Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 8
1.1. Синтез мезоионных соединений 11
1.1.1. Синтез мопоциклических мезоионных соединений 11
1.1.1.1. Мезоионные 1,2,3-оксадиазолы 11
1.1.1.2. Мезоионные 1,3,2-оксатиазолы 15
1.1.1.3. Мезоионные 1,2,3-триазолы 15
1.1.1.4. Мезоионные 1,2,3-тиадиазолы 20
1.1.2. Синтез конденсированных цвиттер-иоппых соединений 22
1.1.2.1. Конденсированные сидноны 22
1.1.2.2. Конденсированные 1,3,2-оксатиазолы 23
1.1.2.3. Конденсированные 1,2,3-триазолы 23
1.1.2.4. Конденсированные 1,2,3-тиадиазолы 26
1.2. Свойства мезоионных соединений 26
1.2.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 27
1.2.2. Гидролиз 32
1.2.3. Фотолиз 34
1.2.4. Прочие реакции 37
1.3. Заключение 44
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 45
2.1. Внутримолекулярная конденсация триазенов 45
2.1.1. Моноциклические мезоионные 1,2,3-триазолы 45
2.1.2. Конденсированные цвиттер-ионные 1,2,3-триазолы 48
2.2. Реакция алкилирования в синтезе мезоионных 1,2,3-триазолов 53
2.2.1. Синтез 1-зачещенных-1,2,3-триазол-5-олатов 53
2.2.2. Синтез З-зачещеиных-1,2,3-триазолий-5-олатов 55
2.3. Исследование взаимодействия 1,2,3-триазолий-5-олатов с эпихлор(бром)гидрином 61
2.3.1. Синтез 3-оксиранилметил-1-арил-1-арткарбамоил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов. 61
2.3.2. Синтез 3-(2-гидрокси-3-хлоропропил)-1-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазол--І-илиіі-5-олатов 62
2.3.3. Синтез 1,3-ди-(5-арилкарбамоил-3-арил-ЗН-1,2,3-триазолий-4-олат-І-ил)-пропанолов-2 63
2.4. Модификация алкилированных 1,2,3-триазолов 65
2.5. Синтез цвиттер-ионных триазолопиразинов 68
2.5.1. Внутримолекулярная циклизация 3-цианометильных производных 1,2,3-триазолов. 68
2.5.2. Внутримолекулярная конденсация 3-фепацильных производных 1,2,3-триазолов 73
2.6. Синтез триазолооксазепинов 74
2.6.1. Синтез алкокси-триазолов. 74
2.6.2. Синтез триазолооксазепинов 79
2.7. Критерии ароматичности мезоионных гетероциклов 80
2.8. Биологическая активность синтезированных соединений 87
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 89
Общие выводы 128
Список литературы 129
- Синтез мопоциклических мезоионных соединений
- Свойства мезоионных соединений
- Реакция алкилирования в синтезе мезоионных 1,2,3-триазолов
- Модификация алкилированных 1,2,3-триазолов
Введение к работе
з
Актуальность темы. Интерес к соединениям класса 1,2,3-триазола объясняется их применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также биологической активностью. Производные этого гетероцикла традиционно привлекают к себе внимание в качестве красителей и лекарственных средств.
Особый интерес вызывают мезоионные структуры. Во многих патентах заявлено о противовоспалительных, анальгетических, антибактериальных и гербицидных свойствах цвиттер-ионных структур. Например, конденсированные 1,2,3-триазолы проявляют высокую иммуноподавляющую активность. К сожалению, моноциклические и конденсированные цвиттер-ионные 1,2,3-триазолоы в научной литературе на сегодняшний день представлены очень мало. Кроме этого, в существующей литературе разнообразие описанных соединений невелико.
Следует отметить, что эти соединения представляют собой аналоги сиднона. Лекарственные вещества, содержащие такой цикл, например, сиднокарб, сиднофен, обладают психостимулирующими свойствами. Цвиттер-ионные 1,3-дизамещенные 1,2,3-триазолы также являются ацилированными аналогами биологически активных ароматических и гетероциклических триазенов, проявляющих противоопухолевые свойства и обладают схожей с ними биологической активностью.
