Содержание к диссертации
Введение
1. Гетероциклические системы на основе гетарилгуанидинов 10
1.1. Продукты взаимодействия бензокс(ти)азолилгуанидинов с ангидридами и хлорангидридами кислот, сульфохлоридами, изоцианатами и изотиоцианатами 10
1.2. Продукты двухкомпонентной конденсации бензокс(ти)азолил-гуанидинов с карбонильными соединениями 23
1.3. Продукты трехкомпонентной конденсации гетарилгуанидинов 36
1.3.1. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с аминами и формальдегидом 37
1.3.2. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с ортоэфирами и метиленактивными соединениями 42
1.3.3. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями 73
2. Гетероциклические системы на основе амидиновиалкилгуанидинов 82
2.1. Продукты взаимодействия амидинов и алкилгуанидинов с арил(алкил)иденпроизводными малонового и циануксусного эфиров, этоксиметиленпроизводными ацетилацетона, ацетоуксусного и малонового эфиров 82
2.2. Продукты взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами 95
3. Гетероциклические системы на основе аминоазолов 101
3.1. Вопросы строения и реакционной способности аминоазолов 102
3.2. Продукты взаимодействия аминоазолов с арил(алкил)иден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров 105
3.3. Продукты взаимодействия аминоазолов с этоксиметиленпроизводными ацетилацетона и ацетоуксусного эфира 124
3.4. Продукты взаимодействия аминоазолов с арилмалеинимидами 130
3.5. Продукты трехкомпонентной конденсации аминоазолов 137
4. Гетероциклические системы на основе арилбигуанидов 147
4.1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4 148
4.2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4-N5 164
4.3. Неожиданные циклизации арилбигуанидов 185
5. Направления практического использования полученных соединений 188
5.1. Влияние некоторых добавок на процесс химического никелирования 188
5.2. Результаты виртуального скрининга in silico 190
5.3. Результаты испытаний биологической активности 195
6.Экспериментальнаячасть 203
Выводы 227
- Продукты двухкомпонентной конденсации бензокс(ти)азолил-гуанидинов с карбонильными соединениями
- Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями
- Продукты взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами
- Продукты трехкомпонентной конденсации аминоазолов
Введение к работе
Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений переживает в настоящее время период бурного развития. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Все большее количество как заново синтезированных, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве биологически активных и лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов, разнообразных добавок в процессах, связанных с обработкой металлов и пр.
Лидирующее место как в теоретическом, так и в прикладном аспекте занимают азотсодержащие гетероциклы. Количество работ отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам их синтеза, исследования и применения, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этом плане перспективны органические производные гуанидина, выступающие в большинстве случаев в роли М,К'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: алкил-, арил- и гетарилгуанидины, N- карбоксамидины, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол, арилбигуаниды и прочие соединения, содержащие группировку RNHC(=NR)NH2. Несмотря на обширные исследования в области химии указанных соединений, многие перспективные направления остаются нераскрытыми. Это, прежде всего, реакции бинарной и трехкомпонентной конденсации монозамещенных гуанидинов и аминоазолов с электрофилами различной природы, вопросы механизмов и региоселективности
5 превращений, направления циклизации арилбигуанидов и дальнейшие модификации полученных соединений.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. № 01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке и обосновании методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на базе алкил-, гетарилгуанидинов, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов на основе комплексного изучения закономерностей протекания реакций с различными электрофилами и циклизующими агентами; изучении свойств, строения, механизмов образования и путей возможного практического применения получаемых соединений.
Научная новизна. Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к труднодоступным и ранее неизвестным линейно связанным и конденсированным полигетероциклическим системам на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина, N-карбоксамидинов, З-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2-аминобензимидазола, арилбигуанидов.
Найдены новые трехкомпонентные конденсации: гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических /3-дикетонов, кетоэфиров, ацетоацетамидов, ацетоацетгидразидов, ароилацетонитрилов), малондинитрила; гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (линейных и циклических /3-дикетонов, ацетоацетанилидов); - 2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонил- содержащих соединений (линейных кетоэфиров, ацетоацетанилидов);
2-аминобензимидазола, ортоформиата и циклических /?-дикетонов;
2-аминобензотиазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (димедона, ацетоацетанилидов);
3-амино-1,2,4-триазола, альдегидов и линейных /3-дикетонов;
3-амино-1,2,4-триазола, диметилацеталя ДМФА и циклических /3-дикетонов.
Впервые на гетарилгуанидины, 2-аминобензимидазол и его производные распространена реакция аминометилирования и найдены оптимальные условия ее проведения.
Обнаружены реакции, приводящие к получению 2-имино-3,4-дигидро-2Я-бензо[1,3]окса(тиа)золо[3,2-а][1,3,5]триазин-4-он(тион)ов (взаимодействие бензокс(ти)азолил-2-гуанидинов с тозилизоцианатом и фенилизо-тиоцианатом).
Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров; - рециклизации арилмалеинимидов при их взаимодействии с 3-амино-1,2,4- триазолом, 2-аминобензимидазолом, N-карбоксамидинами.
Разработаны подходы к синтезу новых дигетариламинов на основе классических и вновь предложенных реакций гетероциклизации с участием бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидина.
Предложены новые препаративные подходы к синтезу 1Ч-арил->Г-пиримидин-2-ил-(М"-ацил)гуанидинов на основе гетероциклизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями.
Циклизацией N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-ї\Р-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6#-пиримидо[1,2-<я][1,3,5]триазин-6-он.
7 Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6- бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4- ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о- гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.
Изучены некоторые особенности и предложен вероятный механизм реакций арилбигуанидов с этоксиметиленпроизводными метиленактивных соединений, толуидинометилен-1,3-циклогександионом, а также 2-арил(гетарил)меркаптоацетоуксуснымиэфирами.
Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения: производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, линейно связанных с дополнительным гетероциклом на основе алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинамиЫ,8,0-нуклеофилов; конденсированных гетероциклических систем - 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]хиназолин-6(7Я)-онов на основе трехкомпонентной конденсации с участием производных 3-амино-1,2,4-триазола, циклогександиона и диметилацеталя ДМФА.
Предложены добавки, улучшающие каталитические свойства покрытия в процессе химического осаждения никеля.
На основе тотального виртуального скрининга in silico полученных соединений (всего около 2-х тысяч) выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.
Экспериментально подтверждено наличие значительной кардиопротек-торной активности у некоторых соединений.
На защиту выносятся результаты: - разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4- метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2- гуанидина, N-карбоксамидинов, 3-амино-1,2,4-триазола и его производных, 2- аминобензимидазола, арилбигуанидов; - изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем реакций взаимодействия 3-амино-1,2,4-триазола, 2-аминобензимидазола, N-карбоксамидинов с арилиден-, алкилиден- и этоксиметиленпроизводными малондинитрила, малонового и циануксусного эфиров, а также с арилмалеинимидами; сравнительного изучения реакционной способности аза-бинуклеофилов в различных реакциях двух- и трехкомпонентных конденсаций; исследования путей возможного практического применения новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Молодежной научной школе "Органическая химия в XX веке." (Москва, Звенигород, 2000); 2-ой региональной научной конференции по органической химии "Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы" (Липецк, 2000); III Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001); 1 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); Всероссийском симпозиуме «Химия органических соединений кремния и серы» (Иркутск, 2001); IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003); IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение» (Теплоход Москва-Углич, 2003); VII и VIII Научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004; Казань, 2005); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004); 2-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-2005»
9 (Воронеж, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005); Международном симпозиуме «Композиты XXI века» (Саратов, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ: 20 статей, из них 19 в центральной печати (входят в перечень ВАК), 1 обзор; 26 тезисов докладов конференций различных уровней.
Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании поставленных задач и методического подхода к их решению, разработке путей экспериментального выполнения и в непосредственном участии во всех этапах исследования, анализа и интерпретации полученных результатов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 291 наименования, состоит из 6 глав и содержит 57 таблиц, 19 схем, 21 рисунок.
Продукты двухкомпонентной конденсации бензокс(ти)азолил-гуанидинов с карбонильными соединениями
К настоящему времени в литературе накоплено значительное количество экспериментальных данных о реакциях двухкомпонентнои конденсации самого гуанидина и его алкилпроизводных, приводящих к разнообразным гетероциклическим структурам [9-23,27,118,128,206]. В то же время гетарилгуанидины (за исключением хиназолил-2-гуанидинов [5,24,35,44]) практически не изучены в этом отношении. Наибольшее распространение в синтезе гетероциклов находят Р-дикарбонильные соединения. Взаимодействие последних с гуанидинами и амидинами приводит к образованию производных пиримидина [13,15,20,27,28,58,59,110,162], интерес к которым обусловлен широким спектром биологической активности [18,26-31,58,59]. Поэтому в настоящей работе исследованы реакции гетероциклизации гуанидинов 1а,б с Р-дикетонами и р-кетоэфирами [32,36,38-43]. Найдено, что конденсация соединений 1а,б с р-дикетонами требует достаточно жестких условий: кипячение в течение 6-10 ч в ксилоле с азеотропной отгонкой воды. Продукты реакции - 2-[бензокс(ти)азолил-2-амино]пиримидины 13, как правило, менее растворимы, и выпадают уже из горячей реакционной смеси или при ее охлаждении. Наиболее вероятным путем реакции представляется следующий: гетарилгуанидин реагирует с дикарбонильным соединением в его кетонной форме с образованием азометина, который претерпевает внутримолекулярное присоединение иминогруппы к карбонильной, отщепление второй молекулы воды завершает формирование пиримидинового цикла. Такой механизм согласуется с найденным экспериментально фактом уменьшения реакционной способности 0-дикетонов в ряду CF3COCH2COCH3 = СН3СОСН2СОСН3 PhCOCH2COCH3 PhCOCH2COPh. Так, бензоилацетон при длительном кипячении в указанных условиях дает только следы продукта реакции, с увеличением продолжительности нагревания возрастает осмоление реакционной смеси. Дибензоилметан в данную реакцию ввести не удалось. Подобное поведение дикетонов можно объяснить увеличением степени енолизации в приведенном ряду. Согласно [33], в индивидуальном состоянии ацетилацетон енолизирован на 80, а бензоилацетон - на 99 %. Дибензоилметан существует исключительно в енольной форме [277]. Как известно, енольные формы р-дикетонов стабилизированы засчет образования внутримолекулярной водородной связи, кроме того, в случае дибензоилметана и бензоилацетона имеет место дополнительная стабилизация вследствие сопряжения двойной связи енола с бензольными кольцами.
