Содержание к диссертации
Введение
I. Литературный обзор 2
Введение. 2
Пиридины с одним ос-заместителем в реакциях с галогенкетонами.
Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с а-галогенкетонами
II. Обсуждение результатов 35
Введение. 35
Исследование реакций галогенкетонов с 2-замещенными-метилпиридинами.
Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (анализ литературы).
Реакция солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния 8 со вторичными аминами.
Синтез и реакции аналогов с акцепторными заместителями в пиридиновом цикле.
Синтез перхлората 5-метил-6-нитрооксазолопиридиния и его.рециклизация в индолизин.
Получение 5-алкоксизамещенных индолизинов. 74
Реакции солей 8 с другими простыми нуклеофилами. 77
Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов . 82
Особенности строения 5-замещенных индолизинов. 85
Биологические свойства 5-аминоиндолизинов. 87
III. Экспериментальная часть 89
IV. Выводы 109
V. Список литературы
- Пиридины с одним ос-заместителем в реакциях с галогенкетонами.
- Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с а-галогенкетонами
- Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (анализ литературы).
- Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов
Введение к работе
Галогенкетоны, например, бромацетон или фенацилбромид -традиционные реагенты гетероциклического синтеза, широко используемые в синтезе пятичленных гетероароматических соединений. Для гетероциклизаций с участием таких галогенкарбонильных соединений используют, как правило, реагенты, содержащие 1,3-бинуклеофильный фрагмент (например, тиомочевины, енамины и т.д.).
Аналогичное 1,3-бинуклеофильное сочетание функций имеется в пиридинах, содержащих нуклеофильный центр во втором положении пиридинового ядра, как например, в 2-аминопиридине, пиридоне-2, пиридин-2-тионе, 2-метилпиридине. Реакции а-галогенкетонов с подобными ос-замещенными пиридинами позволяют синтезировать широкий класс двухядерных гетероциклов с мостиковым атомом азота - азолопиридинов.
Если в пиридиновом ядре имеются два подобных заместителя в разных соположениях к пиридиновому атому азота, то взаимодействие таких пиридинов с галогеїікетоном может протекать более сложным образом. Целью настоящего обзора явилась попытка обобщения литературных данных о взаимодействии ос-галогенкарбонильных соединений и 2,6-дизамещенных пиридинов. В соответствии с целями и задачами настоящей работы основное внимание будет сосредоточено на реакциях 6-замещенных 2-пиколинов А, способных к превращению в 5-замещенные индолизины В.
В ряду сс-галогенкарбонильных соединений нас более всего будут интересовать легкодоступные а-бромпроизводные метилкетонов, а в качестве второго заместителя в а-положении 2-пиколина будут рассмотрены гетероатомы с неподеленной парой (кислород, азот, сера, галоген), а также алкильная группа. По мере необходимости будут обсуждаться реакции 2,6-замещенных пиридинов с отличным от метильной группы углеродным заместителем, а также альтернативные стратегии синтеза 5-замещенных индолизинов В.
Пиридины с одним ос-заместителем в реакциях с галогенкетонами.
Для того чтобы разобраться с особенностями реакционной способности галогенкетонов и 6-замещенных 2-пиколинов, кратко рассмотрим, как вообще протекают реакции галогенкарбонильных соединений с сс-монозамещенными пиридинами.
