей. Одним из простых и эффективных подходов к синтезу 0,г4,8-содержащих гетероциклов является открытая Волем более 100 лет назад реакция тиометилирования аминов с помощью доступных реагентов - сероводорода и формальдегида. В литературе имеются немногочисленные данные по синтезу этим способом дитиазинов, исходя из простейших аминов и иминов. Между тем, вовлечение в данную реакцию алифатических и ароматических аминов различной структуры, гидразина, мочевины, тиомочевины, а также аминокислот и их производных, привело бы, как мы полагали, к получению гетероциклов уникальной структуры. В связи с этим, в рамках данной диссертационной работы основное внимание мы уделили разработке однореакторных методов синтеза функционально замещённых гетероциклов, одновременно содержащих атомы азота и серы или азота и кислорода, основанных на применении реакции тиометилирования первичных аминов с помощью формальдегида и сероводорода. Синтезированные соединения представляют интерес для получения эффективных и избирательно действующих экстрагентов драгоценных металлов, а также в качестве сорбентов для регенерации катализаторов и очистки сточных вод.
Реализация запланированной программы работ позволила бы нам разработать не только перспективные для практического использования методы синтеза полифункциональных гетероциклов, но и наметить пути рациональной и квалифицированной утилизации токсичного сероводорода, образующегося в огромных количествах при гидроочистке углеводородных фракций нефти и переработке газоконденсатов. В связи с этим разработка химических методов связывания токсичного сероводорода с одновременным получением практически важных экстрагентов, сорбентов и мономеров для новых классов полимерных и конструкционных материалов, а также биологически активных веществ с целью получения современных препаратов для медицины и сельского хозяйства, имеет важное практическое значение.
Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа АН PI) и УНЦ РАН по темам "Направленный синтез сероорганических соединений на основе нефтехимического сырья" М- 01.99.0006549 (1999-2002). "Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства" № 01.200.2 04388 (2003).
Одним из перспективных и многообещающих направлений в синтезе азотсодержащих гетероциклов и ациклических гетероатомных соединений являются методы, основанные на реакции оксиметилирования аминов с помощью формальдегида или тиометилирования аминов с помощью формальдегида и сероводорода. В результате удается синтезировать однореакторным способом азотсодержащие гетероциклы и кислород-, азот- и серасодержащие гетероатомные соединения различной структуры. За последние 50 лет накоплен обширный материал по синтезу этих классов гетероатомных соединений, разбросанных по многочисленным патентам, статьям и монографиям.
В связи с этим мы решили систематизировать имеющиеся в литературе сведения по синтезу азотсодержащих гетероциклов и ЫДО-содержащих гетероатомных соединений.
Тиометилирование аминов
Одной из широко известных и исследованных реакций, в которой кроме альдегида (чаще всего это формальдегид) и первичных или вторичных аминов участвует третий компонент, проявляющий СН-кислотность, является реакция Манниха. Обычно реакция проводится в кислой среде. Первоначально свободный амин 40 (предварительно образующийся в результате гидролиза) реагирует обычным образом с формальдегидом [9].
Образовавшийся при этом катион с делокализованным положительным зарядом 41 является азотистым аналогом формальдегида. Он вступает в нормальную, катализируемую кислотами, реакцию альдольного типа с енольной формой С-Н-кислотного соединения 42.
Таким образом, в результате осуществляется аминометилирование С-Н-кислотного соединения.
Основание Манниха обычно можно получить лишь в том случае, когда применяемый амин имеет большую нуклеофильность, чем участвующее в реакции С-Н-кислотное соединение. В противном случае, формальдегид взаимодействует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольнои реакции. Так, например, из малонового эфира, формальдегида и диалкиламина нельзя получить основание Манниха.
Направление реакции в значительной степени определяется кислотностью среды, поскольку нуклеофильность С-Н-кислотного соединения и амина в различной степени зависит от рН. Для каждой конкретной реакции Манниха существует свое оптимальное значение рН. Наиболее выгодные условия обычно достигаются в том случае, когда амины применяют в виде их хлоргидратов или солей других кислот. В случае соединений, обладающих очень слабой С-Н-кислотностью, какими являются, например, фенол или индол, лучшие результаты получают в уксуснокислой среде, либо используют свободные основания.
Однородный продукт реакции получается только при использовании вторичных аминов. Аммиак и первичные амины могут реагировать с заменой всех стоящих у азота атомов водорода.
