Введение к работе
Актуальность работы. Направленный синтез новых биологически активных веществ, сочетающих в себе высокую эффективность и низкую токсичность, является одним из приоритетных направлений современной органической химии. В связи с этим большой интерес представляют флавоноиды: на их основе можно получать лекарственные средства с комплексом ценных свойств для лечения и профилактики различных заболеваний.
Среди этой группы природных соединений следует отметить дигидрокверцетин, проявляющий особенно высокую антиоксидантную активность среди флавоноидов, который при этом является малотоксичным веществом и не обладает мутагенным свойством. Одними из наиболее удобных способов его модификации являются ацилирование и фосфорилирование.
В литературе широко описаны примеры модификации флавоноидов с использованием производных карбоновых и элементоорганических кислот. Но, к сожалению, во многих работах авторами не приведены убедительные доказательства строения синтезированных ими соединений.
Цель работы. Целью настоящей работы является получение сложных эфиров на основе дигидрокверцетина ацилированием хлорангидридами фармакологически важных карбоновых кислот; изучение особенностей фосфорилирования незащищенного дигидрокверцетина реагентами трех- и пятивалентного фосфора и установление взаимосвязи структуры полученных соединений с их цитотоксической и антиоксидантной активностью.
Научная новизна работы. В работе впервые изучено взаимодействие незащищенного дигидрокверцетина с хлорангидридами карбоновых кислот различного строения; в результате проведенных экспериментов определены оптимальные условия и впервые получен ряд 7-фосфорилированных дигидрокверцетинов действием производных фосфористой, фосфорной и фосфинистой кислот и показано, что строение фосфорилирующих реагентов существенно влияет на региоселективность реакции; найдено, что при гидролизе циклофосфорилированных дигидрокверцетинов образуются соединения, имеющие пространственно затрудненные гидроксильные группы; впервые получены производные дигидрокверцетина, содержащие в своей структуре гидрофосфорильную группу; проведены фармакологические исследования ряда вновь синтезированных соединений дигидрокверцетина и установлены факторы, определяющие их цитотоксические и антиоксидантные свойства.
Практическая значимость. Впервые синтезирован ряд неизвестных ранее производных на основе биологически активного, нетоксичного и относительно доступного флавоноида дигидрокверцетина. Проведен первичный скрининг наличия биологической активности у полученных соединений: исследовано их цитотоксическое и антиоксидантное действие. Найдено, что некоторые из синтезированных веществ могут являться перспективными лекарственными средствами.
Публикации и апробация. По теме диссертации опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК. Результаты работы были представлены и обсуждались на Первом кластере конференций ChemWasteChem, Конференции "Химия и полная переработка биомассы леса" (Санкт-Петербург, 2010); III Всероссийской конференции "Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья" (Барнаул, 2007); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва, 2009); XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной 100-летию со дня рождения М.И.Кабачника (Санкт-Петербург, 2008); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).
Диссертационное исследование проводилось на кафедре органической химии химического факультета МПГУ с 2007 по 2011 гг. Работа выполнена при финансовом содействии программы Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (грант НШ-582.2008.3).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 3 рисунка. Список цитируемой литературы включает 99 наименований.
В обзоре литературы, приведенном в первой главе кратко реферированы литературные источники по методам синтеза ацильных, серо- и фосфорсодержащих производных флавоноидов, а также работы по силилированию флавоноидов, использующемся для защиты некоторых гидроксильных групп в молекулах этих соединений. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященные особенностям ацилирования и фосфорилирования незащищенного дигидрокверцетина и изучению биологической активности полученных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные результаты проведенных исследований.