Таким образом, изучение реакционной способности мезоионных 1,2,3-триазолов и направленный синтез этих соединений имеет, с одной стороны, большое теоретическое значение, поскольку, как правило, приводит к открытию новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических веществ и создания новых биологически активных соединений и технических материалов.
Делью настоящей работы является разработка новых методов синтеза мезоионных производных 1,2,3-триазолов, содержащих ароматические и гетероциклические заместители, а также синтез новых цвиттер-ионных конденсированных би- и трициклических 1,2,3-триазолов.
Научная новизна. Разработаны эффективные подходы к синтезу новых цвиттер-ионных конденсированных гетероциклических систем на основе 1,2,3-триазолов реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов и циклизацией
4 мезоионных 1,2,3-триазолов, содержащих в положениях 3 и 4 цикла соответствующие заместители.
В результате исследования реакции алкилирования 5-гидрокситриазолов показано, что в зависимости от заместителя при первом атоме азота реакции протекает либо по третьему атому азота, либо по атому кислорода боковой цепи, и, в соответствии с этим, предложено получение различных конденсированных циклов.
Обнаружено, что в зависимости от растворителя возможны три направления протекания реакции алкилирования 1,2,3-триазолов с эпихлоргидрином.
Исследована реакция взаимодействия 1-оксиранилметил-5-арилкарбамоил-3-арил-ЗН-1,2,3-триазолий-4-олатов с циклическими аминами и показано, что присоединение идет по оксирановому циклу с образованием 1-замешенных 3-(3-диалкиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3-триазолий-5-олатов.
Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований разработаны препаративно-удобные методы синтеза мезоионных моноциклических производных 1,2,3-триазолов реакцией алкилирования 5-гидрокси-1,2,3-триазолов и реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов, а также методы их функционализации.
Разработаны методы получения новых цвиттер-ионных конденсированных би-и трициклических гетероциклов на основе реакций внутримолекулярного ацилирования триазенов и реакций внутримолекулярной циклизации функционализированных 1,2,3-триазолов.
Показано, что применение 1,2,3-триазолов в качестве основы для комбинаторных библиотек позволяет использовать все многообразие вариантов реакции алкилирования. Синтезирован широкий ряд цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолий-5-олатов и их конденсированных аналогов для испытания биологической активности.
Апробация работы и публикации. Результаты доложены с опубликованием тезисов на V Молодежной научной школе-кнференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2002), Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3) (Санкт-Петербург, Россия, 2002), XIII Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург.Россия, 2003), VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2003), VII Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2004), 2-ой летней школе «Медицинская химия»
5 (Регенсбург, Германия, октябрь 2004), 7-ом международном семинаре "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces" (Екатерішбург, Россия, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, (Москва, 2005); (всего 26 тезисов докладов). По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в международных и российских научных журналах, а также 7- fc научных сборниках.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, изложена на 140 страницах,
Синтез мопоциклических мезоионных соединений
Сидноны (Л-11), первые детально исследованные мезоионные соединения, названы в честь Сиднейского университета, где они были впервые получены. Их химии посвящены фундаментальные обзоры [1, 3]. Биологическую активность сиднонов открыл впервые в 1967 году Лемонт Кир [4]. В последующих научных исследованиях сиднонов заявлено о противовоспалительных [5, 6] антибактериальных, противомалярийных, анальгетических и инсектицидных и CNS свойствах таких структур [7, 8]. Также известно большое число производных сиднонов, используемых в качестве иммунодепрессантов. Хотя свойства сиднонов широко изучены, разработан лишь один путь их препаративного получения - это циклодегидратация JV-нитрозо-а-аминокислот (Л-9) (схема 1). Реакцию получения 1,2,3-оксадиазолов (Л-11) проводят с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Этот путь, который не был существенно усовершенствован с момента его открытия Эрлом и Макнеем в 1935 г., позволяет получить весьма разнообразные производные [1]. С помощью этого метода можно осуществить синтез соединений со свободным положением 4 (Л-11; R1 = Н), но, к сожалению, не позволяет получить структуры, незамещенные в положении 3 (Л-11; R=H). В некоторых случаях циклизация идет медленно, однако значительно ускоряется при использовании трифторуксусного ангидрида в качестве циклодегидратирующего средства. Механизм реакции включает в себя образование смешанного ангидрида (Л-10), затем происходит реакция циклодегидратации последнего при нагревании до 100С [1,9, 10,11,12].