Если метиленовый компонент имеет более одной реакционноспособной метильной или метиленовой группы (например, ацетон, циклогексанон), то его всегда применяют в избытке (около 4 молей), чтобы подавить образование бис-оснований Манниха. Как и во всех катализируемых кислотами альдольных реакциях, в кетонах метиленовая группа более активна, чем метильная, так что, как правило, образуются преимущественно разветвленные основания Манниха.
В качестве С-Н-кислотных соединений можно использовать кетоны, альдегиды, алифатические нитросоединения, синильную кислоту и ацетилен. Кроме того, по Манниху можно аминоалкилировать ароматические соединения, легко поддающиеся электрофильному замещению, например, фенолы или гетероциклические соединения (тиофен, пиррол, индол) [9]. Из индола 43 и диметиламина 44 таким путем получают грамин 45.
Широкие синтетические возможности открывает реакция Манниха -взаимодействие формальдегида, аминов и соединения, содержащего подвижные атомы водорода, если в качестве последнего использовать серосодержащие реагенты: сероводород, сульфид натрия, сероуглерод, тиолы. Можно предположить, что эта реакция позволит синтезировать в одну стадию азот-, сероорганические соединения линейного и циклического строения. Действительно, еще в 1886 году Воль показал, что метиламин 49, формальдегид и сероводород взаимодействуют с образованием метилтиоформальдина 50 [13].
Однореакторная гетероциклизация ароматических аминов с участием формальдегида и сероводорода
Для продуктов 9-11 также наблюдаются молекулярные ионы и осколочные ионы с последовательным отрывом от [М]+ фрагментов, содержащих метиленовые группы, атомы серы, кислорода, азота.
Как видно из табл. 2.1 с уменьшением основности исходных аминов увеличивается выход продуктов тиометилирования. Наибольший выход ди-тиазинов удается получить из этанол амина (1е) и этилендиамина (6) (44-56%), несколько ниже из ягбутиламина (1а) и циклогексиламина (1с) (33-43%). Наименее активными в реакции тиометилирования оказались я-гексил-(1Ь) и я-нониламины (Id) (10-36%). Полученные данные позволили сделать вывод, что подвижность атомов водорода в исходных аминах увеличивается с понижением основности последних. Электроакцепторные заместители (ОН, NH2) в аминах понижают основность, а электродонорные (алкильные) - увеличивают.
Полученные экспериментальные данные по тиометилированию алифатических аминов позволяют предположить, что по обоим способам активность аминов определяется подвижностью атомов водорода с образованием либо метилениминов 12 (схема 2.3)., либо алкилазаметилтиолов 12а, которые затем конденсируются с тио- и полутиоацеталями 5 с последующей внутримолекулярной циклизацией, давая тиазетаны (13а), дитиа- (14а), оксатиазины (14Ь) (схема 2.3). Тиазетаны (13а) способны трансформироваться в дитиази-ны (14а), а присутствующий в реакционной смеси гидратформаль НОСН2ОН в некоторых случаях (бутиламин, этаноламин, этилендиамин) атакует имин 12 с образованием оксазетана (13Ь) и диоксазина (14с) (схема 2.3).
Завершая раздел, можно констатировать ел едущее: экспериментальные данные и предложенная последовательность реакций (схема 2.3) иллюстрируют, что оптимальные условия синтеза ди-тиазинов 14а реализуются с трехмольным избытком тиометилирующей смеси CH2O-H2S через образование тио- и полутиоацеталей 5; увеличение температуры реакции до 80С с одной стороны способствует диспропорционированию тиазетанов 13а в дитиазины 14а, а с другой стороны увеличивается подвижность атома водорода аминогруппы и как следствие, повышается активность в гетероциклизации; уменьшение основности аминов увеличивает их реакционноспособ-ность в реакции тиометилирования.
Ароматические амины за счет сопряжения свободной пары электронов азота с я-электронами ароматического цикла (р, -сопряжение) являются более слабыми основаниями, чем аммиак (Кр 1.8-10) и жирные амины (Кр 5-Ю ). Так, для анилина константа основности Кв 3.5-10 10 и он, слабо растворимый в воде, не образует солей с H2S, в отличие от алифатических аминов [57]. По этим причинам гетероциклизация ароматических аминов в условиях тиометилирования протекает гораздо эффективнее. Так, с высокими выходами из анилина и толуидинов получены спектрально охарактеризованные тиазетаны, дитиазины и тиадиазины [20]. Нами проведено детальное изучение реакции контролируемого тиометилирования ароматических аминов, позволяющие целенаправленно получать 1,3,5-дитиазины, имеющие ароматические заместители [69, 71].
