Содержание к диссертации
Введение
1. Методы синтеза и свойства 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов 12
1.1. Гетероциклизация ацилпроизводных амидоксимов и родственных соединений 12
1.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к нитрилам 35
1.3. Прочие методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов 43
1.4. Перегруппировка 1,2,4-оксадиазолов в другие азотсодержащие гетероциклы 49
1.5. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла 59
1.6. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с раскрытием гетероцикла 66
2. Синтез и строение 1,2,4-оксадиазолов., содержащих замещенную питрометильную группу 75.
3. Химические превращения замещенных 3-арил (метил1-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 116
3.1. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла 116
3.1.1. Взаимодействие замещенных 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолов с арилэтенами 116
3.1.2. Взаимодействие замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с алифатическими диазосоединениями 132
3.1.3. Взаимодействие 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с 1,1-дифенил(диалкил)замещенными гидразина 145
3.1.4. Реакции гидроксиметилирования замещенных 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом 151
3.1.5. Реакции солеобразования и кислотного гидролиза замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 157
3.2. Реакции с расщеплением 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла 163
3.2.1. Реакции восстановления замещенных 3-арил(метил)-5 нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 163
3.3. Реакции модификации замещенных 3-арил (мети л)-5- нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 170
4. Биологическая активность 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов 181
4.1. Биологическая активность замещенных 3-арил(метил)-5- нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 185
4.1.1. Противомикробная активность замещенных 3-арил (метил)- 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и гидразонов нитро- 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида 185
4.1.2. Антимикобактериальная активность замещенных 3-арил (метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол] этанов 199
4.1.3. Гипертензивная активность 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их галогеннитроалкилзамещенных 206
4.1.4. Психотропная активность 1-гетарил-2-нитро- (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов 212
5. Экспериментальная часть 223
5.1. Методы и приборы исследования 223
5.2. Синтез исходных соединений, выделение и очистка продуктов реакций 224
5.3. Синтез замещенных 3-арил- и З-метил-5-нитрометил- 1,2,4-оксадиазолов 229
5.4. Реакции замещенных 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолов с арилэтенами 239
5.5. Взаимодействие 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с алифатическими диазосоединениями 245
5.6. Реакции 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с 1,1 -дифенил(диалкил)замещенными гидразина 256
5.7. Гидроксиметилирование замещенных З-арил-5- нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом 259
5.8. Солеобразование и кислотный гидролиз замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 262
5.9. Реакции восстановления замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 270
5.10. Модификация замещенных 3-арил(метил)-5- нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 275
Выводы 285
- Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к нитрилам
- Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла
- Реакции с расщеплением 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла
- Антимикобактериальная активность замещенных 3-арил (метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол] этанов
Введение к работе
Гетероциклические соединения занимают достойное место в органической химии, в медицине, физике, агрохимии, материаловедении и других областях естественных и технических наук. В последние годы среди широкого спектра гетероциклических соединений внимание химиков-органиков, фармакологов, технологов привлекли 1,2,4-оксадиазолы, что связано не только с общим прогрессом в изучении различных циклизаций, но и с уникальной способностью 1,2,4-оксадиазольного кольца к превращению в другие гетероциклические соединения, а также с поисками биологически активных препаратов среди соединений этого ряда.
Актуальность работ по изучению 3,5-дизамещённых 1,2,4-оксадиазолов определяется большой значимостью их для синтетической и теоретической органической химии, а также широким спектром практически полезных свойств их производных. Замещенные 1,2,4-оксадиазолы успешно применяются в медицинской практике в качестве фармацевтических препаратов: «ли-бексин» и «оксоламин» известны как антитузивные препараты, «проксодо-лол» как эффективный Р-адреноблокатор, а «ирригор» как коронарный вазодилятор и местный анастетик. Среди оксадиазолов найдены системные фунгициды, гербициды, пестициды, они используются и в синтезе компонентов бризантных составов. Интересными типами этого класса гетероциклических соединений могут стать 1,2,4-оксадиазолы, содержащие в положении 5 гетероцикла замещенную нитрометильную группу. Уникальность этих соединений связана с наличием в их молекуле нескольких реакционных центров, что может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов алифатического и гетероциклического рядов. Присутствие замещённой нитрометиль-ной группы связанной с гетероциклом, должно было привести к реализации новых путей трансформации 5-нитрометильных производных 1,2,4 6 оксадиазолов, что в итоге должно способствовать расширению областей их применения, как в органическом синтезе, так и медицинской практике.
