Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Петров Владислав Вячеславович

Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных
<
Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Петров Владислав Вячеславович. Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных : Дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 Воронеж, 2005 155 с. РГБ ОД, 61:05-2/687

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Гетероциклические системы на основе циклических 1,3-дикетов и их производных (литературный обзор) 7

1.1. Халькогенсодержащие пятичленные гетероциклы на основе циклических 1,3 -дикетонов 8

1.2. Пятичленные гетероциклы, содержащие n; n,0 или n,s. Атомы 24

1.3. Шестичленные гетероциклические системы... 45

1.4. Прикладное значение гетероциклических соединений, синтезированных на основе циклических 1,3-дикетонов ..76

Глава 2. Обсуждение результатов 78

2.1. Синтез исходных веществ 78

2.2. Взаимодействие 2-арилиден-1,3-дионов с 0-аминотиофенолом 82

2.2.1. Тионилирование дигидроинденобензтиазепинонов ,..90

2.2.2. Окисление дигидроинденобензтиазепинонов 92

2.3. Взаимодействие 2-илиден-1,3-циклогександионов с о- аминотиофенолом ...95

2.3.1. Двухкомпонентная реакция 2-илиден-1,3- циклогександионов с о-аминотиофенолом 96

2.3.2. Трехкомпонентная циклоконденсация 1,3-циклогександионов, альдегидов и о-аминотиофенола...101

2.4. Взаимодействие 2-арилиден-1,3- индандионов с .3- амиио-1,2,4-триазолом доз

2.5. Взаимодействие 2- арилиден -1,3- индандионов с 2,6-диаминопиримидин-4-оном 106

2.6. Трехкомпонентныи синтез 2-амино-5-арил-5,8,9,10-тетрагидро-зы7н-пиримидо[4,5-в]хинолин-4,6-дионов 110

2.7. Взаимодействие і-амино -5,5-яд-циклогексен-3-онов с n-арилмалеимидами 116

2.8. Возможные направления практического использования синтезированных соединений 125

Глава 3. Экспериментальная часть 126

3.1 Синтез исходных соединений 126

3.2 Синтез целевых продуктов 133

Выводы 136

Литература 137

Приложение

Введение к работе

Большинство исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых методов построения гетероциклической системы. Некоторые классические методы по-прежнему широко используются, но постоянно существует необходимость в создании высокоселективных методов синтеза новых производных и методов проведения реакций в мягких условиях. Одна из причин широкого использования гетероциклических соединений— возможность тонко манипулировать их структуройд-ля достижения необходимых модификаций свойств. Взаимодействие гете-роатомных динуклеофилов с С,С-диэлектрофилами является одним из основных методов построения гетероциклических систем. Интерес к этим процессам обусловлен возможностью получения огромного числа разнообразных гетероциклов. Кроме того, данные реакции позволяют проводить направленный синтез природных веществ и их аналогов, а также других гетероциклических соединений, обладающих широким спектром физиологической активности.

Особое теоретическое и практическое значение имеют конденсированные гетероциклические системы. Несмотря на достаточную разработанность синтетических подходов к этим структурам, многие аспекты остаются открытыми. К их числу относятся выбор доступных субстратов, поиск новых оптимальных методов получения труднодоступных и ранее неизвестных полициклических гетероциклов. В этом плане перспективными являются циклические 1,3-дикетоны, например, 1,3-индандион, 1,3-циклогександионы. Варьирование заместителей позволяет использовать их производные как ди-электрофильные или динуклеофильные реагенты в синтезе гетероциклов, однако эти реакции исследованы в недостаточной степени. В частности ограниченным остается круг конденсированных гетероциклических соединений, содержащих базовый фрагмент 1,3-дикетона; практически не решены вопросы, связанные с их пространственным строением, таутомерными превраще-

Пятичленные гетероциклы, содержащие n; n,0 или n,s. Атомы

Практическая значимость продуктов гетеро циализации циклических — 1,3 дикетонов может быть оценена как полигамная, начиная от промышленного применения и до практического применения в клинической фармакологии и клинической медицине.

Особое распространение получили конденсированные дигидропиридины 298, которые являются антагонистами ионов кальция 2Ш поколения. Препараты, разработанные на их основе, блокируют поступление Са4"2 в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу. Действие проявляется на стенки сосудов, ведет к их расширению и увеличению коронарного кровотока, также к снижению систолического и диастолического давления, что является фактом влияния и на периферическую коронарную систему. Их отличительной особенностью является высокоспецифичное воздействие на отдельные органы и русла, длительный период полуэлиминации и небольшое число побочных эффектов [99, 100].

