Содержание к диссертации
Введение
1. Химия и биологическая активность 1,2,3-ти адиазо лов и - триазолов 7
1.1. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов 8
1.2. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-триазолов 28
1.3. Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола 35
1.4. Заключение 43
2. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-триазолов и 1,2,3-тиадиазолов 45
2.1. Кольчато-цепная таутомерия 45
2.2. Кольчато-цепные трансформации 74
2.3. Перегруппировки с участием одного атома боковой цепи 78
2.4. Перегруппировки с участием двух атомов боковой цепи 92
2.5. Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи 120
2.6. Перегруппировки с участием четырех атомов боковой цепи 143
2.7. Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов 151
3. Экспериментальная часть 166
Выводы 238
Список литературы 240
- Перегруппировки и трансформации 1,2,3-триазолов
- Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола
- Кольчато-цепные трансформации
- Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи
Введение к работе
Одной из самых актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является изучение реакционной способности органических соединений и механизмов химических реакций. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку неизбежно включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических соединений и создания новых биологически активных соединений и технических материалов. Хорошо известно, что многие биологически активные вещества содержат фрагменты гетероциклов. В связи с этим, большое значение приобретает поиск новых удобных синтетических методов целенаправленного синтеза гетероциклических систем с заранее заданной структурой.
Перегруппировки и трансформации одних гетероциклов в другие являются нестандартным способом синтеза гетероциклических структур и, как целенаправленный метод синтеза, используются редко. В основном, данный подход применяется для исследования свойств интермедиатов, а также изучения влияния заместителей. Несмотря на это, перегруппировки и трансформации представляют собой перспективные и удобные способы синтеза гетероциклов, труднодоступных другими методами. Этим объяс-няется повышенный интерес химиков-синтетиков к данным процессам в последнее время.
Помимо этого, возрастающий интерес к перегруппировкам обусловлен возникновением идеи молекулярной электроники, которая основывается на теории использования, в качестве триггеров для электронных устройств, органических молекул. Одним из вариантов этого направления являются обратимые перегруппировки гетероциклов, когда два изомерных соединения могут переходить друг в друга под действием какого-то физического воздействия.
Таким образом, изучение перегруппировок и трансформаций гетероциклов является актуальным и целесообразным не только в синтетическом плане, но и в плане поиска новых технических материалов. Удобными объектами для изучения перегруппировок и трансформаций гетероциклов, на наш взгляд, являются пятичленные азотсодержащие гетероциклы.. Ароматические азолы можно рассматривать в качестве "скрытых" сопряженных диполей. Так, 1,2,3-триазолы обратимо раскрываются до а-диазоиминов, положение этого равновесия в значительной зависит от заместителей в 1,2,3-триазольном цикле. Аналогичное равновесие 1,2,3-тиадиазол - сс-диазотион нацело сдвинуто в сторону циклической структуры, однако, раскрытие 1,2,3-тиадиазольного цикла также протекает с очень малым барьером реакции. Таким образом, 1,2,3-триазолы и -тиадиазолы являются удобными исходными для генерации высоко реакци-онноспособных диазосоединений. При наличии в положениях 4 или 5 цикла подходя-
4 ших центров для атаки диазо-, имино- или тионной групп возможна трансформация этих соединений в новые гетероциклы.
Обобщение экспериментального материала позволяет акцентировать внимание на некоторых нерешенных проблемах в этой области. В первую очередь, следует отметить, что, несмотря на то, что азолы являются гетероароматическими соединениями, раскрытие цикла протекает с очень малым энергетическим барьером. Таким образом, не ясны основные факторы, влияющие как на реакции ретрогетероциклизации, так и на кольчато-цепную таутомерию. Выяснение основных закономерностей и механизма ретро-циклизации позволит прогнозировать направление перегруппировок и трансформаций, что важно для направленного синтеза.
Во-вторых, в настоящее время не разработаны методы целенаправленного синтеза с использованием метода перегруппировок и трансформаций гетероциклов. Большинство трансформаций гетероциклов открыты случайно и являются "неожиданными" для самих синтетиков, применение трансформаций как направленного синтеза носит частный характер.