Помимо широких синтетических и прикладных перспектив нитроме-тильные замещённые 1,2,4-оксадиазолы можно рассматривать как удобные объекты для изучения ряда теоретических проблем: взаимное влияние замещённой нитрометильной группы и 1,2,4-оксадиазольного цикла, реакционная способность амбидентных анионов, реакции нуклеофильного замещения, перегруппировки. Этим определяется актуальность темы настоящего исследования.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры аналитической и физической химии Астраханского государственного университета по комплексной теме: «Синтез, строение, свойства и биологическая активность алифатических и гетероциклических нитро- и по-линитросоединений», а также в рамках выполнения персональных Грантов Губернатора Астраханской области 1996-2002 гг. и Гранта Администрации Астраханской области 2003 г. (per. № 03-2003) для докторантов по исследованиям в области естественных наук.
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к нитрилам
Использование в качестве диполярофилов нитрилов [121,122], изоциана- тов [123] или нитронов [124,125] в сочетании с активными 1,3-диполями представляет значительный практический интерес, поскольку позволяет в одну стадию получать широкие ряды труднодоступных функционально за- метённых гетероциклических соединений и в частности 1,2,4-оксадиазолы. В основе таких взаимодействий лежит реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения, которая детально была исследована Г. Леандри [126] и Р. Хыоз-геном с сотрудниками [127-129], разработавшими теоретические основы этого класса реакций. Они же впервые раскрыли и продемонстрировали синтетические возможности 1,3-диполярного циклоприсоединения для получения различных пятичленных азолов (тиазолов, триазолов, оксадиазолов, оксазо-лов, тетразолов и других). Термин «1,3-диполярное циклоприсоединение» относится к взаимодействию молекулы (1,3-диполя) с системой кратных связей (диполярофилом), каковыми являются олефины, ацетилены, нитрилы, изонитрилы, гетерокумулены, азаметины и другие [130-132]. Для формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла, в качестве 1,3-диполя обычно используют ароматические или алифатические нитрилоксиды, они представляют собой систему с октетной стабилизацией заряда [129]. Такая молекула может быть представлена более чем одной резонансной структурой (А, Б или В), по крайней мере, одна из которых (Б) характеризуется наличием противоположных зарядов в 1,3-положении. В этих реакциях нейтральный 1,2,4-оксадиазольный цикл формируется в результате согласованного циклического переноса электронов при взаимодействии 1,3-диполя с диполярофилом. 1,3-Диполярное циклоприсоединение можно охарактеризовать как асинхронный двухступенчатый процесс [133] и кратко представить в виде схемы: Основным методом синтеза ароматических нитрилоксидов in situ является дегидрогалогенирование основанием легкодоступных хл оран гидридов бензгидроксамовых кислот [6]. Последние получают хлорированием бен-зальдоксимов хлором, хлористым нитрозилом [134], оксоном [135] или N-хлорсукцинимидом [136].
В литературе описано получение in situ нитрилоксидов из нитроновых кислот [137], диазокарбонильных соединений [138,139], окислением альдоксимов [140], ацилированием солей нитроалканов ацетил-хлоридом [141], а также взаимодействием N2O4 с солями замещённых динит-рометанов [142]. Последняя реакция протекает через динитронитрозометиль-ный интермедиат и пригодна только для заместителей, способных к сопряжению с нитрилоксидным фрагментом. Разработан способ получения функционально замещённых и незамещённых хлорангидридов гидроксамовых кислот действием хлорида титана (IV) на нитроалканы или сопряжённые нит-роалкены [143]. В 1980-е годы получили развитие несколько новых модифи- цированных методов генерирования нитрил оксидов: дегидратация нитроал-канов п-толуолсульфокислотой, бензолсульфохлоридом или этилхлорфор-миатом в присутствии триэтиламина [144]. Эти реакции проводят обычно при повышенной температуре. Использование в реакциях ди-трет-бутилпирокарбоната каталитических количеств ЫДЧ-диметиламино пиридина (DMAP) позволяет дегидратировать нитроалканы в значительно более «мягких» условиях [145]. Для генерирования нитрилоксидов из оксимов эффективным реагентом является хлорамин Т [146]. Обычно реакцию проводят при нагревании альдоксима и алкена в этаноле в присутствии хлорамина Т. Его роль заключается в хлорировании альдоксима до хлорангидрида гидроксамо-вой кислоты. Последующее элиминирование НС1 под действием основания приводит к нитрилоксиду. N-Окиси нитрилов удаётся генерировать также обработкой соответствующих оксимов трихлоризоциануровой кислотой в среде CH2CI2 [147]. Последующей реакцией 1,3-диполярного циклоприсое-динения олефинов с нитрилоксидами последние были превращены в дигид-роизоксазолы с выходом 31-60%. Т. Макаяма с сотрудниками [148] предложил метод синтеза алифатических нитрилоксидов, заключающийся в обработке а-нитроалканов фенили-зоцианатом, в качестве побочного продукта ими была идентифицирована дифенилмочевина. Образование N-окиси адетонитрила в реакционной смеси было подтверждено Р. Болтоном с сотрудниками [149] синтезом З-метил-5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазола в результате циклоприсоединения её к трихлорацетонитри-лу под действием ультразвука. Нитрилоксиды, генерированные из хлоран-гидридов гидроксамовых кислот в присутствии триэтиламина, являются не- стабильными соединениями и при стоянии спонтанно димеризуются в фу-роксаны [140,150,151], а окиси нитрилов, генерированные обработкой хло-рангидридов бензгидроксамовых кислот триэтоксиамином, циклизуются в соответствующие 1,2,4-оксадиазол-К-оксиды [152]. Нитрильная группа (в отличие от этеновой связи) с трудом вступает в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения [153]. Анализ литературных источников показывает, что для реализации взаимодействия, необходимо соблюдение одного из трёх условий: - активация ароматическими заместителями [154-156]; - активация электроноакцепторными функциями [157-159]; - предварительная связь в комплекс с кислотами Льюиса [160]. В литературе достаточно подробно изучены реакции циклоприсоединения широкого ряда диполярофилов: ароматических [122] и алифатических нитрилов [94], арилтиоцианатов [161], ароматических азаметинов [162-164], гид-разонов [165-166], имидазолов [167] и других циклоиминов [167-174] к окисям бензонитрила, которые протекают региоселективно и завершаются синтезом различных 3,5-замещённых 1,2,4-оксадиазолов.