Появление в гетероциклической конденсированной системе пиримидинового фрагмента приводит к изменению фармакологической активности. Так соединение 313 обладает анаболической и антикатаболической активностью. Эти соединения ускоряют процессы клеточной регенерации, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета. Характерной особенностью соединений данного ряда является стимуляция эритро — и особенно лейкопоэза, в связи с чем они отнесены к группе стимуляторов лейкопоэза. Имеются данные об эффективности данных препаратов при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хроническом гастрите, что очевидно связанно с нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке [101, 102].

Замещенное производное декагидроакридина -1,8- диона 285 содержащие в своем составе ди гидропиридиновый фрагмент проявляют высокую биологическую активность в отношении кишечной палочки -проявляет антимикробную, бактериостатическую активность [82]. Соединение 336 применяется для получения фотохромных термически обратимых дигетарилтенов применяемых в датчиках ночного видения высокого разрешения [97]. Таким образом, несмотря на достаточную изученность применения циклических 1,3-дикетонов в синтезе гетероциклических систем, некоторые вопросы, связанные с разнообразием последних, а также методов их построения остаются открытыми. Как следует из литературного обзора, циклические 1,3-дикетоны, как и их производные достаточно подробно изучены, в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами, в том числе в процессах гетероциклизации. Однако в литературных источниках содержится весьма ограниченная информации по изучению химии илиденовых производных 1,3-дикетонов таких как 2-арилиден-1,3-индандион X, 2-илиден- і ,3-циклогександионы 2, 3. Наличие в них высокореакционноспособных центров, открывает широкие возможности в синтетической комбинаторике, возможности их использования для построения конденсированных, ранее неописанных гетероциклических систем. С другой стороны, присутствие фармакофорных группировок в синтезируемых гетероциклических системах на основе 1,3-циклических дикетонов открывает возможность поиска потенциально биологически активных соединений. В связи с этим целью нашей работы было изучение реакционной способности циклических 1,3-дикетонов ряда индандиона-1,3, циклогександиона-1,3 и некоторых их производных с бинуклеофилами в реакциях гетероциклизации. В качестве динуклеофильных реагентов были выбраны: о-аминотиофенол 8 (SjN-динуклеофил), 3-амино-1,2,4-триазол 9 ( Ы-динуклеофил), 2,6-диамино-4(ЗН)-пиримидинон И) {С,1\1-динуклеофил). 5,5-КД-3-Аминоциклогексеноны 6, 7 были использованы как C,N- динуклеофильные производные циклических 1,3-дикетонов в реакции с N-арилмалеимидами. Некоторые исходные реагенты были синтезированы по известным литературным методикам. 2.1. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ ВЕЩЕСТВ 2-Арилиден-1,3-индандионы. Г. Ванаг с сотрудниками предложили два способа получения арилиденпроизводных индандиона-1,3 исходя из Na-енолята-2- этоксикарбонил-1,3-индандиона, путем гидролиза в кислой среде в присутствии ароматических альдегидов содержащих а ароматическом ядре галогены, ал кил-, алкокси- и ацшюксигруипы. ja-e (Заместители в арильной группе приведены ниже). Данный способ позволяет в значительной степени избежать самоконденсации промежуточно образующегося 1,3-индандиона. В случае ацидофобности ароматического альдегида, например, обусловленных наличием сложноэфир-ной группы или некоторых алкокси заместителей, соединения J_ были получены при кипячении индандиона-1,3 с ароматическими альдегидами в бензоле, в присутствии каталитических количеств пиперидина, с азеотропнои отгонкой воды. В литературе неописаны 2-арилиден-1?3-индандионы і содержащие в арильном фрагменте сложноэфирные и различные алкоксигруппы. Данные вещества были получены из соответствующих ацилированных и алкилированных гидроксибензальдегидов, которые в свою очередь, были получены по известным методикам[103]. Все ранее описанные в литературе и синтезированные нами 2-арилиден-1,3-индандионы 1 представляют собой желтые, оранжевые кристаллические вещества, структура которых подтверждена данными элементного анализа и спектров ПМР.

Прикладное значение гетероциклических соединений, синтезированных на основе циклических 1,3-дикетонов

Принимая во внимание более высокую нуклеофильность атома серы, можно предположить, что и в нашем случае первоначально получается промежуточное соединение П., а дальнейшая внутримолекулярная циклизация согласно литературным данным, должна проходить при повышенной температуре. Наличие в ендионах 1 двух кето групп повышает электрофильность субстрата, что позволяет проводить процесс в более мягких условиях. Нам не удалось выделить промежуточные соединения П., внутримолекулярная циклизация которых приводит к тиазепиновому циклу. С другой стороны, присутствие гидро-инденотиазепинового фрагмента в продуктах реакции обуславливает возможность их существования в виде нескольких таутомерных форм: ими но карбонильной 14, иминоенольной 16, енаминокарбонильной 15.