Поэтому для бензоилацетона предпочтительной представляется таутомерная форма, в которой двойная связь образуется со стороны бензольного кольца: PhC(OH)=CHCOCH3, нежели PhCOCH=C(OH)CH3. Аналогичную реакционную способность проявляют дикетоны и в реакции гетероциклизации с дициандиамидом, взаимодействие которого с ацетилацетоном в водной среде приводит к образованию 2- цианамино-4,6-диметилпиримидина [279], тогда как фенильные аналоги последнего получить не удается. Гетероциклизация гуанидинов 1а,б с Р-кетоэфирами протекает в аналогичных условиях. Продуктам реакции следует приписать структуру 2- [бензокс(ти)азолил-2-амино]-4-оксопиримидинов 14, тогда как форма 4- гидроксипиримидина может быть исключена благодаря наличию в спектре ЯМР Н синглета олефинового протона (R5 = Н) у атома С5 пиримидинового кольца в области 5.5-6.2 м.д. Этот сигнал отсутствует в спектрах соединений 13, имеющих ароматизированное кольцо, и производных 14, в которых водород при С5 замещен другой группой, например, СНз (146). Выбор между квази-о- хиноидной (14А) и квази-я-хиноидной (14Б) структурами сделан в пользу первой. Результаты расчета теплот образования для таутомерных форм модельного соединения 14а методом AMI таковы: А - 45.26, Б - 53.22, В - 53.23 ккал/моль. К аналогичному выводу приводят результаты подробного исследования амид-амидной (N3H - NJH) таутомерии пиримидин-4-онов, приведенного в литературе [34,129]. В ИК-спектре соединения 146 наблюдаются следующие полосы: 3200 см 1 (у NH); 2920 см"1 (v СН3); широкая полоса в интервале 1700-1640 см 1 {v С=0 + v С=С + ф NH); полосы поглощения ароматического кольца в области 1550-1450 см"1. Характеристической полосы гидроксила не наблюдается. Механизм циклизации гуанидинов 1а,б с р-кетоэфирами, по-видимому, аналогичен случаю дикетонов, за исключением того, что на конечной стадии отщепляется молекула этилового спирта и образующийся (5Н)-оксопиримидин перегруппировывается в более стабильную (ЗН)-форму.
Эфир бензоилуксусной кислоты вступает в данную реакцию, как и ацетоуксусный эфир, это представляется понятным, поскольку различие в степени их енолизации незначительно [33]. Промежуточные соединения в реакциях гетероциклизации гетарилгуанидинов как с р-дикетонами, так и с Р-кетоэфирами не были выделены, очевидно, в силу быстропротекающих превращений. Масс-спектрометрическое изучение полученных соединений показало, что пиримидиновыи цикл менее устойчив к электронному удару. Так, в спектре соединения 14з наблюдаются следующие пики [m/z (I0TI„ %)]: 348 (96); 176 (100); 144 (46); 128 (44); 122 (11); 115 (20); 103 (34); 91 (83). Вероятный путь фрагментации показан на схеме 3. Характерным является образование осколочного иона с m/z = 176. В масс-спектрах производных бензоксазолилгуанидина наблюдаются его оксо-аналоги с m/z = 159, 160 (табл. 1.1.4, схема 2). Использование в качестве циклизующего агента диметилацеталя ацетоацетальдегида, являющегося синтетическим эквивалентом ацетоуксусного альдегида, позволяет получить соответствующие 2- [бензокс(ти)азолил-2-амино]-4-метилпиримидины 15,16. В синтезе гетероциклов широко используются енаминоны, получаемые взаимодействием метиленактивных соединений с диметилацеталем ДМФА. В качестве аза-нуклеофильного субстрата в реакцию вводились амидины [46,47,49,50,60,106], незамещенный гуанидин [18,47,48,50,61,106], аминоазолы [48,61], гидразин и его производные [46,49,50] и пр. [51,52]. В настоящей работе найдено, что енаминоны, легко получаемые из соответствующих ацетофенонов, гладко циклизуются с гетарилгуанидинами в присутствии уксусной кислоты с образованием неизвестных ранее 2- [бензокс(ти)азолил-2-амино]-4-арилпиримидинов 17,18. Помимо различных производных пиримидина, гуанидиновый фрагмент может быть использован для построения пятичленного имидазольного цикла. Синтез производных имидазола, исходя из амидинов или гуанидинов, осуществляется с использованием различных «-бифункциональных соединений: производных ацетиленовых кислот, о-дикетонов, а- галогенкетонов, а-галогенкарбоновых кислот [14,15,24, 27,53,54,57]. Было проведено исследование взаимодействия гуанидинов 1а,б с рядом таких соединений.
Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями
В трехкомпонентных конденсациях с участием альдегидов и Р-дикарбонильных соединений (ацетоуксусного эфира, димедона) используются такие N,N - бинуклеофилы, как (тио)мочевины или их алкильные производные [69,74,76], 3-амино-1,2,4-триазол, его алкил(арил)сульфа-нилпроизводные [63,95,97], 3,5-диамино-1,2,4-триазол [280], аминопиразол и аминотетразол [97,98], 2-аминобензимидазол [96]. Интерес к данным реакциям объясняется широким спектром биологической активности получаемых соединений. В то же время гуанидин и его производные, обладающие значительным синтетическим потенциалом, сравнительно мало изучены в подобных реакциях. Было проведено подробное исследование реакционной способности гетарилгуанидинов в реакциях трехкомпонентной конденсации с участием альдегидов (кетонов) и дикарбонильных соединений: ацетил- и бензоилацетона, ацетоуксусного эфира, ацетоацетанилидов, циклогександиона-1,3 и его производных. Наиболее однозначно реакция протекает с циклическими дикетонами. Найдено, что кипячение в диоксане эквимольной смеси гуанидина 1а,Ь, циклогександиона (димедона) и ароматического альдегида с выходом 40-70 % приводит к2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-арил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-5-хиназоли-нонам (60а-в). Использование вместо альдегида циклопент(гекс)анона или изатина при кипячении в изопропиловом спирте приводит к соответствующим спиро-конденсированным системам 61 и 62. В последнем случае в конденсации участвует, очевидно, более реакционноспособная Р-карбонильная группа изатина. Взаимодействие в системе гуанидин - альдегид - ацетилацетон не приводит к желаемым ацетилдигидропиримидинам 63. Были выделены лишь продукты бинарной циклизации - 4,6-диметил-2-бензокс(ти)азолиламино-пиримидины 13, описанные в разделе 1.2. Однако в случае бензоилацетона, с большим трудом вступающим в двухкомпонентную конденсацию с гуанидинами, с хорошим выходом были выделены продукты трехкомпонентной конденсации.
Учитывая факт, что ацетильная группа в данном случае значительно превосходит по реакционной способности бензоильную, последним была приписана структура 2-(1,3-бензокс(ти)азол-2- иламино)-6-метил-4-фенил-1,4-дигидро-5-бензоилпиримидинов 64. В ИК-спектре соединения 64a наблюдаются следующие полосы: 3220 см 1 (v NH); 3040 см"1 (v СН, Аг); полоса поглощения карбонильной группы смещена засчет сопряжения с бензольным кольцом и двойной связью в область 1620 см 1, где перекрывается с полосой С=С связи. Наблюдаются также полосы валентных колебаний С-С связей ароматического скелета (1580, 1570, 1560, 1540 см"1). Из сравнения трехкомпонентной конденсации в системе гетарилгуанидин - альдегид - ацетилацетон с реакцией с участием ортоэфиров, описанной в предыдущем разделе, следует, что меньшая реакционная способность альдегидов по отношению к ортоэфиру приводит к изменению порядка взаимодействия компонентов и образованию бинарного продукта 13. В случае бензоилацетона наиболее вероятная схема процесса такова: взаимодействие на первой стадии бензоилацетона с альдегидом приводит к арилиденпроизводному Д1, затем происходит присоединение гетарилгуанадина по активированной двойной связи по типу реакции Михаэля (путь б). Образование азометина на этой стадии (путь а) маловероятно, поскольку интермедиаты Д2 и ДЗ должны образовываться в близких количествах в силу невозможности енолизации соединения Д1. Тем не менее, единственным продуктом реакции являются бензоилпиримидины 64, тогда как изомерные продукты 64 не выделены. Это может быть объяснено енолизацией интермедиата Д4 и преимущественной циклизацией его по пути г. По аналогичному пути протекает, по-видимому, взаимодействие в системе гуанидин - альдегид -димедон. Взаимодействие гуанидинов 1а,Ь, ацетоуксусного эфира и альдегида также не привело к продукту трехкомпонентной конденсации 65, был выделен продукт циклизации гуанидина ацетоуксусным эфиром 14, также описанный выше. Однако, взаимодействие 1а,Ь с арилиденпроизводными ацетоуксусного эфира позволило гладко и с хорошим выходом получить этил 2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-6-метил-4-арил-1,4-дигидро-5-пиримидин-карбоксилаты 65а,б. Следует предположить таким образом, что первой стадией трехкомпонентной конденсации в системе гуанидин - альдегид - дикарбонильный компонент также является образование промежуточного соединения по типу реакции Кневенагеля.