Метод дает хорошие результаты в случае соединений со свободным положением 4 (Л-11; R1 = Н), так был осуществлен синтез 3-замещенных сиднонов (Л-11; R=Me, Аг, R1=H) при циклизации кислот (Л-9; R=Me, R1 = Н) под действием трифторуксусного ангидрида [12, 13]. Аналогично были синтезированы и 3-бензилпроизводные (Л-11; R=ArCH2, R1 = Н, Ph). Из 4-незамещенных производных (Л-11; R1 = Н) было получено большое количество новых производных с помощью модификации 1,2,3-оксадиазольного кольца. При использовании различных заместителей в реакции электрофильного замещения были синтезированы разнообразные сидноны (Л-12; R=Ar, MeN, R2 = СОМе, Br, SMe, SPh, SOPh, CN, CH=NOH, пиперидин, морфолин) (схема 2) [14]. Анодное галогенирование 4-незамещенных сиднонов дает З-арил-4-бром и 4-хлорсидноны (Л-12; R=Ar, R = Br, СІ), но, к сожалению, фторирование и йодирование таких систем осуществить не удалось [1]. При обработке JV-нитрозопроизводных (Л-13) либо 2-хлор-1,3-диметилимидазолий хлоридом либо другими аналогами реакция ожидаемо идет как циклодегидратация с образованием соответствующих 3-замещенных-1,2,3-оксадиазолов (Л-14) (схема 3) [15,16]. Мезоионные сидноны (Л-17) также можно получить из JV-нитрозо-ІУ-фенилглицина (Л-16), последний, в свою очередь, образуется из 5-амино-1,2,3-оксадиазолийхлорида (Л-15) (схема 4) [1]. Сидноны являются бесцветными кристаллическими соединениями, физические свойства которых хорошо изучены. Значения их дипольных моментов согласуются с мезоионной структурой, например для соединения (Л-11; R = Ph, R1=H) ц = 6,5 Дб [3]. Полоса поглощения карбонильной группы в ИК-спектре находится в интервале 1720 - 1770 см 1 [1, 3]. Описаны масс-спектры; при этом в незамещенных производных (Л-11; R1 = Н) наблюдается по 13 следовательная фрагментация с потерей N0, СО и HCN [1]. Определены кристаллические структуры двух сиднонов; геометрия этих двух молекул совпадает и согласуется с планар-ной оксадиазолиевой структурой [1]. Рентгеноэлектронные спектры JV-фенил- и JV-метилсиднонов (Л-11; R = Ph или Me, R = Н) указывают на существенные различия в распределении формальных зарядов между двумя атомами азота.
Сиднонимины - класс мезоионных гетероциклов, проявляющих широкий спектр биологической активности и способных выступать в качестве доноров оксида азота [1]. Например, установлено, что биологическое действие известного антиангинного препарата молсидомина (Л-18) связано с его способностью высвобождать оксид азота. Отметим еще несколько соединений ряда сиднониминов, привлекающих значительное внимание в связи с их высокой биологической активностью. Это аналоги молсидомина, такие как пирсидомин (Л-19), являющийся сильным сосудорасширяющим средством с высокой продолжительностью действия [17, 18].
Главный метаболит пирсидомина - дарсидомин (Л-20) (применяемый в виде тартрата) - вызывает селективное расширение коронарной артерии, оказывает противоишемическое действие и не индуцирует толерантности при длительном Синтез 1,2,3-оксадиазолийаминидов-5 (Л-23), в отличие от 1,2,3-оксадиазолий-олатов-5 (Л-11) может быть осуществлен несколькими способами, одним из которых является взаимодействие JV-нитрозо-а-аминоацетонитрилов (Л-25) с минеральными кислотами. Данная реакция приводит с высокими выходами к солям 5-амино-1,2,3-оксадиазолия (Л-26) (схема 5) [1,20, 21]. Попытки превращения солей (Л-26) в свободные мезоионные 1,2,3-оксадиазолий-5-аминиды (Л-23); R2 = Н) обработкой бикарбонатом натрия эфирного раствора были безуспешны, в результате реакции происходила регенерация нитрила (Л-25). А при действии холодного водного раствора щелочи на соли 5-амино-1,2,3-оксадиазолия (Л-26) образуются амиды (Л-27) [1]. Стабильные сиднонимины (Л-23) получают путем замещения при экзоцикличе-ском атоме азота. Так при взаимодействии ацетилхлорида в пиридине с 5-амино-1,2,3-оксадиазолийхлоридами (Л-28; Х=С1), происходит образование свободных N-ацетилсиднониминов (Л-29; R =Ме) (схема 6) [22]. Аналогичным путем можно получить и TV-бензоильное производное (Л-29; R = Ph) (схема 6).