Решение этих проблем имеет теоретическое и практическое значение для синтеза соединений с заданными свойствами. Настоящая работа посвящена изучению этих вопросов и выполнена в рамках контракта с фармацевтической фирмой "Janssen Pharmaceutical", гранта Конкурсного Центра фундаментального естествознания при Санкт-Петербургском государственном университете № 95-0-9.4-244 "Теоретические и методологические основы синтеза конденсированных азоло-1,3-тиазинов, -оксазинов, -диазепинов и -1,2,4-триазепинов из новых аналогов 5-аминоимидазол-4-карбоксамида в ряду имидазолов, 1,2,3-триазолов и тиадиазолов", а также в ходе работы по грантам Российского фонда фундаментальных исследований: № 97-03-32941а "Внутримолекулярное инициирование циклизации диазо- и гидразононитрилов, как новый подход к синтезу конденсированных гетероциклов", № 98-03-033045а "Производные N-амино-, окси-, сульфодиазоацетамидов - синтез и реакции гетероциклизации", № 01-03-96431 "Каликсарены и серусодержащие гетероциклы в методах анализа анионов и катионов хрома, мышьяка, сурьмы", № 02-03-96421а р2001УРАЛ "Реакции гетероциклизации диазосоединений и нитрилилидов" и грантов Американского фонда гражданских исследований и развития для независимых государств бывшего Советского союза НОЦ -Перспективные материалы REC-005 и RC1-2393-EK-02 "Теория и применение Гете-роэлектроциклических реакций в органическом синтезе".
Целью настоящей работы является выполнение комплекса научных исследований по разработке новых целенаправленных методов синтеза гетероциклических соединений, ключевой стадией которых является перегруппировка 1,2,3-триазольного или -тиадиазольного циклов. Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач: разработка методов синтеза производных 1,2,3-триазола и -тиадиазола, создание более полной картины представлений об устойчивости и реакционной способности производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов, изучение механиз-
5 ма перегруппировок производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов и их трансформаций, прогнозирование направлений перегруппировок и трансформаций этих гетероциклов, осуществление комплекса исследований по созданию методов синтеза, в которых ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазольного и -тиадиазольного цикла.
Научная новизна. Систематически изучена кольчато-цепная таутомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол - а-диазоацетамиды, найдено влияние заместителей на данную изомерию. Впервые показано, что N-арил- и N-алкилдиазоацетамиды циклизуются в соответствующие 1,2,3-триазолы по различным механизмам, первые - по гетероэлек-троциклическому, вторые - по электроциклическому. Обнаружены новые перегруппировки в ряду 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов. Показано, что введение электроноакцеп-торных заместителей в положение 1 1,2,3-триазол-5-олатов или к атому азота карбамо-ильной группы в положении 4 приводит к установлению тройного равновесия диазо-соединение - изомерные триазол-5-олаты. Обнаружено, что при взаимодействии 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов с пентахлоридом фосфора в толуоле или ксилоле происходит трансформация в 1,2,3-триазол и алкилирование атома серы меркаптогруппы метальной группой растворителя. Впервые систематически изучены перегруппировки Корнфорта в ряду 1,2,3-таадиазолов и -триазолов. Показано, что 1-алкил-1,2,3-триазолы являются продуктами термодинамического контроля в реакции диазоацета-мидов, а 1-арил-1,2,3-триазолы - продуктами кинетического контроля. Найдены условия протекания обратимой перегруппировки 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олатов в изомерные гетероциклы, а также 1,2,3-триазол-4-тиокарбоксамидов в 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины. Обнаружен новый тип трансформаций в ряду азолов - трансформации с участием четырех атомов боковой цепи. Показано, что 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолы под действием хлористого тионила перегруппировываются в [1,2,3]триазоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазины. Найдены новые перегруппировки с участием нескольких гетероциклов, при этом перегруппировка первого гетероцикла вызывает трансформацию второго. Так было показано, что ансамбль гетероциклов, содержащий 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный циклы, претерпевает перегруппировку типа "домино" с образованием изомерного 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3-тиадиазола. Обнаружен тандем перегруппировок Корнфорта: 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазол претерпевает две последовательные перегруппировки с образованием 4->Ц4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1-ил)карбамоил-1-метил-1,2,3-триазол-5-олата. Показано, что применение метода конкурирующих реакций в модификации внутримолекулярных конкурирующих реакций, когда и реагент, и две мишени находятся в одной молекуле, для исследования реакционной способности позволяет снять классические ограничения этого метода, накладываемые на исследуемые реакции, в том числе и ограничение по необратимости исследуемых реакций. Систематически изучена реакция нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 1,2,3-тиадиазольного цикла.
Практическая значимость. Разработаны целенаправленные методы синтеза гетероциклических соединений, в которых ключевой стадией является трансформация
1,2,3-триазола или -тиадиазола. На основе реакции 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с аглинами разработан препаративно-удобный метод получения 1,2,3-триазол-4-кгфботиоамидов. При взаимодействии 1,2,3-триазол-5-олатов с алкилирующими агентами синтезирован новый тип цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолов, в том числе и новых, неописанных в литературе цвиттер-ионных гетероциклических систем. Разработаны методы синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих остатки природных соединений. На основе реакции нуклеофильного замещения разработан метод синтеза широкого ряда производных 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов, а также конденсированных систем на основе этих гетероциклов, обладающих биологической активностью. Обнаружено, что сульфониламидные производные каликс[4]арена являются селективными рецепторами для сульфат-анионов. Разработан метод синтеза анионных и дитоп-ных рецепторов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов и списка литературы, содержащего 665 наименований. Объем работы 279 с.