Наиболее известной и синтетически значимой реакцией такого типа является реакция Чичибабина - взаимодействие сс-галогенкетонов с 2-метилпиридином или 2-аминопиридином, приводящая к образованию индолизинов I (Х=СН) или их аза-аналогов -имидазо[1,2-а]пиридинов II (X=N) [1, 2]: а ХН Vа v/XH2 -HHal Л А + 1 \ N A e N- /2 //X = N R Hal- R
Такую циклоконденсацию нередко проводят как one-pot превращение (см. ниже). Между тем, первой стадией этой реакции является алкилирование пиридинового ядра и образование четвертичной соли (реакция Меншуткина). Эту стадию в равной мере можно рассматривать и как нуклеофильное замещение атома галогена в галогенкетоне. Правомерно ожидать, что первая стадия протекает по механизму SN2. (Для механизма SNI требовалось бы образование карбокатиона, что в случае галогенкетона маловероятно из-за наличия рядом с реакционным центром сильного электронакцепторного заместителя -карбонильной группы.) Действительно, кинетические данные подтверждают, что реакция между пиридином и различными фенацилбромидами протекает по механизму SN2 [3]. Если сс-заместитель в пиридине обладает заметной нуклеофильностью, то система может проявлять амбидентные свойства, и галогенкетон может взаимодействовать с любым из центров, как эпдо- так и экзо-гетероатомом. В таких реакциях могут образовываться ковалентные продукты (если экзо-группа ХН содержит подвижный протон) или четвертичные соли (если экзо-группа Y не содержит водородных атомов):
Во всех трех случаях возможна дальнейшая циклизация полученного полупродукта с образованием нового азольного цикла ковалентной или катионоидной структуры. Рассмотрим подробнее взаимодействие а-галогенкетонов с различными 2-замещенными пиридинами.
2-Метил(алкші)пиридиньі взаимодействуют с сс-галогенкетонами с образованием четвертичных солей 2-метил-1-(2-оксоэтил)пиридиния III (реакция кватернизации), которые легко подвергаются циклоконденсации с образованием индолизинов I.
Впервые таким способом индолизины получил Чичибабин [1] еще в 1927 году. Для протекания циклоконденсации солей III в индолизины требуется действие основания (например, ЫаНСОз). При этом происходит депротонирование а-метильной группы с образованием ангидрооснования IVa, в котором карбанионный центр реагирует с карбонильной группой. Отметим, что возможно конкурентное депротонирование группы N-CH2-C=0 с образованием лабильного илида IVb. Интересно, что в единичных случаях илиды удается выделить. Например, илид V [4] образуется в определенном диапазоне кислотности среды, стабилен при хранении и превращается в соответствующий индолизин при обработке 10% раствором карбоната калия.
2-Галогенпиридины взаимодействуют с ос-галогенкетонами также с образованием четвертичных солей 2-галоген-1-(2-оксоэтил)пиридиния. При взаимодействии с сильными основаниями полученные соединения енолизуются, а образующиеся илиды (енол бетаины) при нагревании претерпевают внутримолекулярное замещение галогена с замыканием оксазольного кольца и образованием ароматического бицикла [5, 6]. основание 2-Аминопиридины, как правило, алкилируются по пиридиновому атому азота и далее циклизуются с образованием имидазо[1,2-а]пиридинов II. Подробно механизм этой реакции был изучен методом ЯМР [7]. Было показано, что реакция протекает через стадию образования циклического гидрата VI, однако данный гидрат препаративно не выделяли.
Дегидратация осуществляется действием основания (например, соды) или минеральной кислоты. Устойчивые циклические гидраты VI были получены при взаимодействии 2-аминопиридина с 3-бром-1,1,1,-трифторацетоном [8] или 1,3-дибром- и 1,3-дихлорацетоном [9,10]. Стабильные циклические гидраты образуют 2-(М-алкиламино)пиридины [11, 12]: R1 ОН 1)48%НВг R2 2)НСЮ4 R3 С4 R3 При этом последующую дегидратацию с образованием солей имидазопиридиния производили действием НВг. При проведении реакции с бромкетонами пиридинов, содержащих NR pynny в о положении, алкилированию подвергается эндоциклический атом азота. Известны два таких примера [13], [14]: N Br- If Br 3 О Интересно, что при реакции 2-диметиламинопиридина с йодистым метилом метилированию подвергается экзоциклическая аминогруппа [15].
В редких случаях и 2-аминопиридин может проявлять амбидентность в реакциях алкилирования. Первый такой случай отмечен при использовании вторичного галогенкетона (который по стерическим причинам легче реагирует по экзоциклическому нуклеофилыюму центру). Так, реакция 2-аминопиридина с 2-хлорциклогексаноном в этаноле в присутствии карбоната натрия дает с 30% выходом продукт алкилирования по экзоциклическому атому азота VII, (который далее циклизовали в имидазопиридин VIII действием НВг) [16]. (Более позднее исследование этой реакции показало, что частичное эндо-алкилирование в этом случае также имеет место [17].)
Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с а-галогенкетонами
Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с ос-галогенкетонами. Основность и нуклеофильность пиридинов с двумя а-заместителями. При алкилировании 2,6-дизамещенных пиридинов можно ожидать более низких выходов из-за экранирования нуклеофильного центра. Для понимания влияния заместителей на нуклеофильность пиридинового гетероатома полезно рассмотреть основность пиридина и его а-СНз-гомологов. Введение как первой, так и второй метальной группы в соположения пиридина приводит к аддитивному нарастанию основности, Таблица 3.
Таблица 3. Основность замещенных пиридинов в системе этанол-вода 1:1 27 С [34, 35]. Заместители рКа Заместители pKa Заместители pKa Н 4,38 2-/-Ви 4,68 2-/-Pr-6-/-Bu 5,13 2-Ме 5,05 2,6-Ме2 5,77 2,6-B\x2 3,58 2-Et 4,93 2-Me-6-/-Bu 5,52 2,6-І-РГ2 5,34 2-z-Pr 4,82 2-Et-6-f-Bu 5,36 При переходе к реакциям алкилирования стерические факторы выходят на передний план. Несмотря на донорный характер метильной группы, 2-метилпиридин реагирует с йодистым метилом в ДМСО в 2,6 раза медленнее пиридина, а 2,6-диметилпиридин реагирует в 43 раза медленнее пиридина [36]. Как видно, введение второй метильной группы замедляет реакцию гораздо сильнее, чем введение первой. Приведенные факты позволяют предположить, что а-галогенкетоны должны взаимодействовать с 2,6-дизамещенными пиридинами, однако выходы в данной реакции будут низкими из-за стерических препятствий.
Примеры а-галогенкарбонильных соединений, которые вводили в реакции с 6-замещенными 2-пиколинами, представлены преимущественно сс-галогенкетонами. (Галогенальдегиды и соединения со «скрытой» карбонильной функцией использовали реже; известны примеры реакций с производными галогенуксусных кислот.) Поэтому ниже мы подробно рассмотрим именно реакции а-галогенкетонов, упоминая реакции их аналогов по мере необходимости. Основное внимание мы сосредоточим на пиридинах с двумя ос-углеродными атомами (в первую очередь, на производных 2,6-лутидина), а далее рассмотрим случаи, когда один из а-заместителей углерод, а другой - гетероатом X (X = N, S, О, галоген).
Пиридины с двумя а-углеродными атомами. Реакции производных 2,6-лутидина. В своей первой работе, посвященной синтезу индолизинов из 2-метилпиридинов и бромкетонов в 1927 г. Чичибабин упомянул реакцию 2,6-лутидина и бромацетона, приводящую к 2,5-диметилиндолизину [1, 37]. Выход продукта не был указан, отмечено лишь, что при нагревании реагентов образовывалась твердая масса, которую кипятили с водным раствором ИаНСОз, а затем отделяли летучий индолизин перегонкой с водяным паром. г NaHC03 Н3С N СН, СН XVI
Подробное исследование реакции Чичибабина в ряду гомологов пиридина для синтеза гомологов индолизина предприняли в начале 50-х годов Holland и Nayler [38]. Реакцию алкилпиридина и бромацетона (или З-бромбутанона-2) проводили при кипячении в ацетоне в течение 30 минут с последующей обработкой реакционной смеси содой. Это, пожалуй, единственная работа, где можно, хотя бы качественно, оценить влияние стерического эффекта метильной группы (как в пиридине, так и в бромкетоне) на протекание реакции (Таблица 4).