Выходы целевых продуктов зависят от природы заместителя в нитриле, они, как правило, увеличиваются, если R-электроноакцепторный заместитель, и уменьшаются, если R-электронодонорный заместитель. Предварительное активирование нитрильной группы необходимо и в случае алифатических нитрилов [175,176]. Так, наибольший выход целевого продукта зафиксирован при взаимодействии N-окиси бензонитрила с ацетилцианидом. Введение электронодонорных функций в нитрильный фрагмент диполярофила приводит к снижению выхода 1,2,4-оксадиазолов [177,178]. Более интересно протекают реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения сульфонилизоцианатов к N-окисям бензонитрила, которые завершаются образованием двух типов гетероциклических структур: З-арил-4-арил (ал-кил) сульфонил-1,2,4-оксадиазол-5-онов и 5-арил-2-М-арил(алкил) сульфони-лимино-1,3,4-диоксазолов [123,188,189]. Образование продуктов присоединения по связям C=N или С=0 свидетельствует о двойственной реакционной способности изоцианатной группы в этой реакции. Соотношение продуктов определяется природой сульфонили-зоцианата. При замене ароматического заместителя R на алифатический радикал (или при введении различных по природе групп в ароматическое ядро арилсульфонилизоцианатов) происходит незначительное изменение соотношения оксадиазолов и диоксазолов. В то же время, замена углеводородного радикала (R) на хлор, приводит к полному подавлению циклоприсоединения по связи ON и образованию исключительно диоксазолов. В отличие от сульфонилизоцианатов, ацилизоцианаты взаимодействуют с оксидами нитрилов только при наличии сильного электроноакцепторного заместителя (например, ССЬН, ССІз, СбРіз, CF3) при этом значительно активируется карбонильная функция, которая в первую очередь реагирует с оксидами нитрилов, образуя в конечном итоге 5-арил-2-галогеналкил-2-изоцианато-1,3,4- диоксазолы [188,190]. Присоединение оксидов нитрилов по изоцианатной группе становится возможным лишь в случае перфторалкильных заместителей, при этом наряду с 1,3,4-диоксазолами образуются продукты присоединения двух молекул оксида нитрила к одной молекуле ацилизоцианата - 5-арил-2-галогеналкил-2-(3-арил-5-оксо-Д2-1,2,4-оксадиазолин-4-ил)-Д4-1,3,4-диоксазолы в соотношении 3:1 соответственно. В качестве 1,3-диполей в реакциях с изоцианатами были использованы нитроны. Реакции осуществляются в «мягких» условиях, селективно, по изоцианатной группе и завершаются синтезом замещенных 1,2,4-оксадиазолидин-5-онов [191].
Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла
Низкая ароматичность 1,2,4-оксадиазольного кольца [263,264л], атакже неустойчивость в водных растворах щелочей и кислот [265], что особенно характерно для незамещённого 1,2,4-оксадиазола, затрудняет проведение реакций электрофильного замещения. Атомы водорода в положении 3 или 5 гетероцикла не могут быть замещены на Hal, NO2 и не активны по отношению к реагентам Фриделя-Крафтса [266д]. В 1964 году Ф. Элои с сотрудниками [267] удалось осуществить единственную реакцию электрофильного замещения - меркурирование 3-метил-1,2,4-оксадиазола, которая привела к аддукту, хлорирование последнего завершилось синтезом З-метил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола. Взаимодействие 3-метил-1,2,4-оксадиазола с бромом не идёт [264]. Реакции электрофильного замещения протекают, когда имеется арильная группа в положении 3 или 5 гетероцикла. Электрофилы в этом случае направляются не в гетероцикл, а атакуют арильное кольцо. Так, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол гладко нитруется по бензольному кольцу и даёт смесь З-(З-нитрофенил)- и 3-(4-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазолов. Однако нитрование 5-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола приводило с высоким выходом только к 3-(3-нитрофенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазолу [265]. Реакции нуклеофильного замещения 1,2,4-оксадиазолов, в противоположность реакциям электрофильного замещения, широко распространены. Наиболее легко они протекают по атому С5 гетероцикла, как более разэкра-нированному [133,267,268]. К. Моисбойсу с сотрудниками [269] в 1964 году удалось осуществить целый комплекс таких реакций. В частности, атом хлора в 3-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазоле ими был успешно замещён имино-, гидрокси- и этоксигруппами. Более детальное изучение реакции этилиодида с серебряной солью оксадиа-зола показало, что она приводит к эквимольнои смеси двух разделяемых изомеров О- и N-этилпроизводным [265]. Из этих соединений N-изомер, вероятно, является термодинамически более устойчивым, так как при стоянии смеси в течение 3 суток его выход достигает более 90%. При этом только О этильный изомер авторами был превращен в иминопроизводное оксадиазола. Дальнейшее развитие этого направления позволило ввести в З-фенил-5-хлор-1,2,4-оксадиазол гидразиновую, этиламиноацетатную функции [270,271], а также ряд гетероциклических фрагментов [272]. Реакции отличаются высокой селективностью и хорошим выходом целевых продуктов. Синтезированные ими соединения, как утверждают авторы, обнаружили высокую антивирусную и противомикробную активности.
Известны примеры реакции нуклеофильного замещения трихлорметильнои группы в зависимости от её положения при оксадиазольном гетеро-цикле. Трихлорметильная группа в положении 5 гетероцикла в «мягких» условиях может замещаться рядом нуклеофильных агентов [46]. Так, обработка 5-трихлорметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола спиртовым раствором щёлочи привела к образованию 3-фенил-5-гидрокси-1,2,4-оксадиазола [265], а гуанидин замещает трихлорметильную группу в соединении с получением соответствующего гуанидинового производного окса-диазола и хлороформа [71,273]. Аналогично поведение бензилового спирта [149]. Позднее, [274] при исследовании реакционной способности 5-трихлорметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола по отношению к нуклеофилам различной природы было показано, что на направление протекания процесса существенное влияние оказывает поляризуемость нуклеофила. Реакция 5-трихлорфенил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола с более легко поляризуемым нук-леофилом и-тиокрезил анионом 4-MeC6HiS" в отличие от щелочи сопровождается дегалогенированием трихлорметильнои группы и приводит к синтезу 5-дихлорметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола. Продукт нуклеофильного замещения группы СС1з на 4-MeCeH4S авторами не был получен. Напротив, если трихлорметильная группа находится в положении 3 гетероцикла, то реакция сопровождается ее отщеплением. Обработка 5-метил-З-трихлорметил-1,2,4-оксадиазола спиртовым раствором щёлочи завершилась синтезом соли 3-карбокси-5-метил-1,2,4-оксадиазола [ 122]. Анализ динамики исследований реакций нуклеофильного замещения группы ССІз даёт основание констатировать, что большая склонность 1,2,4-оксадиазолов к реакциям замещения группы СС13 в положении 5 гетероцик-ла, по сравнению с положением 3, показана в работах чисто экспериментального характера и не основана на изучении кинетики конкурентных реакций, В начале 70-тых годов началось изучение химических превращений, связанных с активированием боковой цепи 1,2,4-оксадиазолов. Необходимость развития этого направления продиктована, прежде всего с новыми возможностями введения в гетероцикл ряда важных фрагментов, обладающих потенциальной биологической активностью, а также использованием реакций модификации для синтеза полифункциональных биологически активных соединений [266], Проблему активирования боковой цепи оксадиазо-лов ряду авторов удалось решить через синтез литийорганических соединений [275] или активированием метиленовой группы акцепторными функциями [264д,343д]. Пионерской в этом отношении можно считать работу Р. Ми-цетиха [276], который показал, что метильная группа в положении 3 или 5 азольного кольца по-разному реагирует с бутиллитием.