В выполнении исследований принимали ' участие аспиранты: к.х.н. Т.В.Глухарева, Е.А.Воробьева (Савельева), Л.В.Дюдя, Е.В.Дьяченко, М.Ф.Костерина, Ю.И.Нейн, И.В.Панина (Гейде), Ю.О.Субботина, к.х.н. Е.В.Тарасов, студенты: М.В.Васильева, Н.Н.Волкова, М.Е.Рашкован, А.А.Салимовская (Крамаренко), И.Н.Слепухина, Е.Б.Тимофеева, Т.В.Фаррисей, Ю.М.Юрина. Совместные исследования при решении отдельных задач проводились с В.С.Берсеневой, к.х.н. Данковой, к.х.н. Колобовым, д.х.н. А.Т.Лебедевым, д.х.н. В.С.Мокрушиным, к.х.н. Т.А.Поспеловой, к.х.н. Ю.А.Розиным, д.х.н. А.В.Ткачевым, к.х.н. Ю.М.Шафраном, группой профессора Э.Андерса (E.Anders): М.Вгаиег (Германия, университет Фридиха Шиллера г. Йена), профессора В.Дехаена (W.Dehaen): I.Luyten, S.Toppet (Бельгия, католический университет г.Левена), профессора А.Крезге (Kresge A.J.): Y.Chiang, Q.Meng, V.V.Popik (Канада, университет Торонто), группой профессора Д.Рейнхоудта (D.Reinhoudt): J.F.J.Engbersen, S.Harkema, G.J. van Hummel, E.Kelderman, D. Rudkevich, W.Verboom (Нидерланды, университет Твенте). Особую признательность автор выражает своему учителю и научному консультанту д.х.н. В.А.Бакулеву.
Искреннюю признательность автор испытывает к сотрудникам кафедр технологии органического синтеза и органической химии ГОУ ВПО УГТУ-УПИ за дружеское участие, поддержку и помощь.
Перегруппировки и трансформации 1,2,3-триазолов
Пример трансформации 1,2,3-тиадиазолов, приводящий к образованию производных 1,3,6-тиадиазепина, описан Бакулевым в работе182. Было обнаружено, что взаимодействие 5-хлор-1,2,3-тиадиазола с фенилендиамином и этилендиамином приводит к образованию бис[1,2,3]триазоло[1.3.5]тиадиазепинов XCCI и XCCIL.
Методы синтеза производных 1,2,3-триазола можно условно разделить на четыре метода: (1) циклоприсоединение азидов к ацетиленам или алкенам, (2) взаимодействие азидов с активированными метиленовыми компонентами, (3) циклизация а-диазоиминов или а-диазоамидов, (4) циклизация бисгидразонов а-дикетонов или родственных соединений.
Впервые кольчато-цепная изомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол ХССШ - диазо-ацетамид XCCIV была подробно исследована Димротом в 1904 году183. Им было пока 29 зано184 185, что равновесие сдвинуто в сторону диазосоединения (например, для электроноакцепторных R1 = C6H4NO2-4, СбНз(КОг)2-2,4 практически нацело), электроноак-цепторные заместители ускоряют как прямую, так и обратную реакции, апротонные и неполярные растворители также увеличивают скорость раскрытия цикла. Позднее было показано, что в присутствие оснований диазоацетамиды ХССШ необратимо циклизуются в 1,2,3-триазол-5-олаты XCCIV186. Также замещенные по атому кислорода в положение 5 триазолы XCCVI не раскрываются до соответствующих диазоиминоэфиров XCCVII187 . Равновесие диазоимин XCCVIII - 1,2,3-триазол XCCIX обычно сдвинуто нацело в сторону циклического изомера. При введении в положение 1 триазольного цикла таких сильных электроноакцепторных групп, как циано или сульфонил, равновесие сдвигается в сторону диазосоединений. Регитц показал189, что на положение равновесия оказывает сильное действие и заместители в положении 4 и 5 цикла.