Таблица 4. Выходы в реакции гомологов пиридина с бромкетонами. Заместители Выход, % В пиридине В бромацетоне В индолизине Соли Индолизина 2-Ме Н 2-Ме 84 95 2,4-Ме2 Н 2,7-Ме2 - 70 2-Et Н 1,2-Ме2 80 92 2-Ме Me 2,3-Ме2 - 37 2,6-Ме2 Н 2,5-Ме2 - 3-Бромбутанон-2 Как видно из таблицы, выходы продуктов весьма высоки. При увеличении а-алкильной группы (переход от а-пиколина к а-этилпиридину) выходы меняются слабо, тогда как появление метильной группы в алкилирующем агенте (при замене бромацетона на 3-бромбутанон-2) приводит к заметному снижению выхода. Наибольшее влияние оказывают две ot-метильные группы, и при использовании 2,6-лутидина выход образующегося 2,5-диметилиндолизина составил всего 5%.
Позднее было показано, что при кипячении 2,6-лутидина и бромацетона в спирте в течение 6 часов соль XVI образуется с выходом 25% [39]. Строение этой соли подтвердили данными элементного анализа и ИК спектром. Авторы отмечают, однако, что при попытке циклизации полученной соли действием 10% раствора ЫаНСОз диметилиндолизин образуется с низким выходом (значение не указано).
Кроме бромацетона в реакцию с 2,6-лутидином также вводили различные фенацилбромиды. В серии работ Buu-Hoi [40,41,42] различные гомологи пиридина, в том числе 2,6-лутидин, превращали в самые разнообразные 2-арилиндолизины с целью исследования канцерогенности полученных веществ. Обычно смесь исходных веществ нагревали в этаноле и выделяли соль, добавляя эфир, а циклизацию проводили раствором бикарбоната натрия. Таким образом из 2,6-лутидина были получены 5-метилиндолизины, содержащие в положении 2 арильный остаток с 4-F-, 4-С1- и 2-Ме-4-Р-заместителями. Хотя в этих работах и упоминаются свойства полученных веществ (температура плавления, элементный анализ), однако выходы ни в одном из случаев не указаны. Лишь в единственном случае (для реакции 2,6-лутидина и л -нитрофенацилбромида) кратко отмечено снижение выхода конечного индолизина.
Для исследования противораковой активности также был получен ряд солей Ы-(п-фторфенацил)пиридиния, в том числе бромид 2,6-диметил-К-(л-фторфенацил)пиридиния [43]. Заметим, что и в этом случае выходы не были указаны. Приведено лишь размытое утверждение, что реакцию проводили "некоторое время, необходимое для получения хорошего выхода, но не более 60 дней". Для полученных солей были приведены только температуры плавления.
Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (анализ литературы).
Заметим, что чисто теоретически соли 2-амино-6-метил-1-(2-оксоэтил)пиридииия могли бы проявлять амбидентность при замыкании пятичленного цикла, т.е. циклизоваться с участием не только аминогруппы (с образованием имидазопиридина), но и метильной группы (с образованием индолизина).
Один пример подобной циклизации действительно обсуждался в 1964 году в работах итальянских ученых [90, 91, 92] при изучении реакции 2-амино-6-метилпиридина с галогенкетонами. В качестве побочных продуктов этой реакции авторами были выделены соединения, которым была приписана структура аминоиндолизина XXXI.
Отметим, что образование индолизинов выглядит крайне необычно. К сожалению, кроме данных элементного анализа, ИК- и УФ-спектров авторы не привели других доказательств структуры полученных соединений.
Следует отметить в этой связи, что единственный достоверный случай синтеза 5-алкиламиноиндолизинов - это реакция 8-нитроиндолизинов со вторичными аминами [93]. Реакция протекает по механизму SNH, и наличие нитрогруппы в исходном индолизине обязательно. CH3 NR2H= [ y
Любопытный результат наблюдали при попытке циклизации бромида 2-ацетиламино-1-ацетонил-6-метилпиридина, который был получен при взаимодействии 2-ацетиламино-6-метилпиридина с бромацетоном [94]. Имидазопиридин XXXII образуется в результате необычной циклоконденсации с участием метиленовой и N-ацетильной групп. Заметим, что полученный имидазопиридин не удалось превратить в циклазин.