В этом состоит отличие от реакции Биджинелли, протекающей через взаимодействие альдегида с мочевиной и образование промежуточного ацилиминиевого иона [80,99], хотя альтернативный путь получения (ти)оксотетрагидропиримидинов - взаимодействие производных (тио)мочевины с арилиденоксоэфирами [100,101,278]. При переходе к ацетоацетанилидам, содержащим значительно более реакционноспособную карбонильную по сравнению с амидной, группу, реакция прошла в желаемом направлении с образованием Лг5-арил-2-(1,3- бензокс(ти)азол-2-иламино)-6-метил-4-арил-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбо- ксамидов 66. Использование в качестве дикарбонильной компоненты 2,4-дигидроксихинолина, существующего преимущественно в диоксоформе, позволило синтезировать 2-(1,3 -бензокс(ти)азол-2-и ламино)-4-арил-1,4-дигидропиримидо[5,6-с]хинолин-5(1//)-оны 67а,б. В спектрах ЯМР Н синтезированных соединений 60-62, 64-67 наблюдаются сигналы ароматических протонов в области 5 7.0 - 7.9 м.д., двух протонов NH-групп в области 9.9 - 10.3 и 10.0 - 11.3 м.д., соответственно. В спектре соединения 62, кроме того, наблюдается синглет протона NH-группы изатинового фрагмента с 5 9.52 м.д., а у соединений 66а,b - синглеты протонов карбоксамидных NH-групп с 5 9.64 и 9.57 м.д., соответственно. В спектре соединений 65 присутствуют сигналы этокси-группы: триплет трех протонов при 1.2 - 1.4 м.д. и квадруплет двух протонов при 4.1 - 4.3 м.д. Протоны атомов С4 в соединениях 60, 64-67 дают характерный сигнал в области 5 5.7 - 5.9 м.д. В соединениях 60Ь и 62 две СН2-группы гексагидрохиназолинового фрагмента образуют две раздельные АВ системы, сигналы которых имеют характерный вид двойных дублетов в области 2.1-2.3 и 2.4-2.6 м.д. В соединении 61а на эту область накладываются сигналы протонов циклопентанового фрагмента. При использовании в рассматриваемой конденсации других гетарилгуанидинов установлено, что 4-метил-5-карбэтокситиазолил-2-гуанидин 27 также вступает в реакции трехкомпонентной конденсации с альдегидами и циклогександионами, или с альдегидами и ацетоацетанилидами. Так, выделены и охарактеризованы соединения: этил-2-[(7,7- диметил-5-оксо-4-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-2-хиназолинил)амино]-4- метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат 68, этил-2-{[5-(анилинокарбонил)-6- метил-4-фенил-1,4-дигидро-2-пиримидинил]амино}-4-метил-1,3-тиазол- 5-карбоксилат 69. Попытка распространить настоящую трехкомпонентную конденсацию на 4-метилхиназолил-2-гуанидины оказалась неуспешной. Метильная группа в 4-м положении проявляет существенную метиленовую активность и вступает в конденсацию с альдегидами. Эта побочная реакция существенно осложняла как проведение синтеза, так и разделение продуктов. Характеристики и данные спектров ЯМР ]Н соединений 60-62, 64-69 приведены в табл. 1.3.11 и 1.3.12.
Продукты взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами
Арилмалеинимиды, как активные и легкодоступные биэлектрофилы, достаточно широко используются в органическом синтезе [6,43,131,135,136,161,204,205]. Взаимодействие последних с 1,1- бинуклеофилами NjS-типа (тиомочевина и ее производные), и 1,2- бинуклеофилами N,N-rana (о-фенилендиамин) сопровождается рециклизацией пирролдионового ядра и образованием производных оксотиазолидина [6,161], оксохиноксалина [131]. В обоих случаях реакция начинается с присоединения нуклеофила по активированной двойной связи малеинимида с последующим переамидированием. В настоящей работе изучена реакционная способность амидинов 70 в реакции с арилмалеинимидами. Найдено, что реакция также протекает с рециклизацией, причем из двух возможных типов структур: производных оксоимидазола 81 и оксопиримидина 81 образуются исключительно 2-(5-оксо-2-гетерил-4,5-дигидро-Ш-имидазол-4-ил)-Лг-фенилацетамиды 81. В данном случае выбор структуры на основании спектров ЯМР-Н1 затруднителен. В обоих случаях наиболее «характеристические» протоны: метиновый и метиленовые - дают АВХ систему, расщепляясь в дублеты дублетов. Однозначное установление сделано на основе результатов рентгеноструктурного анализа соединения 81 в (рис. 1). Установлено также, что из двух возможных таутомерных форм реализуется форма А. Согласно данным масс-спектроскопии соединения 81а [m/z (Іотн, %): 300 (10); 180 (100); 152 (10); 138 (6); 111 (25); 84 (23)], после отщепления карбанилидного фрагмента происходит перегруппировка осколочного иона, содержащего экзо-метиленовую группу, в более устойчивую пиримидиновую структуру (схема 15). Характеристики и данные спектров ЯМР ]Н соединений 81 приведены в табл. 2.2.3 и 2.2.4. Усилившийся в последнее время интерес к синтетической химии аминоазолов, в частности, 2-аминобензимидазола, 3-амино-1,2,4-триазола и родственных соединений объясняется широкими возможностями, которые предоставляют указанные вещества в синтезе азагетероциклов. Будучи активными ИДЧ -бинуклеофилами, аминоазолы способны вступать в реакции двух- и трехкомпонентной конденсации с электрофилами различной природы.
Описаны реакции аминобензимидазола с ацетоуксусным эфиром, с арилиденпроизводными ацетонитрила и цианацетамида, димедона и кислоты Мельдрума, с этоксиметиленцианамидом, с халконами и эфирами коричной кислоты [61,96,114,115,117,119,125,126,142,143,145,164]. Для аминотриазолов описаны двухкомпонентные конденсации с /3-дикарбонильными соединениями, с халконами, трехкомпонентные конденсации с участием альдегидов и метиленактивных дикарбонильных соединений: димедона, ацетоуксусного эфира, ацетоацетанилидов, эфиров бензоилпировиноградных кислот [61,63,95,97,116-127,137-142,144,145]. Существенный вклад в развитие химии аминоазолов сделан харьковскими химиками под руководством проф. СМ. Десенко. Строение 3-амино-1,2,4-триазола, его возможные таутомерные превращения подробно исследовались в ряде работ с использованием квантово-химических, спектральных и пр. методов [213-221,227,228]. Как показало рентгено-структурное исследование, молекула имеет структуру 3-амино-2Н-1,2,4-триазола (82) [213,218,227]. Строго говоря, молекула в такой таутомерной форме должна носить название 5-амино-1,2,4-триазола, согласно системе Ганча-Видемана [267], однако, первое название довольно прочно укрепилось в русскоязычной периодике. Поскольку аминоазолы являются несимметричными бинуклеофилами, при их взаимодействии с электрофилами возникает вопрос регионаправленности реакции, определяемой соотношением активности двух нуклеофильных центров: аминогруппы и эндо-атома азота [95,96,117,138,203,209]. Установлено, что ацилирование аминотриазола хлорангидридами сильных органических кислот приводит к образованию 3-ациламино-1,2,4-триазолов, причем эти продукты являются, по-видимому, результатом термодинамического контроля. В других случаях ацилирование протекало также по атомам азота цикла [217]. При конденсации 3-амино-1,2,4-триазола с ацетоуксусным эфиром и его гомологами с кетонной группой взаимодействует экзо-аминогруппа, а сложноэфирный фрагмент атакует эндо-атом азота N2 (N1) [117,138]. В трехкомпонентной конденсации аминотриазола с альдегидами и димедоном образуется трициклическая структура, в которой экзо-атом азота образует связь с атомом углерода, входящим в состав карбонильной группы димедона, а эндо-атом сшивается с атомом С2 последнего через углеродный мостик альдегидной группы [95]. Этот же продукт получается и при взаимодействии аминотриазола с арилиденпроизводным димедона. В двухкомпонентной конденсации с ацетоуксусным эфиром и трехкомпонентной с альдегидами и димедоном 2-аминобензимидазол ведет себя подобно 3-амино-1,2,4-триазолу [96,117]. В то же время, взаимодействие 2-аминобензимидазола с димедоном в среде ДМФА протекает через образование интермедиата (не выделенного), в котором енаминовый фрагмент образуется не засчет аминогруппы, а засчет эндо-атома азота [96]. С этоксиметиленцианамидом и недокисью углерода аминобензимидазол реагирует по аминогруппе [119,276].