Доказательство структуры полученных продуктов и анализ их таутомерных превращений было проведено на основании данных ПМР-спектров (таблица 2.2). С этой целью спектры ПМР были сняты в следующих растворителях а) ДМСО; б) CDCI3. Ввиду идентичности детальное рассмотрение последнего спектра было проведено для продукта взаимодействия о-АТФ с незамещенным 2-бензилиден-1,3-инданд ионом 15а.

На схеме 2 показано, что синтезированные бензотиазепины могут существовать в виде трех таутомерных форм: A) 6-арил-6а,7-дигидро-6#-бензо[Ь]индено[1,2 - е][1,4]тиазепин-7-онов J4; B) 6-арил-7,12-дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2 - е][1,4]тиазепин-7-онов 15; C) 6-арил-6Н-бензо[Ь]индено[1,2 - е][1,4]тиазепин-7-олов J_6; Вид спектра ПМР соединений 15 и, соответственно, таутомерное равновесие зависит от типа растворителя, в котором проводили съемку. В апротонном DMSO — Ds в спектрах всех веществ помимо мультиплетов ароматических протонов присутствуют два синглета в интервалах 5-6и9-10м.д. (табл. 2.2). Первый сигнал соответствует метиновому протону у атома углерода С6, связанному с ар ильным заместителем. Уширенный синглет в более слабом поле является характерным для атома водорода циклического енаминного фрагмента -NH-C=C-. При добавлении к образцу 1 капли D20 последний сигнал практически полностью исчезает вследствие быстрого обмена Н - D, что подтверждает кислотность протона у атома N. Таким образом, в данных условиях бензоинде-нотиазепины существуют только в енаминокарбонильной форме 15.

Замена сольватирующего растворителя диметилсульфоксида на CDC13 изменяет картину спектра ПМР (на примере соединения 15а). Во-первых, сигнал N-H смещается в область 1,6 м.д.; во - вторых, интенсивность синглета С6 -Н снижается и появляется характерные дублеты АВ - системы протонов Сб-Н и С а-Н, соответствующих таутомеру 14. По интегральной интенсивности соотношение синглета и каждого из дублетов составляет « 1:1(мольное соотношение 14 : J_5 1 : 4)._Кроме того, отсутствуют какие-либо сигналы в слабом поле ( 10 м.д.), характерные для енольных протонов иминоенольной формы Н .

Приведенные в таблице 2.2 данные ИК - спектров бензоинденотиазепи-нов, также указывают на существование этих соединений в виде смеси тауто-мерных форм j_4 и J_5. Первой структуре соответствуют полосы поглощения связей енаминокарбонильной части: С=С (около 1620 см"1), сопряженной кето-группы ( 1690 см"1), N-H ( 3300 см"1). Таутомер Ы, характеризуется сигналами С=0 (около 1660 см 1) и C=N ( 1660 см 1). Отсутствие характеристических полос поглощения связи О-Н в области 3500 см"1 свидетельствует об отсутствии формы 16. Отнесение было проведено в соответствии с [60].Характеристики полученных бензоинденотиа-зепинов J_5 представлены в таблице 2.3

Дальнейшая функционализация синтезированных бензотиазепинов проводилась по двум направлениям: а) замена кабонильной группы на тиокарбо-нильную и б) окисление эыдоциклического атома серы.

Введение тиокарбонилыюй группы расширяет возможности дальнейшей функционализации органических веществ, а также может существенно изменить их фармакологические свойства.

В качестве тионилирующего агента нами был выбран 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лауссона) 17, который является более предпочтительным по сравнению с пентасульфидом фосфора, дающего трудноразделимьте реакционные смеси. Реакцию проводили при кипячении исходных веществ в толуоле как показано на схеме 2 . Целевые продукты выделялись колоночной хроматографией на силикагеле. Относительно низкие выходы связаны с осмолением реакционной массы в ходе реакции. Этим же обусловлено то, что только для приведенных соединений _[5 нам удалось выделить целевые продукты Полученные б-арил-7,12-дигидро-бН-бензо[Ь]индено[ 1,2-е][ 1,4]тиазепин-7-тионы 18 имеют более глубокую окраску (фиолетовую), чем исходные тиазе-пиноны 15.