Эта перегруппировка изучена для 4-фенил- и -этоксикарбонилзамещенных триазолов 194,195. Несмотря на то, что равновесие устанавливается термически, на его положение влияет основность растворителя. С ростом основности растворителя в равновесной смеси растет концентрация триазола с более кислой NH-группой CCVI. Электро-ноакцептбрные и объемные заместители сдвигают равновесие в сторону таутомера, в котором такие группы связаны с экзоциклическим атомом азота; алкильные группы сдвигают равновесие в сторону таутомера, где они находятся у циклического азота196. Например, 5-метиламино-1,2,3-триазол-4-карбоксамид CCVI (R1=Me, R4=CONH2) при нагревании при 160С в течение 1 ч полностью превращается в 5-амино-1-метил-1,2,3-триазол-4-карбоксамид CCIV (R =Me, R4=CONH2); обратная реакция не идет даже при 180С в щелочной среде. Бензильная группа (R1=CH2Ph) в нейтральных условиях ведет себя аналогично; в щелочных растворах равновесие сдвинуто в сторону замещенного в цикле соединения.
Прототропный сдвиг, который наблюдается при переходе от амидина CCVa к амидину CCV6, имеет место только после син-анти-изомеризации иминного фрагмента, так как гетероэлектроциклическое раскрытие триазола приводит к Е-изомеру197. Син-анти-изомеризация является лимитирующей стадией данной перегруппировки 98.
При изучении температурной зависимости ЯМР ]Н спектра201 1,2,3-триазоло[1,5-а]пиримидина CCIX (R= Me) наблюдали превращение двух сигналов метильных групп 5 2.68 и 2.98 при повышении температуры в шестипротонный синглет при 8 2.73 м.д. Это было объяснено образованием диазосоединения ССХ, для которого возможно два направления циклизации, таким образом, соединение CCIX претерпевает вырожденную перегруппировку Димрота. В случае несимметрично замещенного триазолопири-мидина CCXI наблюдали равновесие между двумя изомерами CCXI и CCXII.202
Другой тип перегруппировки на основе 5-амино-1,2,3-триазола CCXIII осуществляется в том случае, когда в положении 4 триазольного цикла присутствует карбими-нофункция203. В этом случае интермедиат CCXIV циклизуется в 4-карбамидин CCXV (продукт перегруппировки Корнфорта), а не в продукт перегруппировки Димрота. Этот процесс протекает в очень мягких условиях и в случае 5-гидрокси-1,2,3-триазолов204, и для незамещенных по положению .
Введение азидофункции в положении 5 триазольного цикла CCXXV также вызывает обратимую перегруппировку213 в диазометилтетразол CCXXVI, при этом повышение температуры сдвигает равновесие в сторону тетразола.214 Было показано215, что электроноакцепторные заместители в положении 1 триазольного цикла ускоряют как прямую, так и обратную реакцию. Для протекания перегруппировки необходим элек-троноакцепторный заместитель, как, например, карбиминная, карбальдегидная, 216 сложноэфирная217 или цианогруппа218 в положении 4 триазольного цикла.
Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола
Одна из причин устойчивого интереса к исследованию полиазот- и серусодер-жащих гетероциклов - наличие в их ряду значительного количества биологически ак-ивных соединений. Особое внимание химиков-синтетиков привлекают производные 1,2,3-тиадиазола и -триазолов из-за их способности к интересным химическим превращениям, в том числе перегруппировкам в другие гетероциклические соединения. За последнее десятилетие интерес исследователей к химии этих гетероциклов значительно возрос в связи с обнаружением в данном ряду соединений, обладающих биологической активностью. Дропп Тидаэурон О Цефуаонам С02Н CCXXXI ссхххи ссхххш Среди производных 1,2,3-тиадиазола обнаружены вещества, обладающие анти-микробной229,230 231, гербицидной232,233 234, антитромбической235, фунгицидной236,237 238, инсектицидной239 240, пестицидной241,242, психотропной243 и другими видами биологической активности244 245 246 247. Наиболее яркими примерами практического применения производных 1,2,3-тиадиазола являются такие фитопрепараты, как "тидиазурои" ("дропп", 1-фенил-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)мочевина) CCXXXI - дефолиант тонковолокнистого хлопчатника, выпускаемый фирмой Schering AG248 и "бион" CXXXII (7-метилмеркаптокарбонил[1,2,3]бензтиадиазол) - иммуностимулирующий препарат для растений, выпускаемый фирмой Novartis249. Фрагмент 1,2,3-тиадиазола входит в структуру антибиотика цефалоспоранового ряда - "цефузонам" (L-105)1SO CXXXIII, проявляющего широкий спектр действия о. ccxxxrv CCXXXV CCXXXVI CCXXXVII В последнее десятилетие была обнаружена высокая циторегулирующая активность у различных производных 1,2,3-таадиазолов. Это 5-хлоро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид CCXXXIV, проявляющий высокую гербицидную активность251, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-этилен CCXXXV, который обладает не только высокой антимикробной активностью, но и является циторегулятором252. Тиадиазолы CCXXXVI, CCXXXVII показали хорошие результаты при лечении бронхиальной астмы, ишемии, респираторной ангины, атеросклероза . 1,2,3-Триазольный цикл входит в состав соединений, которые проявляют противоопухолевую254, антитромбическую255, антимикробную256,257 258 259 260, рострегулирую-щую261 262, инсектицидную263 264, фунгицидную265 266 267 268 активности, ингибируют ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вирусы269,270. Триазоло[4,5- 1]пиримидины проявляют антицитокининовую активность271, триазоло[4,5-е]пиримидины, конденсированные с тиазолом или тиазином, показали высокую антимикробную и антифунгицидную активность272 273.