Аналогичные трансформации наблюдали при использовании 2-трифторацетиламино-6-метилпиридина и этилбромацетата [88].
Заметим, что имидазопиридин с заместителем в положении 5 можно надежно синтезировать альтернативным способом, который позволяет избежать стерических затруднений на первой стадии и получить желаемое вещество с высоким выходом [95]. СН, Другие 2-аминопиридины. Кроме 2-амино-6-алкилпиридинов в реакцию с галогенкарбонильными соединениями вводили аминопиридины с другими углеродными заместителями в положении 6. Например, метиловый эфир имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (ХХХШ) был получен при взаимодействии бромуксусного альдегида и 2-амино-6-метоксикарбонилпиридина с выходом 50% [96]. В этом случае смесь исходных веществ кипятили в спирте в течение 16 часов (по методу А), причем исходный бромуксусный альдегид получали in situ (гидролизом соответствующего диэтилацеталя).
При использовании этилбромпирувата и проведении реакции по методу Б образуются имидазопиридины ХХХШЬ,с [97], причем выходы повышаются, и реакция протекает за 5 часов. Следует отдельно еще раз отметить, что 5-метилимидазопиридины (в отличие от изоструктурных 5-метилиндолизинов) не удается использовать для синтеза трициклических аза-циклазинов. Между тем, описанные в предыдущем примере имидазопиридины с 5-алкоксикарбонильной группой ХХХШ успешно использовались для построения пери-конденсированных трициклических систем XXXIVa,b.
Кроме того, аза-циклазины удается получить при взаимодействии 2-амино-6-этинилпиридина с фенацилбромидом. Промежуточную соль (в отличие от обсуждавшегося ранее случая 2-этинил-6-метилпиридина) выделить не удалось [66,67], а образующиеся с высокими выходами имидазопиридины XXXVI гладко превращаются в аза-циклазины.
В ряде случаев получаемые из 6-замещенных 2-аминопиридинов 5-замещенные имидазо[1,2-а]пиридины проявляли биологическую активность [87]. В качестве примера можно упомянуть 2-метил-3-циано-5-(2-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин, который проявил заметную антисекреторную активность. Ряд 5-замещенных имидазопиридинов также исследовали в качестве антивирусных препаратов [98, 99]. Трициклическое производное имидазопиридина XXXVII проявило активность при лечении хронической болезни почек. Это вещество также является ингибитором тромбоцитарного фактора роста (PDGF) [100].
Первоначально это вещество было получено в ходе многостадийного синтеза с низким суммарным выходом. Позднее был предложен альтернативный метод синтеза, начальной стадией которого является реакция 2-амино-6-метилпиридина с этиловым эфиром 2-хлор-3-оксопропановой кислоты с образованием имидазопиридина XXXVIII [101]. а-Пиколины с серусодержащим а -заместителем. Удивительно, но 6-метилтиопиридон-2 не вводили в реакцию с а-галогенкетонами, хотя есть несколько примеров его взаимодействия с галогенуксусными кислотами [102, 103]. Полученные 6-метил-2-пиридилтиоуксусные кислоты циклизуются с образованием мезоионных соединений, которые (в случае R=H) далее образуют димеры.
Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов
Как было показано в предыдущем разделе, наиболее значимым результатом исследования реакций 6-замещенных 2-пиколинов с бромкетонами явился простой подход к синтезу ранее неизвестных солей 2-арил-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния 8. Гетероциклическая система оксазоло[3,2-а]пиридиния представляет собой ароматический катион, обладающий высокой реакционной способностью по отношению к разнообразным нуклеофилам. Для того, чтобы оценить возможный синтетический потенциал полученных нами гомологичных солей 8 этой системы, кратко рассмотрим известные способы синтеза солей оксазоло[3,2-а]пирилиния и основные черты их реакционной способности.