Свойства мезоионных соединений
На основании некоторых реакций циклоприсоединения систем (Л-107) можно сделать вывод, что такие соединения могут находиться в равновесии с небольшими количествами валентных таутомеров (Л-125) (схема 33) [54]. Также таутомеры (Л-125) могут возникать при некоторых фотохимических превращениях. Таким образом, 1,3-диполярное присоединение является наиболее важной общей реакцией мезоионных гетероциклических соединений. Рассмотрим реакцию 1,3-диполярного присоединения для мезоионных гетероциклов, содержащих три сопряженных гетероатома. Подробно изучены реакции циклоприсоединения сиднонов [1, 54]. Взаимодействие с ацетиленовыми диполярофилами приводит с высокими выходами к пиразолам и диоксиду углерода. С метиловым эфиром ацетилен карбоновой кислоты в ксилоле при 120С 4-метил-З-фенилсиднон (Л-126) превращается в смесь изомерных пиразолов (Л-127) (55%) и (Л-128) (29%) (схема 34) [54, 55]; симметричные алкины дают один продукт. Эта реакция представляет собой удобный путь синтеза пиразолов, причем удобно генерировать сидноны in Situ [56]. С олефиновыми диполярофилами сидноны дают с высокими выходами 2-пиразолины. Так, 4-метил-З-фенилсиднон (Л-126) при взаимодействии со стиролом при 135С превращается в 5-метил-1,3-дифенил-2-пиразолин (Л-131) (схема 34) [57, 54, 58]. Механизм этой реакции включает образование бициклического аддукта (Л-129) и продукта его деструкции (Л-130). В реакциях с сиднонами использовали и другие диполярофилы, в том числе изоцианаты, 1,4-хиноны, дегидробензол и нитрилы [1]. В реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения 1-бензилзамещенных сиднонов (Л-132) с ацетилендикарбоновой кислотой в качестве продуктов образуются 1,3,4-тризамещенные пиразолы (Л-133) (схема 35) [59, 60, 61]. в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения, однако эти реакции изучены мало. TV-Бензоил-З-фенилсиднонимин (Л-134) при взаимодействии с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты превращается в диметиловый эфир 1-фенилпиразолдикарбоновой-3,4 кислоты (Л-135) и бен-зоилизоцианат (схема 36) [62].
Например, с циклическими диеновыми системами сидноны (Л-136) реагируют с образованием индазолов (Л-137), а с циклоокта-1,5-диеном — 9,10-диазатетрациклоундекан (Л-138), схема 37 [63, 64]. реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения для 1,2,3-триазолов. В случае реакции ангидро-4(5)-гидрокси-1,2,3-триазола (Л-139) с диметилацетилендикарбоновой кислотой, которая идет в течение часа при кипении бензола, образуется циклоаддукт (Л-140), который в свою очередь превращается в 1,3,4-тризамещенный пиразол (Л-141) (см. схему 38) [1, 60]. Диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты с 1,2,3-триазолами (Л-142), представленный на схеме 39, образует с высоким выходом устойчивый аддукт (Л-143) [30]. Можно считать, что 1,3,2-оксатиазолий-5-олаты (Л-34) являются аналогами соединений с тиокарбонилиминным 1,3-диполярным фрагментом RC—Н—S+=NH; и могут участвовать в реакциях циклоприсоединения с последующим элиминированием диоксида углерода. Реакция соединений (Л-34) с алкинами представляет собой удобный путь синтеза изотиазолов (Л-144) (см. схему 40). Например, при взаимодействии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с фенилзамещенным (Л-34; R = Ph) образуется соединение (Л-144; R = Ph, R1 = R2 = СОгМе) с выходом 56 % [65, 66, 67]. Также в качестве 1,3-диполей в реакция циклоприсоединения гетероциклов, содержащих 3 сопряженных гетероатома, используются нитроалкены, фосфоалкины, металло-фосфоалкены, сероуглерод(С5г), N-метил-, N-фенилмалеимид, малеиновый ангидрид, ди-гидрофуран сахара нитроалкенов, р-нитросирин, 10-азатетрациклоундекан, азагомопента-призман [63,68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79]. Кислотный гидролиз сиднонов приводит к алкил- или арилгидразинам, соответствующих карбоновых кислот и диоксиду углерода (схема 41) [3].
