Введение к работе
Актуальность темы
Асимметрический органокатализ является чрезвычайно интенсивно развивающимся направлением современной органической химии. В присутствии малых, не содержащих металлов, хиральных органических молекул (орпшокатализаторов) прохнральные соединения превращаются в хиралыпле продукты, имеющие высокую знантиомерігую чистоту. В отличие от биокатализаторов, которым свойственна узкая субстратная специфичность, органокатализаторы эффективны в реакциях с участием широкого круга реагентов. С другой стороны, исключается присущий металлокомплексному катализу риск загрязнения продуктов тяжелыми металлами.
Одними из наиболее универсальных орпшокатализаторов являются производные силокси-а,а-диарилпролинола (катализаторы Йоргенсена-Хайяши). которые, благодаря способности образовывать с карбонильными соединениями как енамины, так и иминиевые катионы, эффективно катализируют различные асимметрические реакции, включающие стадии образования указанных интермедиатов. В их присутствии наиболее эффективно протекают асимметрические реакции нуклеофилов с злектронодефицитными алкенами (реакции Михаэля), используемые для стереоконтролируемого образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, в том числе, на ключевых стадиях синтеза биологически активных веществ и природных соединений. Однако, при выделении продуктов эти катализаторы (10-20 мольн. %) обычно теряются, поэтому их практическое применение, как и применение большинства других катализаторов, требует разработки иммобилизованных форм, которые можно регенерировать и использовать многократно.
До нашей работы было известно лишь несколько регенерируемых катализаторов силокси-а,а-диарилпролинольного типа, содержащих в своем составе перфторалкильные группы, фрагменты дендримера или полимера. Однако, все они имеют ряд существенных недостатков. В первом случае для отделения катализатора от реакционной массы необходимо использовать труднодоступные фторированные растворители и силикагели. При использовании полимерного катализатора наблюдается более низкая активность и энантиоселективность катализируемых им реакций по сравнению с соответствующими реакциями в гомогенных условиях. Более того, активность катализаторов, модифицированных такими группами, уменьшалась уже после одной - двух регенераций.
Перспективным и ранее неизученным способом иммобилизации органокатализаторов Йоргенсепа-Хайяши, является введение в их состав ионных групп (фрагментов ионных жидкостей). Эти группы значительно уменьшают растворимость катализатора в органических растворителях и облегчают его регенерацию. При этом, можно регулировать свойства катализатора, контролировать его синтез и строение методом ЯМР. Кроме того, наличие ионных групп позволяет изучать пути превращений иммобилизованных катализаторов в ходе катализируемых ими реакций, используя масс-спектрометрию с электрораспылением (ESI-MS). Эта ранее недоступная информация чрезвычайно ценна, так с ее помощью можно установить причины дезактивации иммобилизованных катализаторов и найти способы повышения их устойчивости.
Пели работы
-
Разработка методов синтеза хиральных производных 2-(гидроксиметил)- и 2-(силилоксиметил)пирролидина различного строения, модифицированных ионными группами.
-
Изучение каталитических свойств полученных соединений в асимметрических реакциях С- и N-нуклеофилов с а,Р-непредельными альдегидами и синтез на их основе полупродуктов для получения аналогов природных соединений и биологически активных веществ.
-
Изучение причин дезактивации иммобилизованных органокатализаторов Иоргенсена-Хайяши в асимметрических реакциях Михаэля.
Научная новизна
-
Впервые получены аналоги катализаторов Иоргенсена-Хайяши, содержащие инкорпорированные катионоидные фрагменты и низко- или высокомолекулярные противоионы. Впервые синтезированы иммобилизованные катализаторы этого типа с (й)-конфигурацией стереодетерминирующего центра.
-
Разработаны новые способы проведения асимметрических реакций Михаэля а,|}-еналей с С- и N-нуклеофилами (нитроалкаяы, эфиры малоновой кислоты, N-замещенные гидроксиламины) в присутствии иммобилизованных катализаторов. Иммобилизованные катализаторы Иоргенсена-Хайяши впервые применены в качестве катализаторов асимметрических домино-реакциях и процессах получения хиральных лекарственных препаратов.
-
Впервые изучены превращения иммобилизованного органокатализатора в асимметрических реакциях Михаэля методом масс-спектрометрии ESI(+)-MS, что
4 позволило идентифицировать ранее неизвестные побочные реакции, выводящие катализатор из основного каталитического цикла.
Практическая ценность
-
Осуществлен синтез ключевых полупродуктов для получения энантиомерно чистых форм лекарственных препаратов для лечения болезней ЦНС (фенибут, баклофен, ролипрам, пароксетин), а также ценных Р-аминокислот (р-фенилаланин, Р-тирозил, Р-ДОФА и др.) с использованием иммобилизованных катализаторов, что может служить основой для разработки новых эффективных технологий получения указанных препаратов.
-
На основе анализа путей дезактивации разработанных катализаторов предложен простой и эффективный способ значительного увеличения их операционного периода (10 и более регенераций без уменьшения активности) путем проведения реакций в инертной атмосфере (аргон). Предложенный подход может быть полезен для изучения побочных превращений других типов иммобилизованных органокаталнзаторов и для разработки органокаталитических процессов, пригодных для промышленного применения.
Апробация работы
Результаты работы докладывались на Российских и международных конференциях, в их числе: Всероссийская конференция по органической химии (Москва, 2009), VI Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2010), VI Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии "UCChT-2010-MKXT" (Москва, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, 2010), 13lhJCF-Friiehjahrssymposium, (Erlangen, Germany, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике трудов и 5 тезисов докладов на научных конференциях.
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 203 страницах печатного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы и приложения и включает 24 рисунка, 94 схемы, 20 таблиц, 452 библиографические ссылки.