Жидкофазное тиометилирование первичных ароматических аминов при действии формальдегида и сероводорода проводилось нами в двухфазной среде: вода - диэтиловый эфир, что обеспечивало растворимость формальдегида и сероводорода в воде, а ароматических аминов - в диэтиловом эфире. Объектами исследования были выбраны анилин (15а), м-(15Ь)- и п-(15с)-толуидины, ;w-(15d)-, /7-(15е)-, о-(15:і)-анизидиньі, о-фенетидин (15g), п-ксилидин (15h) и а-нафтиламин (15І). Установлено, что пропускание сероводорода в раствор формальдегида в воде в мольном соотношении 2:3 и последующее введение раствора амина 15 в диэтиловом эфире в реакционную смесь при температуре от 0 до 40С приводит к образованию кристаллических продуктов (16-19). Конверсия исходных аминов не ниже 90% (схемы 2.4, 2.5). Исключение составляют а-нафтиламин (15І) и орто-замещенные ароматические амины, так, например, для а-нафтиламина (15І) конверсия составляет 15%, для о-анизидина (15f) - 20%, а для о-фенетидина (15g) - 50%.
Тиометилирование аминокислот и их производных
Выполнена программа исследований по изучению реакции тиометилирования первичных аминов различной структуры -алифатических и ароматических аминов, диаминов, аминокислот и их производных, гидразина, мочевины, тиомочевины - с помощью сероводорода и формальдегида с целью разработки эффективных и перспективных для практической реализации методов направленного синтеза замещенных кислород-, азот- и серасодержащих гетероциклов. Разработаны эффективные способы регулирования направления реакции тиометилирования алифатических аминов и диаминов реагентом CH20-H2S (3:2) в водной среде, основанные на варьировании температуры и порядка смешивания реагентов, с целью селективного синтеза дитиазинов. В результате найден препаративный способ получения TV-алкилдитиазинов, оксатиазинов, тиазетидинов с высокими выходами. Обнаружено, что с уменьшением основности исходных аминов увеличивается их реакционноспособность в реакции тиометилирования.
Установлено, что ароматические амины, в отличие от алифатических, более активно вступают в реакцию тиометилирования (CH20-H2S, 3:2) с образованием наряду с дитиазинами и оксатиазинами, шестичленных тиадиазинов и четырехчленных тиазетидинов. Разработаны оптимальные условия синтеза этих гетероциклов. Дитиазины образуются в большей степени при 20 С, с повышением температуры из менее основного .м-толуидина преимущественно образуется тиазетидин, а из более основного «-толуидина - тиадиазин. Впервые изучена реакция тиометилирования аминокислот и их производных в присутствии сероводорода и формальдегида с получением труднодоступных дитиазинил и оксатиазинил замещенных карбоновых кислот. На примере глицина разработаны оптимальные условия для синтеза дитиазинилкарбоновых кислот.
Разработан оригинальный метод одностадийного синтеза N,S содержащих би-, три- и тетрагетероциклов уникальной структуры тиометилированием гидразина. Обнаружено, что гетероциклизация гидразина с помощью избыточного количества смеси формальдегид сероводород (1:6:4) при 40 и 60С протекает с образованием 3,7 дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октана предпочтительно цис конформации, при 20С - 4,9-дитиа-1,2,6,7-тетраазатрицикло-[5.3.1.1 : ] до декана в конформации "кресла" в каждом отдельно взятом трицикле.
Показано, что однореакторная гетероциклизация мочевины и тиомочевины с сероводородом и формальдегидом приводит к образованию макрогетероциклов, построенных из звеньев, содержащих молекулу мочевины или тиомочевины, молекулу сероводорода и две молекулы формальдегида, с разной степенью олигоконденсации в зависимости от температуры. Тиомочевина вступает в многокомпонентную циклизацию с образованием макрогетероциклов со степенью олигоконденсации п 4 с выходами 45-54%, а мочевина образует макрогетероциклы с п 16 с выходом до 70%.
Для ряда синтезированных дитиазинов определена комплексообразующая способность их по отношению к ионам серебра. Наибольшей емкостью ( 1.5 г Ag на 1 г гетероцикла) обладает [1,3,5-дитиазин-5-ил]этил-1,3,5-дитиазин. Установлена высокая биоцидная эффективность 2-пергидро-[1,3,5-дитиазин-5-ил]-1-этанола и 2-пергидро-[1,3,5-дитиазин-5-ил] уксусной кислоты по отношению к сульфатвосстанавливающим бактериям в различных технологических средах по сравнению с широко применяемым в нефтедобыче реагентом "Дон".