Таким образом, можно получать гидразины, недоступные другими путями (например, 1-гидразино-адамантан) [1]. Предложен механизм этого превращения, включающий промежуточное образование гидра-зида (Л-146), что подтверждается выделением iV-фенил-Л -формилгидразина (Л-146; R = Ph, R1 = Н) при кислотном гидролизе JV-фенилсиднона (Л-145; R = Ph, R1= Н) [1, 3]. Также, используя этот метод, можно получить оптически активные (-)-S гидразины (Л-148) из (+)-(S) аминов (Л-147)[1]. Гидролиз в присутствии основания приводит к регенерации iV-нитрозо-а-аминокислот (Л-149) с высокими выходами [3]. Сиднонимины (Л-150), более устойчивы к гидролизу, чем сидноны. Так горячие водные минеральные кислоты вызывают гидролиз JV-ацильных производных сиднони-минов с образованием 5-амино-1,2,3-оксадиазолиевых солей (Л-151), например, превращение (Л-150; Я=СНз)-»(Л-151) (схема 43) [1, 22]. (Л-151) При действии водной щелочи JV-ацильные производные (Л-150) обычно превращают ся в амиды с открытой цепью (Л-152) или в соответствующие кислоты. Однако JV-ацетил 3-фенилсиднонимин (Л-153) в водной щелочи претерпевает скелетную перегруппировку в 5-гидрокси-1-фенил-1,2,3-триазол (Л-154) (схема 44) [80].
Реакция алкилирования в синтезе мезоионных 1,2,3-триазолов
Нами были проведены квантово-химические расчеты (B3LYP6-31G в пакете про 191 грамм Gaussian03W ) структур исходных 1,2,3-триазол-5-олатов. Заряды на атомах и индексы Фукуи приведены на рис. 6. Было показано, что заряды на атоме азота в положении 2 цикла составляют от -0,159 до -0,135, в положении 3: от -0,380 до -0,361, а заряд на атоме кислорода гидроксигруппы от -0,676 до -0,654. Индексы Фукуи имеют наибольшее значение для атома азота в положение 3 цикла и атома кислорода (0,60 - 0,85). Следут отметить, что в случае наличия арильного заместителя в положении 1 триазольного цикла индекс Фукуи имеет большее значение (0,658), чем для атома кислорода при положении 5 (0,620). В случае бензильного заместителя наблюдается обратная картина (0,847 на атоме кислорода и 0,780 на атоме азота). Для метального заместителя значения на атомах кислорода и азота пример но равные (0,605 и 0,599, соответственно). Таким образом, исходя из полученных значений, можно сделать вывод, что наиболее вероятным местом алкилирования в случае зарядового контроля должен быть атом кислорода, а в случае орбитального контроля либо атом кислорода, либо атом азота в положении 3 цикла, в зависимости от заместителя в триазольном цикле. Для определения направления реакции алкилирования 1-арилзамещенных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов мы провели исследование взаимодействия триазолов, содержащих в положении 4 цикла карбоксамидную группу с различными алкилирующими агентами. Реакцию алкилирования производных 1,2,3-триазола 28а-л и 32а-в проводили при нагревании в ДМФА в присутствии каталитических количеств Nal (условия реакции Фин-келынтейна) (схема 13). В результате нами был выделены индивидуальные продукты, с хорошими выходами, нерастворимые в воде, в отличие от исходных 1,2,3-триазол-5-олатов [122, 123, 124]. ONa DMF.NaJ I y— 0" (13)