Особое место среди производных 1,2,3-тиадиазола занимает "тидиазурон" (Дропп) CCXXXI274 275. Этот препарат является дефолиантом тонковолокнистого хлоп-чатника276 277 278 279 280. Высокие дефолиирующие свойства по отношению к тонкому хлопчатнику видов Gossypium hwsutum, Phaseolus Lunates2 1 2 2 1 3 2 4. Томаты Lycopersicon lycopersicum, обработанные "Дроппом", увеличивали рост и развитие плодов . Ускоряет рост Hebera canariensis286. Стимулирует рост растений совместно с другими препаратами t287 288-289-290-291 Усиливает развитие листьев шпината292. Оказывает действие на кукурузу, пшеницу, овёс, редиску: уменьшает рост листьев, стеблей и несколько увеличивает рост плодов, зёрен293 294. Повышает фотосинтез в пшенице, находящейся в несолнечной зоне295,296. Влияет на развитие арахиса рода Arachis hypogaea, увеличивает массу орехов, снижая при этом массу листьев297. Действует на картофель вида Solanum tube19 , Atlantic299 и других300. Действует на сахарную свеклу: снижает массу листьев и несколько повышает содержание сахара301,302. Действует на лепестки гвоздики рода Dianthus caryophylls. У гвоздики замечено увеличение интенсивности развития, быстрое раскрытие цветка303304. Благотворно действует на мак: повышает содержание морфина и кодеина305. Усиливает развитие плодов яблони рода Malus prunifolia МО-84М6 зт.
Это соединение было подвергнуто тщательным исследованиям344 345. Результатом работы стало заявление346, что "Бион" - первый синтетический препарат этого класса347,348. Показано, что под действием этого вещества у растений обнаруживается соматический приобретенный иммунитет к различным стрессовым явлениям349 350,351 352. Бион показывает значительно более высокую активность по сравнению с такими рострегуляторами, как 2,6-дихлорникотиновая кислота и салициловая кислота353,354 355356. Действие этого препарата связано с ингибированием каталазы и аскорбинопероксикеназы357. Кроме иммуностимулирующего действия358 бион проявляет также цитокининовую359 360, фун-гицидную361 и антимикробную362 активность. Отмечено, что бион оказывает положительное влияние на корни белковых растений (соя, фасоль, бобы, горох)363 364. Было показано, что этот препарат повышает иммунную систему пасленовых, крестоцветных культур, пшеницы365. Бион увеличивает устойчивость по отношению практически ко всем вредителям Японской груши366, также придает резистентность к широкому ряду патогенов367,368, в том числе Cladosporium cucumerinum - вредителей огурцов369370, Fire Blight 7 3 2 373, Powdery mildew374 375 376 - вредителей озимой пшеницы, Plasmopara heliathi - вредителей подсолнечника377 378,379. Бион стимулирует иммунную систему табака380, увеличивает устойчивость к Pseudomonas syringae и P. syrigae3 1 91. Бион показал себя эффективным препаратом против фитофторы383.
Кольчато-цепные трансформации
В отличие от изомерии 1,2,3-триазол - диазоацетамид, для производных 1,2,3-тиадиазолов подобная изомерия не известна. Равновесие 1,2,3-тиадиазол - а-диазотион нацело сдвинуто в сторону циклической структуры. Однако под действием оснований или облучения 1,2,3-тиадиазолы легко теряют молекулу азота с образованием высокореакционных тиокетенов 36.