Если обработка при - С 5-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола н-бутиллитием приводила к его литиевому производному по метильной группе, которое карбоксилировалось в присутствии воды до 5 -карбоксиметил производного оксадиазола, то взаимодействие изомерного 3-метил-5-фенил-1,2,4-оксадиазола с н-бутиллитием сопровождалось присоединением последнего по А -двойной связи 1,2,4-оксадиазола. Последующее карбоксилирование аддукта привело к получению бутильного производного Д2-оксадиазолина. Такое направление течения реакции автор работы [276] связывает как с большей активностью метильной группы в 5-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазоле, так и со стабилизирующим эффектом отрицательного заряда в анионе. Метильная группа в 5-метил-З-фенил-1,2,4-оксадиазоле реакционноспособна и по отношению к активным карбонильным соединениям, в частности, к бензальдегиду, который в присутствии каталитических количеств ZnCb приводит к получению производных стирола [267]. Аналогичным образом реагируют диэтилоксолат [103,277] и малоновая кислота [100,101]. Метиленовое звено, активированное рядом акцепторных функций (циано-, ацильная группы) в более «мягких» условиях (в присутствии катализатора) взаимодействует с альдегидами, основаниями Шиффа [267], или другими реагентами [102], завершаясь синтезом соответствующих продуктов конденсации. К числу наиболее изученных разделов химии 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов, протекающих с сохранением гетероцикла, можно отнести превращения функциональных групп, которые сравнимы с реакциями, известными из химии ароматических соединений. Первые исследования в этом направлении были проведены в 1960-70-тых годах Г. Палаццо [278], Г. Страни [279], Г. Грегори [280], осуществившие ряд превращений З-фенил-5-этоксикарбонил-1,2,4-оксадиазола и показав синтетические возможности, указанного направления. Позднее, Ф. Элои [281], Г. Вестфаль [282] и Р. Шмидт [283], продолжив исследования, гидролизом изоцианатного производного оксадиазола, ввели аминогруппу в боковую цепь соединения. Аналогичным образом могут быть введены карбоксильная [279], циано- [280] и гидроксильная [281] функции. Реакции введения аминной [28,284], гидразиновой [183,271,285] или гидра-зонной [286] функций в боковую цепь оксадиазольного гетероцикла в последние годы получили значительное распространение. Они могут служить хорошей основой для синтеза соединений с высокой антиспазмалитической, анальгетическоЙ [287], противосудорожной [288], антимикобактериальной [289], антиканцерогенной [290] и другими видами биологической активности [24,29,291]. Указанные функции можно ввести в гетероцикл, используя карбонильные [28,30,271], галогенметильные [24,110] или полинитрометильные [292д] производные 1,2,4-оксадиазола. Однако наиболее часто для этой цели используют карбонильные или полинитрометильные производные 1,2,4-оксадиазола. В 1980 году Н. Вивона с сотрудниками [286] реакцией 3-бензоил-5-фенил-1,2,4-оксадиазола с избытком фенил гидразина получил разделяемую смесь Z- и Е-изомеров фенилгидразонных производных оксадиа-зола, последующий термолиз Е-изомера завершился синтезом Z-изомера и 2,5-дифенил-4-бензоиламино-1,2,3-триазола.
Реакции с расщеплением 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла
В литературе описаны примеры реакций восстановления ряда алкиль-ных [ПО], фенильных, бензоильных [244], аминных [6] производных 1,2,4-оксадиазолов, которые протекали с расщеплением гетероцикла по связи N2-О1 (в присутствии Pd/C, Pt02) или С5-0 (в присутствии LiAIH4) и приводили к получению амидинов или имидоксимов соответственно. С целью изучения влияния природы нитрометильного заместителя в 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолах на направление процесса их восстановления исследованы реакции гидрирования нитрометилоксадиазолов 16,22,24,27,28,33,39,40,54,55,59, 63 в присутствии Pd/C или LiAlHi (схема 14). Восстановление нитрометилоксадиазолов на Pd-катализаторе проводили при атмосферном давлении и тем- пературе 25-30 С в 2-2,5% растворе соляной кислоты из расчёта 5% катализатора от гидрируемого вещества. Восстановление нитрометилоксадиазолов алюмогидридом лития проводили в абсолютном диэтиловом эфире из расчёта избытка гидрируемого агента 10% от необходимого [427д]. Оказалось, что гидрирование серии 3-арил(метил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолов 16,22,24,27 на Pd-катализаторе привело к соответствующим арил- 195-197 или ациламидинам 198. Однако, каталитическое гидрирование в аналогичных условиях этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)динитроацетатов 28,33,39,40 или этил-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]нитрохлорацета-тов 54,55,59,63 завершилось синтезом ранее неизвестных N-глициламидинов 199-205 /выход до 74%/. В отличие от реакции каталитического гидрирования, восстановление замещённых 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов ЫА1Н4 завершилось образованием N-метилимидоксимов 206-209 из тринит- рометилоксадиазолов 16,22,24,27 или N-этиламинимидоксимов 210-216 из оксадиазолов с этилдинитроацетатной 28,33,39,40 или этилнитрохлорацетат-ной 54,55,59,63 группами, / выход 68-74%/. Можно предположить, что процесс восстановления нитрометилоксадиазолов различными восстанавливающими агентами протекает с участием двух реакционных центров: гетероцик-ла и функционально замещенной нитрометильной группы. В условиях каталитического гидрирования нитрометилоксадиазолов, независимо от природы нитрометильного заместителя, наблюдается раскрытие гетероцикла по связи №-0 . а в присутствии L1AIH4 по связи С -О . Наличие в оксадиазолах три- НИТрОМеТИЛЬНОЙ ГруППЫ, ВерОЯТНО, уменьшает ПРОЧНОСТЬ СВЯЗИ Ht-C(N02)3 и не зависимо от природы восстанавливающего агента направляет процесс по пути ее расщепления и образованию в итоге амидинов 195-198 или имидок-симов 206-209.