В спектрах ЯМР Н полученных продуктов 33-46, кроме характерных сигналов ароматических протонов, наблюдали сигналы протонов алкильных групп. Так, например, для соединения 33а сигналы фенильной группы при атоме азота гетероцикла регистрировались при 7,98 (2Н, д); 7,57 (2Н, т); 7,46 (1Н, т) м.д., а для фенильной группы при атоме азота амидной группы в более сильном поле при химическом сдвиге 7,63 (2Н, д); 7,33 (2Н, т); 7,08 (1Н, т) м.д. Сигналы протонов метальных групп для соединения 33а наблюдались при химическом сдвиге 4,41 м.д., в то время как вероятный хим.сдвиг для протонов метальных групп в соединениях II, алкилированных по второму атому азота - находился бы в области 2,7-3,5 м.д. Такое значение химсдвига (4,1 м.д.) характерно как для О-алкилированных продуктов (так и для продуктов З-іУ-алкилирования [125]. Поэтому для идентификации полученных соединений и отнесения их к типу I и III использовали спектр ЯМР 13С. Так, в спектре ЯМР 13С соединения 44ж (см. рис. 7)мы наблюдали сигналы углерода С5 при 156,2 м.д. в виде синглета и сигнал карбоксамидного атома углерода при 158 м.д. и в виде уширенного квартета. А сигнал С4 регистрировался при 114 м.д. в виде квартета с ще-плением на СН2, то есть, на положение алкилирования указывает КССВ сигнала углерода С4 (кв, 3J=1,6 Гц), в случае алкилирования по атому кислорода наблюдалась бы аналогичная константа на С5, но для соединения 44ж такого щеплення мы бы не наблюдали. Строение полученных соединений 33-46 было также подтверждено ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией и данными элементного анализа. Так в ИК спектрах конечных продуктов 33ж-46ж появилась полоса поглощения цианогруппы при 2110 см"1. Также удалось осуществить реакцию алкилирования для 1,2,3-триазолов содержащих в четвертом положении при атоме углерода не карбоксамидную, а карбонильную группу (схема 14). ONa Однако следует отметить, что продукты реакции алкилирования, содержащие ал-кильные заместители при R и R (R = R =СНз, С3Н7) в большинстве своем, к сожалению, не были выделены в чистом виде, вследствие того, что, как и исходные натриевые соли 1,2,3-триазолов, они хорошо растворимы в воде. Таким образом, мы показали, что реакция алкилирования 1-алкил- и 1 -арил-1,2,3-триазол-5-олатов протекает по положению 3 триазольного цикла с образованием мезоион-ной структуры 3-алкил-1,2,3-триазолий-5-олатов 33-47 типа III, в отличие от алкилирования 1-арилсульфонил-1,2,3-триазол-5-олатов 48, которая приводит к 2-алкилированным продуктам 49 (схема 15). В продолжение исследования реакции алкилирования 1,2,3-триазолов нами было изучено влияние алкилирующих агентов и заместителей в гетероцикле на выходы конечных продуктов. Для стандартных условий (t=24C т=12час), выходы продуктов реакции представлены на рис. 8. Наиболее легко происходит реакция алкилирования для 1-/?-толил-4-и-толилкарбамоил-1#-1,2,3-триазолий-5-олатов 286 (выходы до 70%).
Лучшим алкилирую-щим агентом был эпихлоргидрин (37-63%). Рис. 8. Выходы продуктов реакции алкилирования для стандартных условий Систематическое исследование условий реакции алкилирования позволило подобрать оптимальные параметры для каждого конкретного случая. На рис. 9 представлены выходы для оптимизированных условий: по времени, по температуре реакции для различных 1-замещенных 1,2,3-триазолов и алкилирующих реагентов. Из рис. 9 видно, что для оптимизированных условий, выходы продуктов выше, и наибольшие выходы наблюдаются при использовании в качестве алкилирующих агентов йодистый метил и этил (55-82%). Лучше всего реакция реализуется для 1-/?-фенил-4-«-фенилкарбамоил-1Я-1,2,3-триазолий-5-олатов 28а (до 82%). Из полученных данных можно сделать вывод, что выход продукта алкилирования слабо зависит от свойств заместителей в триазольном кольце (донор-акцептор, ароматический - алифатический), выход реакции в значительно большей степени зависит от алкили-рующего реагента.