Двухкомпонентная реакция 2-илиден-1,3- циклогександионов с о-аминотиофенолом

В данном разделе мы приводим результаты исследования возможности получения неизвестных гидрированных полициклических бензотиазепинонов на основе 2-илиденпроизводных 1,3-циклогександионов и о-аминотиофенола.

Синтетические подходы к построению гетероциклических систем с применением данных субстратов связано с определенными трудностями, т. к. при синтезе исходных а, р-непредельных кетонов 2, 3: часто протекает присоединение по Михаэлю второй молекулы 1,3-дикетона. С другой стороны, наличие гидрированного карбоцикла представляет интерес с точки зрения биологической активности, т.к. при этом могут существенно усилиться гидрофобные взаимодействия с биорецепторами.

Кроме этого представлялось интересным изучить возможность трехком-понентного синтеза конденсированных тиазепинов непосредственно из цикло-гёксандионов -1,3 4, 5, ароматических альдегидов и о-аминотиофенола, генерируя в ходе процесса соответствующие илиденовые производные. Подобные реакции также не описаны в литературе.

Нам удалось синтезировать ендионы 2, 3 с достаточно хорошими выходами, проводя конденсацию соответствующих дикарбонильных соединений с ароматическими альдегидами а присутствии диацетата этилендиаммония ( ЭДДА), как мягкого катализатора. С целью получения новых конденсированных гидрированных гетероциклических систем, содержащих фрагмент тиазе-пина нами осуществлено взаимодействие 2-илиден-1,3-циклогександионов 2, 3 с о-аминотиофенолом 8 в условиях, приведенных в предыдущем разделе.

На первом этапе мы исследовали «классический» двухкомпонентный процесс. В результате реакции были получены соединения, которые в отличие от инденобензтиазепинонов и их производных, не имели окраски и обладали гораздо большей растворимостью в большинстве органических растворителей.

Схема построения тиазепинового цикла, как и для 2-арилиден-1,3-индандионов 1, включает образование промежуточного аддукта присоединения по типу реакции Михаэля I, последующая циклизация которого с участием кар-бонила циклогексанового фрагмента и аминогруппы приводит к тиазепиновому циклу.

Теоретически подобные структуры также могут существовать в нескольких таутомерных формах: (енаминкарбонильной) 21а,22а, иминокарбонильной 21b,22b и иминоенольной 21с,22с. В общем, равновесие между формами определяется типом заместителя в арильной группе и свойствами растворителя. Как было найдено, для соединений 2122 таутомерное равновесие зависит только от типа растворителя, в котором производилась съемка спектров ПМР, что характерно и для инденобензтиазепинонов 15. В DMSO-D6 в спектрах всех веществ помимо сигналов ароматических протонов, протонов заместителей также присутствуют два синглета в области 5-6 и 9-Ю м.д. (таблица 2.9 ), которые соответствуют атомам водорода С-Н и N-H. Таким образом, в данных условиях 1 l-apim-3,3-R,R-l,2,3,4,5,l 1-гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин-1-оны 21 22 существуют только в енаминкарбонильной форме.

Следует отметить, что метиленовые протоны карбоцикла в соединениях 21 магнитно неэквивалентны и проявляются в виде дублетов (геминальная КССВ rJ = И - 17 Гц). Отнесение их сигналов не вызывает затруднений: в более слабом поле находятся относящиеся к фрагменту 2СН2-С(0).

Одной из наиболее развивающихся областей синтетической органической химии являются многокомпонентные процессы. В литературе приведены примеры трехкомпонентиых реакций 1,3-Циклогександионов с ароматическими альдегидами и динуклеофилами, однако отсутствуют сведения о подобных ге-тероциклизациях 1,3-дикарбонильных соединений с участием о-АТФ.

Непосредственное взаимодействие 1,3-дикетонов 4 или 5, ароматических альдегидов и о-АТФ 8 в присутствии каталитических количеств ЭДДА позволило получить гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин-1-оны 2Л, и 22 в одну стадию, но с несколько более высоким выходом 35-40%.

На схеме 5 показаны пути, по которым может проходить гетероциклиза-ция, приводящая к целевым соединениям 21, 22. Образование бензотиазепино-новой системы может протекать либо через стадию енаминокетона либо из илиденовых производных 2, 3. Наиболее вероятным направлением является последнее, т.к. ЭДЦА проявляет каталитическую активность, главным образом, в процессах конденсации.

Характеристики полученных соединений и их спектральные данные находятся в полном соответствии с характеристиками аутентичных 2J., 22 полученных при двухкомпонентном взаимодействии.