Однако, присутствие в оксадиазолах с этилдинитроацетатной или этилнитрохлорацетатной группами электронодефицитного карбонильного углерода, по-видимому, обеспечивает высокую подвижность сложноэфир-ной группы, что способствует опережающему ее отщеплению, вследствие чего, в структуре продуктов восстановления - амидинов 199-205 или имидок-симов 210-216 сохраняется аминоалкильная группа. Структура амидинов 195-198 и имидоксимов 206-209 установлена на основании сравнения идентичности физических характеристик с образцами заведомого строения, а вновь полученные соединения 199-205,210-216 охарактеризованы методами ИК и ЯМР Н спектроскопии. В ИК спектрах N-глициламидинов 199-205 (табл. 30) присутствуют уширенные полосы поглощения с двумя слабо выраженными максимумами в области 3360 см" и 3250 см", отвечающей антисимметричному и симметричному колебаниям группы NH2. Колебания группы С=0, вероятно, из-за введения донорного аминоалкильного фрагмента смещены в более низкочастотную область на 15 см" по сравнению с аналогичными колебаниями в N-формиламидинах и фиксируются при 1710-1715 см". Спектры ЯМР н характеризуются появлением в среднем поле ряда пиков, обусловленных присутствием аминоалкильного фрагмента (триплетный сигнал в области 3.83-3.86 м.д. интенсивностью в две протонные единицы был отнесён к группе СН2, а уширенный триплетный сигнал слабой интенсивности в области 3.12-3.25 м.д. был приписан группе NH2). В ИК спектрах имидоксимов 206-216 (табл. 31) присутствуют уширенные полосы поглощения при 3550 см"1 и 3340 см 1, отнесённые к валентным колебаниям групп ОН и NH соответственно [428], Спектры N-этиламинимидоксимов 210-216, кроме сигнала при 3550 см 1, характеризуются наличием уширенной полосы поглощения с двумя максимумами в области 3450 см 1 и 3300 см"1, которые были приписаны антисимметричным и симметричным колебаниям группы NH2 соответственно. В спектрах ЯМР Н имидоксимов 206-208,210,211,213-216 сигналы протонов бензольного кольца проявляются в виде мультиплетов с химическими сдвигами в области 6.85-8.20 м.д., а сигналы протонов группы СН3 в спектрах N-метилимидоксимов 206-209 наблюдаются в виде дублетов при 3.05-3.13 м.д. В спектрах ЯМР Н соединений 210-216, содержащих N-аминоэтильный радикал, сигналы метиленовых протонов проявляются в виде удвоенного триплета при 3.50-3.58 м.д. и интенсивностью в четыре протонные единицы, а уширенный сигнал при 3,18-3.23 м.д. интенсивностью в две протонные единицы следует отнести к резонансу протонов группы NH2. Кроме того, в спектрах соединений 209,212 присутствует синглетный сигнал при 7.23-7.29 м.д., отвечающий протону группы =NOH, в то время как у остальных имидоксимов 206-208,210,211,213-216 он, вероятно, маскируется мультиплетными сигналами протонов бензольных колец. В целом исследования показали, что направление раскрытия оксадиа-зольного цикла определяется только природой восстанавливающего реагента.