Модификация алкилированных 1,2,3-триазолов
Как отмечалось выше, нами был синтезирован 1,2,3-триазол, содержащий оксирано-вый цикл 50, 51. Наличие такой группы позволяет использовать данное соединение в качестве алкилирующего агента в реакции с различными аминами. В результате такой реакции образуется триазол, содержащий такую фармакофорную группу, как аминоокси пропильную [123]. Подобные модификации открывают перспективы в плане синтеза новых соединений на основе мезоионных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Реакции модификации алкильного фрагмента проводили с циклическими аминами в хлористом метилене при кипении растворителя. В результате образуется индивидуальные продукты реакции 61-62 с выходом 70-90% (схема 20). Взаимодействие 1-оксиранилметил-5-арилкарбамоил-3-арил-ЗН-1,2,3-триазолий-4-олатов 50 и 51 с циклическими аминами может протекать как присоединение по оксирано-вому циклу с образованием соединений 61, 62 а-в или 65,66 а-в, а также как внутримолекулярная циклизация с раскрытием оксиранового цикла и образование триазоло-пиразина 63, 64. В спектре ЯМР н триазола 61а мы наблюдали химический сдвиг атома водорода гидроксильной группы при 10,51 м.д. в виде дублета, в то время как для соединения 50 он должен был бы быть представлен в виде триплета. Химсдвиг протонов метиленовых групп при атоме азота насыщенного цикла регистрировался как три мультиплета в области 3,75-3,23 и 2,10-1,84 м.д. Сигналы ароматических протонов соединений 61а регистрировался в области 8,03-7,10 в виде дублет дублетов и мультиплетов (см. рис. 12). Таким образом, нами было показано, что в результате реакции образуется только один продукт, которому на основании данных спектроскопии ЯМР и масс-спектрометр и и была приписана структура 61-62, то есть происходит раскрытие оксиранового цикла по связи О - Сг и присоединение амина по атому углерода Cj. Раскрытие оксиранового цикла по связи О - Сз с образованием соединений 63-66 не происходит. Также в качестве циклического амина мы использовали 1-(3-хлорфенил)-пиперазин, в результате реакции происходит взаимодействие оксиранового цикла с амином с образованием соединения 61г (схема 21).
При использовании в качестве алкилирующего агента мезоионный 1,2,3-триазол 52, содержащий хлор, мы получили в результате реакции, представленной на схеме 22, соответствующий гидрохлорид - соединение 67. Образование гидрохлорида было подтверждено спектрами ЛМР Н, а также данными элементного анализа, и продукту реакции была приписана структура 67. Геометрия 3-фенацил- и 3-цианометильных производных триазолов позволяет предположить, что возможна реакция взаимодействия атома азота карбоксамидной группы в положении 4 триазольного цикла с кето- или цианогруппой с образованием конденсированного цвиттер-ионного триазолопиразина. Мы исследовали возможность аннелирования шести-членных гетероциклов к триазольному кольцу путем внутримолекулярной циклизации. Действительно, при кипячении 3-цианометильных производных в этилате натрия в течение нескольких часов был выделен индивидуальный продукт с хорошим выходом до 80% [122]. В данном случае достаточно легко происходит взаимодействие амидного атома азота по нитрильной группе с образованием цвиттер-ионного конденсированного цикла 68-70 (схема 23). Ar = C6H5(28a, ЗЗж, 68), С6Н4-СН3-р(28б, 34ж, 69), С6Н4-ОСН3-р(28в, 35ж, 70) Идентификацию полученных соединений проводили с помощью ИК-, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данных элементного анализа. Так в ИК спектрах конечных продуктов 68-70 исчезает полоса поглощения цианогруп-пы при 2110 см", которая наблюдалась в спектрах соединений 33-35.
В спектре ЯМР н конечного соединения 70 (см. рис. 14) мы наблюдали химический сдвиг арильных атомов водорода, отличающихся незначительно от химсдвига аналогичных атомов водорода, например, для соединения 35ж (рис. 13), в более сильное поле на 0,10 м.д. Также исчез сигнал протона амидной группы (10,14 м.д.), характерный для алкилированных 1,2,3-триазолов, однако появился сигнал с химсдвигом 6,81 м.д., характерный для группы -NH.2. Вместо сигналов метиленовои группы при химическом сдвиге 6,12 м.д. регистрировали сигнал метиновой группы при 8,03 м.д.
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