Пяти- и шестичленные гетероциклические соединения, содержащие атомы N, S, О широко используются в химии координационных соединений переходных металлов в качестве лигандов. Координация в металлокомплексах напряженных четырех- и трехчленных гетероциклов часто сопровождается разрывом Х-С связей с последующими превращениями в координационной сфере комплекса. Так, например, напряженные се-русодержащие гетероциклы - тиирены и тиетаны легко распадаются при координации в металлокомлексах, являясь хорошим источником атомарной серы537. Пятичленные гетероциклы 1,2,3-тиадиазолы, содержащие атомы азота и серы, при нагревании или фо-тооблучениии элиминируют молекулу азота76. При этом образуется тииреновый фрагмент, находящийся в равновесии с линейной формой соединения - окетокарбеном. Работа выполнена совместно с лабораторией редких платиновых элементов института неорганической химии СО РАН, Новосибирск (Максаков В.А., Вировец А.В., Головин А.В.) Карбонильные комплексы металлов ускоряют данный процесс.
Нами исследованы реакции производных тиадиазола с кластером Os3(CO)n(NCCH3) 59. 5-Меркапто-1,2,3-тиадиазол-4-М-фенилкарбоксамид 60, реагируя с кластером 59 в мягких условиях, замещает два лиганда и координируется атомом серы по ц,г1- типу, образуя комплекс (p.-H)-Os3(p.-l-S CSN2C-C(O)NHPh)(CO)i0 61.
Идентификация комплекса 61 проведена на основании данных ИК-, Н, 13С ЯМР - спектров, элементного анализа. Для комплекса 61 из смеси гексан - СНгСЬ получен монокристалл и выполнен РСА- Метрические данные элементарной ячейки 4: а = 8.9811 (14), b = 9.4324 (11), с = 16.688 (2) А, р = 94.78 (1), V=1305.2 (3) А3, пр.гр. Р -1 (по. 2), Z=2, 1выч= 2.768 г/см3, Ro6lu= 0.053
В отличие от меракптотиадиазола 60, этиловый эфир 5-морфолино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты реагирует с кластером 59 только при кипячении в ТГФ. При этом происходит элиминирование из гетероцикла N2 и разрыв связи C-S. Образующаяся атомарная сера координируется в кластере по u-з- типу, а углеводородный радикал двумя атомами углерода на трех атомах осмия (цзЛ12- координация). Такая координация лиганда приводит к разрыву одной Os-Os связи. Генерирование и исследование свойств енола 2-гидрокси-2-циано-п-метилацетамнда в водном растворе Следует отметить, что диазоацетамиды 2, раскрытые формы 5-гидрокси-1,2,3-триалов 1, при флэш-фотолизе (Х=248 нм) легко теряют молекулу азота с образованием карбена 63 и в присутствии воды образуют 2-гидрокси-2-циано-Н-метилацетамиды 64. Совместно с группой профессора А.Крезге, было показано, что такие соединения легко енолизируются до соединений .
Енолы на основе карбоксильных кислот, эфиров и амидов являются очень нестабильными, как кинетически, так и термодинамически, вследствие чего литературные данные о химии таких соединении незначительны . В основном исследовались енолы, содержащие стерически затрудненные или сильные электроноакцептор-ные заместители544 " в Р-положении. Менее стабильные енолы были генерированы in situ при флэш-фотолизе 546 М7. Были определены константы СН-енолизации для уксус-ной кислоты и аминоуксусных кислот. NHMe
Работа выполнена совместно с группой профессора А. Крезге (A. J.Kresge), department of chemistry, University of Toronto, Canada (Y.Chang, Q.Meng, V. Popik) Мы исследовали кето-енольную систему на основе 2-гидрокси-2-циано- 1-метилацетамида 64. Наши экспериментальные данные вместе с литературными сделали возможным впервые экспериментально определить константу кето-енольного равновесия для ацетамидов.
В случае, если способность к миграции уходящей группы понижена, возможно, образование других процессов при потере азота диазоацетамид 2ж образует кетен 63, который гидратируется до енола 63, с последующей енолизацией до продукта 65.55 Эти две реакции приводят к двум различным продуктам. Нами показано, что при облучении 2-диазо-2-циано-К-метилацетамида 2ж образуется только один индивидуальный продукт, которому на основании Н и 13С ЯМР спектров и данных РСА552 было приписано строение 2-гидрокси-2-циано-Ы-метилацетамида 64.
Полученный результат свидетельствует о том, что в ряду этилацетат 68 (РКЕ -18.6), уксусная кислота 69 (р/Гв = 19.9), N-метилацетамид 70 значительно уменьшается устойчивость соответствующего енола. Этот факт объясняется стабилизацией кето-формы производных карбоксильных кислот за счет сопряжения карбонильной с непосредственно связанным с ней электронодонорным атомом кислорода или азота. Элек-тронодонорный эффект увеличивается в ряду этоксигруппы для этилацетата, гидроксила для уксусной кислоты и метиламиногруппы для N-метилацетамида: например, резонансный параметр R+ равен -1.07 для OEt, -1.25 для ОН и -1.78 для NHMe554. Таким образом, в данном ряду возрастает доля кето изомера, а доля енола падает. 2.3. Перегруппировки с участием одного атома боковой цепи
Как уже отмечалось ранее, производные 5-амино-1,2,3-оксадиазола неизвестны, они существуют в виде цепного изомера - диазоацетамидов. Перегруппировки 5-амино-1,2,3-триазолов и 1,2,3-тиадиазолов широко представлены в литературе. Поэтому в данном разделе приводятся данные по перегруппировке Димрота 1,2,3-тиадиазолов, которые до начала нашего исследования не были известны.