Структура нитрометильного заместителя сказывается на строении конечных продуктов: тринитрометильная группа или продукты ее восстановления отсутствуют в выделяемых амидинах или имидоксимах, а остатки замещенной этилнитроацетатной группы фиксируются в виде N-глицильного (в случае катилитического гидрирования) или аминоэтильного (в случае восстановления LiAlHO фрагментов. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что среди 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазола, которые ранее считались малоперспективными для поиска различных биорегуляторов, скрыто значительное количество эффективных биологически активных веществ [266д]. Поэтому проблема синтеза новых типов производных 1,2,4-оксадиазола, а также исследование их биологической активности представляет теоретический и практический интерес. Среди различных подходов к решению этой проблемы (принципы машинного скрининга, молекулярного моделирования, введения фармако-форных групп), химическое модифицирование структуры в настоящее время является предметом особого внимания исследователей. Этот прием позволяет улучшать биологическую активность соединений [429] или снижать уровень побочных эффектов [289,430]. Однако реакции модификации наиболее близких к изучаемым объектам - 3-арил-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола ограничиваются заменой хлора тиогруппой, связанной с пиримидиновым или пиридиновым кольцами [50]. Структуры веществ 219,220 подтверждены методом ЯМР Н спектроскопии. Взаимодействие аддуктов 219,220 с морфолином в безводном диоксане сопровождалось разрывом оксиранового кольца по правилу Красуского [319,432] и приводило к образованию 1-{[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]окси}-3-морфолинпропан-2-ола 221 или 1-{[3-(4-метокси-фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси}-З-морфолинпропан-2-ола 222 соответственно. Структура соединений подтверждена с помощью ИК и ЯМР Н спектров, которые содержат сигналы соответствующих функциональных групп (ОН группа) или протонсодержащих фрагментов (спектры приведены в приложении к диссертации). Таким образом, оксирансодержащие оксадиазолы представляют интерес как аналоги алкалоидов группы атропина. Вместе с тем они оказались удобными исходными для получения морфолинсодержащих оксадиазолов, которые можно рассматривать в качестве аналогов кардиоселективных pi-адреноблокаторов. Успешное введение оксиранового цикла в 1,2,4- оксадиазолы 217,218 послужило стимулом дальнейшего развития работ в этом направлении. С целью синтеза 5-аминонитроалкильных производных 1,2,4-оксадиазолов содержащих различные гетерофункции была осуществлена серия реакций замещенных 2-нитро-1-хлор-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) этана 91,92,101,102 с пиперидином, пирролидином и морфолином (схема 16) [433д,434д].
Антимикобактериальная активность замещенных 3-арил (метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол] этанов
В 1957 году Г. Леандри с сотрудниками выявил у карбоксильных и гидразинных производных 1,2,4-оксадиазола противотуберкулёзную и про-тиволепрозную активности на ряд микобактерий [122]. Однако исследования в этом направлении продолжены не были. В то время, как спектр эффективных антимикобактериальных средств используемых во фтизиатрии ограничивается следующим набором препаратов: изониазид, этионамид, протионамид, дапсон и другие. Данные препараты эксплуатируются на фармацевтическом рынке продолжительное время и имеют тенденцию к моральному старению. Кроме того, развитие лекарственной резистенции у микобактерий туберкулёза к этим препаратам выдвигает на первый план задачу синтеза новых антимикобактериальных средств [469,470]. В последние годы повышенное внимание стало уделяться пиразин-[326], а также сульфонным производным 1,2,4-оксадиазола [471,472], которые, как правило, сочетают противотуберкулезную активность и невысокий цитотоксический эффект. Продолжая развивать этот профиль биологической активности, нами совместно с НИИ лепры МЗ России (г.Астрахань) была исследована антими-кобактериальная активность 15 представителей замещённых З-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 14 представителей замещенных 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этанов, определена их острая суточная токсичность и выявлена зависимость «структура-активность» [473д,474]. Предварительно наличие у сульфонов антимикобак-териальной активности было подтверждено нами компьютерным интернет-прогнозом (см. приложение к диссертации) с использованием программного комплекса PASS и степенью вероятности 60,4-76,3%. Минимальные ингиби-рующие концентрации (МИК) сульфонов в мкг/мл определялись на синхро-низированных холодом (+4 С) музейных культурах М.Іи/щ которые используются для предварительного отбора веществ с антилепрозной активностью [490] и M.tuberculosis (штамм H37RV) с добавлением 10% бычьей сыворотки и 20 ед/мл пенициллина в условиях in vitro методом серийных разведений в среде Школьниковой [475]. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) в мкг/мл определялись по подавлению роста микобактерий на 50% [460]. Препаратами сравнения во всех сериях экспериментов служили дапсон (МИК 3,2 мкг/мл) и изониазид (МИК 2,4 мкг/мл).