В конденсации аминобензимидазола с эфирами коричных кислот ацилированию подвергается аминогруппа, а с арилиденпроизводными кислоты Мельдрума - эндо-атом азота [143]. В реакции с циклическими хлорвинилальдегидами образование азометиновой связи происходит по аминогруппе, а замещение хлора - засчет эндо-атома [268]. Поскольку работы, содержащие данные квантово-химических расчетов, в частности, для аминотриазола, датированы семидесятыми годами прошлого века, были проведены расчеты молекул аминоазолов на современном уровне. Полуэмпирически и методом функционала плотности DFT рассчитывались заряды и электронная плотность на граничных орбиталях реакционных центров. В качестве полуэмпирического использовался метод AMI [147-149], рассматриваемый в настоящее время как наиболее разработанный [223] (программный комплекс HyperChem, V. 7.0 [150]). Расчеты по методу DFT проводились с помощью программного пакета Gaussian-98 [222], при этом геометрия оптимизировалась аЪ initio по Хартри-Фоку (HF) в базисе 3-21G , после чего электронная структура рассчитывалась с учетом электронной корреляции по B3LYP/6-31G . Принадлежность структур истинным минимумам ППЭ подтверждали вибрационным анализом по отсутствию отрицательных частот в колебательном спектре. Визуализацию результатов расчета молекулярных орбиталей в Gaussian осуществляли с помощью пакета Molekel [226]. Результаты расчетов, как полуэмпирических, так и DFT, показывают, что в молекулах аминотриазола и аминобензимидазола отрицательный заряд на атоме азота аминогруппы превосходит таковой для эндо-атома азота в цикле, причем для аминотриазола эта разница существенна, а в случае аминобензимидазола - невелика. Структура ВЗМО данных бинуклеофилов также характеризуется большей электронной плотностью на аминогруппах. Это позволяет предположить большую реакционную способность экзо-атомов азота как в случае орбитального, так и зарядового контроля. Найдено, что при конденсации 3-амино-1,2,4-триазола с димедоном енаминон 83а образуется за счет аминогруппы азола [95]. В настоящей работе данная реакция распространена на производные циклогександиона, содержащие арильный заместитель в 5-м положении, а также на 5-замещенные аминотриазолы. Найдено, что во всех случаях образуются енаминоны типа 83, что говорит о большей реакционной способности аминогруппы по сравнению с эндо-атомом азота. Кроме метода ЯМР, подтверждение структуры полученных енаминонов осуществлялось путем введения последних в реакцию с арилиденмалононитрилами, описанную для производных некоторых гетероциклических аминов и гидразинов [211,212]. В качестве единственных продуктов были выделены ожидаемые 2-амино-7,7- Д І-СЗ-К -ІЯ-І -триазол-З-илЗ-З-оксо -арил-ІД -гексагидро-З- хинолинкарбонитрилы 84.
Продукты трехкомпонентной конденсации аминоазолов
Реакция трехкомпонентной конденсации с участием арилальдегидов и дикарбонильных соединений, изученная на гетарилгуанидинах, была успешно перенесена на аминобензимидазол [156,157]. Найдено, что кипячение в спирте или уксусной кислоте эквимолярной смеси аминобензимидазола, арилальдегида и ацетоуксусного эфира (или его аналогов) приводит к 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатам (99). Заменой эфира на ацетоацетанилиды (ацетоацетамиды) получены 1,4-дигидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамиды (100). В данном случае наилучшие условия проведения синтеза - кипячение в этаноле с каталитическим количеством НВг. При кипячении в диоксане смеси азола с альдегидом и 1,3-циклогександионом (димедоном) получен гексагидробензо[4,5]имидазо[2,1-Ь]хиназолинон (101). (Последняя реакция описана также в работе С.М.Десенко [96]). Наиболее вероятным представляется механизм вышеперечисленных реакций, включающий на первой стадии образование продукта конденсации альдегида с дикарбонильным соединением, который далее взаимодействует с аминобензимидазолом. В частном случае, для ацетоуксусного эфира и его аналогов такой механизм подтвержден встречным синтезом в две стадии: на первой - синтез по Кневенагелю [158] арилиденацетоуксусного эфира, который без выделения вводился во вторую стадию - гетероциклизацию с аминобензимидазолом. Квантово-химические расчеты показывают наибольший положительный заряд на атоме углерода карбонильной (не сложноэфирной) группы, которая и подвергается атаке со стороны аминогруппы аминобензимидазола. В пользу такой схемы реакции говорят также меньшие выходы продуктов 99 по сравнению с соединениями 100,101. Это объясняется протеканием параллельной реакции циклизации аминобензимидазола /3-кетоэфирами (анализ методом ТСХ), в случае же ацетоацетамидов и циклических дикетонов побочная реакция невозможна. Для соединения 101 аналогичная схема реакции приводится в работе [96]. Сравнение спектров ЯМР Н соединений 99 и ЮОг с одной стороны, и 100а-в с другой стороны позволяет точно отнести в последнем случае сигналы протонов двух NH-групп. Так, в более сильном поле (5 9.0-9.6 м.д.) находится сигнал амидного протона, и в более слабом (5 9.9-10.2 м.д.) - сигнал NH-протона дигидропиримидинового фрагмента.