Как показал анализ литературных данных по биологической активности 1,2,3-тиадиазолов, фрагмент 5-меркапто-1,2,3-тиадиазола входит в состав соединений, обладающих высокой гербицидной и фунгицидной активностью555. Удобным подходом к синтезу триазолил-5-сульфидов является перегруппировка 5-амино-1,2,3-тиадиазолов в З-меркапто-І З-триазольї с последующей реакцией по атому серы. При этом оба превращения могут протекать последовательно, без выделения промежуточного продукта. Таким образом, используя данный подход двух одногоршковых реакций, где ключевой стадией является перегруппировка 1,2,3-тиадиазольного цикла, можно наработать широкий ряд гетероциклических сульфидов для испытания биологической активности.
Мы показали556, что при взаимодействии этилового эфира 5-хлор-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты с аминами, кроме замещения атома хлора, возможно прохождение также побочных процессов, таких, как амидирование сложноэфирной группы и перегруппировка 5-амино-1,2,3-тиадиазолов в 5-меркапто-1,2,3-триазолы (перегруппировка Димрота). Нами были найдены условия, в которых эти процессы не протекают.
Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи
Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи (перегруппировка Бол-тона-Катрицкого) для 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов с диазометильной или азид-ной группой относят к перегруппровке Л аббе48. В данном разделе описана перегруппировка типа домино с участием триазольного и тиадиазольного цикла, одной из стадий которой является перегруппировка Л аббе.
Мы предположили, что 1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид 135, содержащий в положении 4 триазольный цикл, будет перегруппировываться в изомерный бицикл. Подбирая заместители в карбоксамидной группе в положении 4 тиадиазольного цикла и в положении 1 триазольного цикла, мы можем управлять направлением такой перегруппировки. В данном разделе представлен синтез и изучение перегруппировки ансамбля гетероциклов, содержащих 1,2,3-тиадиазольный и 1,2,3-триазольный циклы.
Как было показано в первой главе, производные 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола способны к разнообразным перегруппировкам. В литературе, однако, не описаны перегруппировки бициклических систем, где процесс затрагивал бы оба цикла, а ансамбли 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, в которых можно было бы ожидать подобных реакций, до настоящего исследования синтезированы не были. Одним из наиболее эффективных методов синтеза 5-гидрокси-1,2,3-триазолов является "диазоперенос" на амиды, имеющие в молекуле активную метиленовую груп-ПУ которых метиленовая группа активирована двумя электроноакцепторными группами60460 60 но примеров соединений, вовлеченных в эту реакцию, в которых одна из групп является гетероциклической системой, известно сравнительно немного607, а реакция диазопереноса на гетерилацетамиды описана не была. Амиды типа 136 могут быть получены из соответствующей кислоты 137, которая, в свою очередь, получается при омылении соединения 138. Необходимо отметить, что наличие в молекуле соединения 138 трех карбонильных групп делает его превращение в кислоту 137 нетривиальной задачей. Тиадиазолилпроизоводные малоновой кислоты 138 могут быть получены реакцией нуклеофильного замещения в 5-галогено-1,2,3-тиадиазолы 72. Однако, следует отметить, что такие реакции до начала нашего исследования известны не были608. Принимая во внимание то, что 1,2,3-тиадиазолы в основных средах легко разлагаются с потерей молекулы азота, протекание такой реакции также представляется достаточно проблематичным.
Наиболее перспективным способом построения новых бициклических производных 1,2,3-тиадиазола является модификация функциональных групп тиадиазольно-го цикла. Реакция нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 тиадиа-зольного цикла позволяет целенаправленно осуществлять модификацию 1,2,3-тиадиазолов и может быть рассмотрена как ключевая стадия в синтезе бициклических соединений на основе 1,2,3-тиадиазола. Помимо использования в качестве ценных реагентов, 5-галогено-1,2,3-тиадиазолы представляют самостоятельный интерес, как биологически активные вещества . Таким образом, первым этапом исследования стал синтез и изучение свойств ряда 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов.