Исследование состояло из 5 серий экспериментов, ряды пробирок, содержащих разведения каждого соединения в димексиде от 256 мкг/мл до 1 мкг/мл, засевались по 1-10 культурами M.lufu или M.tuberculosis. Посевы инкубировались в термостате при 37+ГС в течение 12 дней. По прошествии этого срока пробирки извлекали из термостата и ОД мл образовавшейся взвеси микобактерий пересевали на плотную среду Левенштейна-Йенсена [465]. Посевы повторно инкубировали в термостате при 37+1 С в течение 12 дней. После этого подсчитывали количество колоний, выросших на косяке Левенштейна-Йенсена. Острую токсичность сульфонов определяли в условиях in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах. Группы животных были составлены из 6 особей, продолжительность наблюдения 6 суток. Перед опытом животные находились в одинаковых условиях кормления и содержания в течение 10 дней. При определении острой суточной токсичности доза соединений составляла от 400 мг/кг до 5000 мг/кг. ЛД5о определяли по методу Миллера и Тейнтера [466], её среднюю ошибку по формуле Гаддема [467]. Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента [268] и сведены в табл. 35 (протокол испытаний веществ приведен в приложении к диссертации). Из данных таблицы, видно, что изучаемые соединения малотоксичны (ЛД5о 755-1374 мг/кг) и обладают антимикобактериальной активностью, которая зависит как от природы арильного радикала в положении 3 гетероцик-ла, так и нитрометильного заместителя и достигает наибольшей величины у соединений, имеющих арилсульфонильный фрагмент. Наиболее высокая способность ингибировать развитие музейных штаммов микокультур M.lufu и M.tuberculosis характерна для этил-2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-[(4-толил)сульфонил]-2-нитропропа-ноата 245 и этил-2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-[(4-толил) сульфонил]-2-нитробутаноата 246 (МИК 2,8 и 3,8 мкг/мл соответственно) схема 16, имеющих в положении 3 оксадиазольного цикла арильный радикал активированный метоксильной группой, а в положении 5 гетероцикла этил-нитроацетатный фрагмент. Замена в бензольном кольце метоксильной группы на водород 235,236,243,244 (МИК 3,5-4,2 мкг/мл) или электроноакцеп-торную нитрогруппу 237,238 (МИК 15,6 и 25,5 мкг/мл) приводила к закономерному уменьшению антимикобактериальной активности, которая ещё более снижалась при замещении фенильной группы метальным радикалом 241,242,247,248 (МИК 19,8-35,2 мкг/мл). Изменение природы функционально замещенной нитрометильной группы в положении 5 оксадиазольного каркаса путём замены в оксадиазолах 245,246 этоксикарбонильной функции на нитрогруппу 239,240 также способствовала уменьшению уровня антимикобактериальной активности (МИК 5,7 и 8,3 мкг/мл).
Такая закономерность объяснена нами меньшим электроноакцепторным влиянием нитроацетатного фрагмента на оксадиазольный цикл по сравнению с динитрометильной группой. Этот факт подтверждается и тем обстоятельством, что при увеличении акцепторной силы эти л нитроацетатного заместителя путём введения в него нитрогруппы 28,29,32 или хлора 54,55 антимикобактериальная активность соединений, независимо от природы арильного радикала, снижается, табл. 35. Необходимо отметить, что мы не ставили целью изучить механизм и мишень антимикобактериального действия сульфонов, так как это вопрос специальных исследований. Возможно предположить, что они действуют на вне- и внутриклеточные микобактерии, препятствуя построению их клеточной стенки путём угнетания синтеза миколевых кислот. Эти препараты могут вызвать лизис бактериальной мембраны, что в итоге приводит к ингибирова-нию роста микоколоний. Не исключено, что механизм антимикобактериального действия может быть связан и с ингибированием ДНК-зависимой РНК-полимеразы и нарушением синтеза РНК микобактерии. Этил-2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-[(4-толил)сульфонил]-2-нитропропа-ноат 245 и этил-2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-[(4-толил) сульфонил]-2-нитробутаноат 246 в настоящее время исследуются в клиническом отделении НИИ лепры МЗ России г. Астрахань по изучению новых ан-тимикобактериальных средств (справка об использовании препаратов см. приложение к диссертации). 4.1.3. Гипертензивная активность 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их галогеннитроалкилзамещенных В последнее время у 1,2,4-оксадиазолов открыт и успешно изучается новый спектр фармакологической активности: антиканцерогенная [471], гипертензивная и гипогликемическая [476], а- и р-адреноблокирующая [477], антигистаминная [478], а у изомеров 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-азабицикло[2,2.1] гептана обнаружены свойства сильных мускариновых аго-нистов [479]. Продолжая поиск новых биологических профилей производных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов мы обнаружили и исследовали у них гипер-тензивную активность. Предварительно наличие гипертензивнои активности было определено с помощью компьютерного интернет-прогноза с использо- ванием программного комплекса PASS (см. приложение к диссертации) со степенью вероятности 68,3-81,5%. Гипертензивная активность исследована у 19 представителей функционально замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 10 представителей их галогеннитроалкил производных. Исследование влияния синтезированных соединений на величину системного артериального давления (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) проводили на наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг, внутрибрюшинно) и находящихся на спонтанном дыхании кошках, весом 2-4 кг (по 4-6 животных в каждой группе) [480д]. За исходный (фоновый) уровень принимали усреднённые (за 10 мин.) значения систолического и диастолического АД и ЧСС.
Похожие диссертации на Нитрометил-1,2,4-оксадиазолы. Синтез, строение, реакции и биологическая активность
![Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина](/i/i/4290/49450.png "Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина Сангов Зафар Гулахмадович")
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