Несмотря на незначительные выходы продуктов реакции 21., 22, данный способ является на сегодняшний момент наиболее приемлемым для синтеза этих соединений, причем он позволяет существенно сократить время протекания реакции до 4 часов, по сравнению с двухкомпонентным.

Трехкомпонентныи синтез 2-амино-5-арил-5,8,9,10-тетрагидро-зы7н-пиримидо[4,5-в]хинолин-4,6-дионов

Ими но про из водные циклических 1,3-дикетонов являются высокореакци-онноспособными соединениями и применяются как динуклеофилы при построении различного рода гетероциклических систем. Однако синтетический потенциал данных реагентов в полной мере остается неизученным. Нами исследована возможность взаимодействия легкодоступных 1-амино 5,5-R,R-циклогексен-3-онов 6,7 (R=H),(R=Me) с N-арилмалеимидами JJ_. Литературные сведения о реакции других соединений, содержащий енаминокарбонильный фрагмент, с малеимидами являются противоречивыми и не содержат строгого доказательства структуры полученных веществ. Мы обнаружили, что реакция енаминокетонов 6 и 7 с имидами _П протекает при кипячении реактантов в уксусной кислоте, селективно с образованием одного продукта - ариламидов 7,7-R,R-2,5 HOKCO-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-4-карбоновой кислоты 3_1, 32 с выходом 40-60% (процесс сопровождается частичным осмолением реакционной массы).

В спектрах ПМР полученных веществ присутствуют синглеты двух N-H протонов амидных групп в области 8,8 - 10,2 м.д., сигналы ароматических протонов в интервале 7-8 м.д. Метильные группы соединений 32 проявляются в виде двух синглетов около 1 м.д. Метиленовые протоны 6СН2 и КСЬЬ карбоцик-лического фрагмента для обоих рядов магнитно неэквивалентны и их сигналы находятся в области 2,2- 2,7 м.д. Кроме того, для соединений 3_1_ около 2 м.д. наблюдается сложный мультиплет протонов 5СН2.

Вследствие наличия асимметрического атома 4С, протоны метиленовой группы 3СН2 пиридонового фрагмента магнитно неэквивалентны. Следовало бы ожидать, что расщепление сигналов в системе 3СН2-4СН будет соответствовать АВХ-спектру из-за вероятной сильной спиновой связанности. Однако в реальных спектрах для всех соединений эти сигналы проявляются в виде дублета около 3,85 м.д. (4СН ), и двух дублетов (3СН2а и 3СН2э) в области 2,6-2,9 м.д., причем константа спин-спинового взаимодействия одна и та же (около 8 Гц). Из этого следует, что геминальная КССВ J для протонов СН2а и СНп равна 0. Однако эти данные не позволяют однозначно определить конфигурацию атома 4С и, соответственно расположение ариламинокарбонильной группы, т.к. значение вицинальных КССВ лежит в «пограничной области» между псевдоэкваториальным и псевдоаксиальным.

Нам удалось определить молекулярную структуру соединения 31.15 методом PC А (рис. 2). (Автор выражает благодарность проф. СЕ. Нефедову, ИОНХ РАН за помощь в проведении анализа). Данные РСА приведены в приложении. Принимая во внимание практическую идентичность спектров ПМР соединений Зі, 32 в рассмотренных выше областях и данные РСА можно сделать заключение, что взаимодействие єнаминонов 6,7 с арилмалеимидами протекает в достаточной степени стереоселективно с образованием пвседо-аксиальных стереоизомеров.

Предполагаемая схема превращения включает в себя на первой стадии присоединение енаминонов 6, 7 к N-фенилмалеинимиду Ц по типу реакции Михаэля с образованием интермедиата І.Последующие внутримолекулярное ну клеоф ильное присоединение аминогруппы к карбон иле о держащему атому углерода протекает с разрывом имидного фрагмента. Последующая рецикл иза-ция имидного фрагмента приводит к конечным продуктам, причем процесс протекает стереоселективно с образованием псевдо-аксиального стереоизомера схема 9. Альтернативное направление, включающее образование диамида II, маловероятно. Данные ПМР-спектров, а также РСЛ позволяют исключить возможные альтернативные структуры конечных веществ: присоединения по типу реакции Михаэля I или гидроиндола Щ, как результат рециклизации ма-леимида.

Таким образом, данную реакцию можно рассматривать как новый метод построения октагидрохинолинового цикла. Мы не обнаружили какого-либо влияния заместителей в арильной группе имидов на характер протекания процесса. Характеристки и данные ПМР представлены в таблицах 2.19, 2,20.

Похожие диссертации на Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных