Введение к работе
Актуальность работы
Одной из фундаментальных задач органического синтеза на современном этапе развития является создание веществ с заданными свойствами. К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора, действующие на патогенез заболевания.
Нарушение регуляции глутаматэргической и ГАМК-эргической передачи приводит к целому ряду нейродегенеративных заболеваний, поэтому разработка методов синтеза лигандов глутаматных и ГАМК-рецепторов приобретает особую значимость. Несколько лет назад были найдены селективные антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс рецепторов - 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDA) и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (ТРМРА) (соответственно). Проведенный (в группе в.н.с. Палюлина В.А.) молекулярный докинг гидразинофосфонатных аналогов AIDA и ТРМРА предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.
В представленной работе решение задачи получения аналогов эндогенных лигандов включало создание общего метода синтеза неописанных раннее а-гидразинофосфонатов, позволяющего осуществить дизайн этих производных с широким набором фармакофорных групп.
Цель работы
В работе поставлена цель осуществления синтеза аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса а-гидразинофосфонатов и а-аминофосфонатов. Направленный синтетический дизайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему. Создание общего метода синтеза а-гидразинофосфонатов на основе альдазинов, кетазинов, N-метил- и ]ЧГ,1М-диметил-, N-фенил-, N-ацетил-, N-Boc- и N-бензоилгидразонов, а также гидразидов аминокислот и гидразонов оксосоединении гетероциклического ряда базировалось на использовании каталитического процесса гидрофосфорилирования с применением в качестве катализатора [тетра(дареда-бутил)фталоцианин] алюминий хлорида.
В рамках разрабатываемого метода предполагалась возможность осуществления синтеза а-гидразинофосфонатов заданного строения, в том числе потенциальных блокаторов глутаматных и ГАМКс-рецепторов, а также потенциальных двойных лекарств («twin-drugs»).
Научная новизна и практическая ценность работы
Разработан общий каталитический метод синтеза а-гидразинофосфонатов гидрофосфорилированием ароматических альдазинов, кетазинов и гидразонов альдегидов и кетонов. Показано, что эффективным катализатором данного процесса является [тетра(дареда-бутил)фталоцианин]алюминий хлорид (PcAlCl).
Для ряда азинов найдены условия преимущественного получения продуктов моно- и дифосфорилирования - а-гидразонофосфонатов и а,а'-гидразодифосфонатов соответственно.
Установлено, что именно использование PcAlCl как катализатора делает эту реакцию практически универсальной. Метод позволяет получать а-гидразинофосфонаты на основе гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, карбоциклических, гетероциклических и жирноароматических кетонов с высокими выходами.
Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов. Установлено влияние заместителей у обоих атомов азота на реакционную способность гидразонов в каталитической реакции гидрофосфорилирования.
Разработаны методы синтеза пиридин- и индолсодержащих а-гидразино- и а-аминофосфонатов.
Разработан препаративный метод гидрофосфорилирования гидразонов - производных гидразидов аминокислот и трипептидов, потенциальных двойных лекарств - «twin-drugs».
Осуществлен синтез биоизостерных аналогов ГАМКс и лигандов глутаматных рецепторов - а-гидразинофосфонатов на основе N-Boc-пиперидона и инданона-1.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы доложены на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007»; Секция Химия, Москва, 2007; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2008», Москва, 2008; Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008; Двадцать первой международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Уфа, 2008; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009», Москва, 2009; Третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии», Москва, 2009.
По материалам диссертационной работы опубликованы 4 статьи, 7 тезисов докладов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проект № 05-03-33054, гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 9-ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия».
Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 133 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы, включающий 206 наименований, и приложение на 19 страницах.
![Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа](/i/i/4472/317846.png "Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа Нуриева Евгения Владимировна")