При попытке использовать для получения амидов 72ж-р карбодиимидный метод нами был получен аддукт 142. В спектре ЯМР Н этого соединения были зафиксированы сигналы, характерные для (СНг)5 протонов в области 2.0-0.5 и СН протонов цикло-гексильных фрагментов в области 3.3 и 4.6 м.д., а также дублет NH протонов при 8.0 м.д. В ИК спектре полученного аддукта 142 присутствовали сигналы валентных колебаний сложноэфирной и амидной карбонильных групп при 1715 и 1665см"1, соответственно. Теоретически можно представить образование двух изомерных продуктов с одинаковой брутто формулой 09. Первое соединение представляет собой эфир 142, второе 143 - производное дициклогексилмочевины. Однако, на основании данных спектроскопии ПМР и масс спектрометрии, нами был сделан выбор в пользу первой структуры. Доказательством в пользу структуры 142 послужили данные масс спектрометрического исследования.
Так, нами были зафиксированы два иона с молекулярными массами 208 и 210, которые соответствуют фрагменту Фі (схема 13). Образование данного иона возможно лишь в случае структуры 142. В работе610 был описан подобный пример, причем положение сигнала NH протона в спектре ПМР и фрагментация в масс спектре аналогичны нашему случаю.
Разработанный нами метод синтеза 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов через хлоран-гидриды 5-галогено-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновых кислот позволил получить широкий ряд ранее недоступных амидов 72ж-р и эфиров 72с-щ с высокими выходами. Полученные продукты были использованы в качестве исходных структур при построении конденсированных систем и бициклических ансамблей, содержащих 1,2,3-тиадиазольный цикл.
В соответствии с целью настоящей работы на следующем этапе исследования мы провели систематическое изучение реакции нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 1,2,3-тадиазольного цикла. В литературе известны реакции 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с О-, N- и 8-нуклеофиламишш. Вместе с тем, замещение на С-нуклеофилы в данной гетероциклической системе не известно. Л аббе и сотрудники125 613 показали, что для реакции 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов необходима активация гетероцикла с нарушением ароматической структуры.
Нами установлено614, что при взаимодействии 5-бромо-4-алкоксикарбонил-1,2,3-тиадиазолов 72б,с с двумя эквивалентами натрциануксусного эфира происходит нук-леофильное замещение атома брома с образованием соответствующих натриевых солей 144а,б. Реакция протекает с хорошим выходом в мягких условиях. Необходимость использования двух эквивалентов натрциануксусного эфира объясняется тем, что образующиеся продукты нуклеофильного замещения, являются сильными СН кислотами и способны связывать катион натрия, препятствуя полному протеканию реакции. В спектре ЯМР Н соединения 1446 наблюдались сигналы двух этокси групп в виде характерных квартетов при 4.30 и 4Л0 и триплетов при 1.30 и 1.20 м.д. ИК спектр соединения 1446 содержит полосы колебаний цианогруппы при 2180 и карбонильных сложноэфир-ных групп при 1710 см"1.
В спектре ЯМР 1Н соединения 1456, кроме сигналов этоксигруппы, в виде квартета при 4.20 и триплета при 1.30 м.д., наблюдался характерный сигнал NMe фрагмента пиридинового цикла при 3.30 м.д. Веским доказательством в пользу предложенной структуры стал спектр ЯМР 13С натриевой соли 1456 без развязки от протонов. Спектр ЯМР С, в целом аналогичный спектру соединения 145а, показал наличие спин-спинового взаимодействия между протонами NMe группы и атомами С4, Сб углерода пиридинового цикла: С4 (160.60 кв, J3=2.8 Гц), С6 (158.60 кв, J3=2.8 Гц), NMe (26.30 м.д. кв, =139.7 Гц).
В дальнейшем, при использовании в данной реакции в качестве субстратов N-ариламидов 72ж-л, было установлено, что выход продуктов реакции зависит от элек-тронодонорного эффекта заместителя в «-положении фенильного кольца и понижается с его уменьшением (R=C6H40Me-4 (50%), С6Н4Ме-4 (30%), С6Н4С1-4 (27%)); а в случае заместителей, не обладающих электронодонорным эффектом 72ж,л (Я=СбН5, СбН4СОСНз-4), реакция не идет вообще. Вероятно, этот эффект можно объяснить тем, что заместители, повышающие электронную плотность в бензольном кольце, увеличивают электронную плотность на атоме азота амидной группы, увеличивают его нук-леофильность и, тем самым, облегчают атаку атома азота по электрофильному карбонильному атому углерода сложноэфирной группы.
![Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов](/i/i/4322/391024.png "Синтез 2,6-дигидронафто[1,2,3-sd]индол-6-онов Береснев Вячеслав Александрович")