Приписываемая соединениям 100 структура вида I также основана на данных ЯМР !Н спектроскопии. В ее пользу говорит синглетный сигнал СН-протона пиримидинового кольца. В случае любой из альтернативных структур II-IV наблюдалось бы его расщепление на метильной и/или NH- группах. Трехкомпонентная конденсация с участием альдегидов и дикарбонильных соединений перенесена также и на 2-аминобензотиазол (102). Так, введение в реакцию ацетоуксусного эфира приводит к этил-2-метил-4-арил-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-3-карбоксилатам (103), а использование циклогександиона приводит к 12-арил-2,3,4,12-тетрагидро-1Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло-[2,3-Ь]хиназолин-1-онам (104). Реакция требует более жестких условий (многочасовое кипячение в н-бутаноле) и сопровождается меньшими выходами, чем в случае аминобензимидазола [15.9]. растворителя привело к получению соединений, которым приписана структура тетрагидробензо[4,5]имидазо-[2,1-Ь]хиназолинона (105а,б) [156]. Следует, однако, признать, что в данном случае возможно образование альтернативной структуры 105 , синтез которой в системе аминобензимидазол - димедон - диметилформамид описан в работе [96]. Успешное проведение синтеза стало возможным после замены ортоэфира на диметилацеталь диметилформамида, используемый в подобных реакциях [52]. Реакция идет, по-видимому, через образование енаминона (106). Взаимодействие аминотриазола с последним, сопровождающееся отрывом легко уходящей диметиламиногруппы, приводит к образованию интермедиата, который претерпевает внутримолекулярную конденсацию, давая конечный продукт 8,8-КД-8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7Я)-он (107). Предполагается, что диметиламин вытесняется засчет аминогруппы, а не эндо-атома азота, что согласуется с литературными данными [51]. Сравнение ЯМР !Н спектров соединений 107а и б, различающихся на метильную группу в триазольном цикле, позволило однозначно отнести сигналы СН-протонов, принадлежащих двум гетероциклическим фрагментам.
Последний подход позволил наработать серию из нескольких десятков соединений с общей формулой 108 Трехкомпонентные конденсации аминотриазола с альдегидами и а) ацетоуксусным эфиром, б) димедоном, в) ацетоацетанилидами описаны в литературе [95,97,116]. В настоящей работе изучена подобная реакция с линейными /3-дикетонами: ацетил- и бензоилацетоном. Строение полученных (5-метил-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил(фенил)кетонов 109а,б доказано методом ЯМР ]Н и встречным синтезом в две стадии: получением арилиденпроизводного дикетона по Кневенагелю (без выделения) с последующей конденсацией. (В случае бензоилацетона соединение 1096 с хорошим выходом удалось получить только вторым способом, в трехкомпонентном варианте его образование наблюдалось в реакционной смеси, однако вследствие протекания побочных реакций выделение было затруднено.) Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с первичными аминами и формальдегидом также успешно перенесена на аминобензимидазол и его Ы-арил(алкил)производные [160]. Проведение реакции в оптимальных условиях (кипячение в диоксане или 2-пропаноле при мольном соотношении реагентов 1 : 2.1-2.2 : 1) приводит к образованию R ,R -1,2,3,4-тетрагидро[1,3,5]триазино[1,2- я]бензимидазолов 110а-в с выходом 60-80%. Исследовано влияние природы заместителей на быстроту протекания реакции и выход продукта. Наиболее гладко протекает реакция для R1 = Ph(CH2)n, n = 1,2. В случае незамещенного аминобензимидазола (R1 = Н) наблюдалось образование побочных продуктов за счет сшивки по атому азота N1 триазинового цикла с аналогичной молекулой или исходным амином через метиленовое звено (фрагмент молекулы формальдегида). Характеристики и данные спектров ЯМР Н соединений 99-101, 103-105,107,109, ПО приведены в табл. 3.5.1 и 3.5.2. Арилбигуаниды (111) - легкодоступные соединения, получаемые взаимодействием ароматических аминов с дициандиамидом [165,166,202]. Они представляют собой полинуклеофилы, циклизация которых, в зависимости от используемого реагента, возможна как по «бигуанидному» фрагменту A (N2-N4), так и по «гуанидиновому» фрагменту Б (N4-N5). Для циклизации по фрагменту N2-N4, приводящей к производным 1,3,5-триазина, используются одноатомные циклизующие агенты: эфиры ароматических, гетероароматических и алифатических кислот [167-172], эфир монохлоруксусной [173,174], циануксусной кислоты, этилмалонамид [175], диэтилазодикарбоксилат [176], дикетен [177], альдегиды, кетоны [178,181,182], хлорангидриды кислот [179], сероуглерод [180]. Для циклизации по «гуанидиновому» фрагменту N4-N5 используются биэлектрофилы: бензоин, бензил, тетрацианоэтилен, тетрацианохинодиметан и др. [183-185,202].
![Новые трансформации моно-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-a]пиридиния](/i/i/4282/311904.png "Новые трансформации моно-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-a]пиридиния Цисевич Александр Александрович")