Впервые синтез солей оксазоло[3,2-а]пиридиния VIII был осуществлен Бредшером в 1964 г. действием концентрированной серной кислоты на М-фенацилпиридоны-2 [25, 26]. Позднее Бредшер [5], а также Кренке [6] обнаружили другой способ получения этой системы реакцией 2-галоген-1-фенацилпиридиния с третичными аминами (триэтил амином, Ы-диметиланилином, этилдиизопропиламином или а-пиколином). 0 OEt Схема 15. WC,(Br) + (J l NNa СГ Оба этих способа мы уже упоминали выше (Схема 13). К этим методам можно добавить еще два (Схема 15): многостадийная стратегия наращивания пиридинового цикла на оксазольный [137], а также замыкание оксазольного цикла на основе 2-(винилокси)пиридина [138]:
Реакции солей VIII с нуклеофилами изучены достаточно широко. Как правило, при действии нуклеофилов происходит раскрытие оксазольного кольца, причем реакция может сопровождаться замыканием нового цикла. Примеры подобных превращений приведены на Схеме 16. Так, при продолжительном кипячении соли Villa (R=Ph) в бутиламине происходит трансформация оксазольного цикла в имидазольный с образованием 1-бутил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридиния; с анилином аналогичная рециклизация не происходит. При кратковременном кипячении в бутиламине (10 минут) удается выделить интермедиат этого превращения - циклический гидрат XII, который под действием полифосфорной кислоты дегидратируется и ароматизуется. Образование солей имидазо[1,2-а]пиридиния происходит и под действием других первичных аминов [139]. В реакции со щелочью образуется М-фенацилпиридон-2 (XIII) практически с количественным выходом [6]. Действием фосфор- и мышьяк-содержащих нуклеофилов удается синтезировать достаточно редкие азолопиридины XIVa,b [140]. Схема 16. XVII Villa R,= Bu, C6H5CH2 CH3NQ2 CI04-ОНІ XIII
Ряд результатов на Схеме 16 был впервые получен в нашей исследовательской группе. В частности, было показано, что соль Villa под действием нитрометана (в присутствии К2СО3) рециклизуется в 1-нитро-2-фенилиндолизин XV [141], а в реакции с раствором аммиака в ДМФА происходит образование 2-фенил[1,2-а]имидазопиридина XVI с выходом 63% [142]. Под действием раствора гидросульфида натрия в ДМФА из соли Villa с выходом 90% образуется М-фенацилпиридинтион-2 XVII [142].
Как видно, атака нуклеофилов направляется по мостиковому положению 9 с раскрытием оксазолыюго ядра, причем реакция либо останавливается на стадии открытого интермедиата (тион XVII, пиридон XIII) либо происходит замыкание нового цикла (азолыюго или пиррольного) с участием привнесенного нуклеофила (Схема 17): Схема 17. сю4 WN A" X = S, О X=N, P,As, NR+,CN02
В реакции соли Villa с натриевой солью ацетилацетона с выходом 55% образуется 1-ацетил-2-метил-3-бензоилиндолизин XVIII [143]. Villa (MeCO)2CHNa Как видно, и в этом случае атака происходит по атому Сэ, однако электрофильный фрагмент привнесенного реагента выступает центром взаимодействия с метиленовой группой. Направление атаки нуклеофила не всегда протекает по положению 9. Взаимодействие соли Villa с метилатом натрия в метаноле (Схема 19) приводит к кеталю XIX [144]. Такой результат объясняли тем, что атака происходит по атому Сг.
Другим исключением является реакция солей VIIIa,c со вторичными аминами. В этом случае атака амина происходит по атому Cs, приводя к раскрытию пиридинового цикла и образованию 1-амино-4-(5-арилоксазолил-2)бутадиеновХХ [142] [145]. Схема 20.
Таким образом, система оксазолопиридиния проявляет амбидентность и может взаимодействовать с нуклеофилами различным образом, причем направление нуклеофилыюй атаки зависит от природы нуклеофила.
Полученные нами соли 5-метилоксазолопиридиния 8 могли бы представлять интерес для расширения круга объектов, получаемых при раскрытии и рециклизации бициклического катиона оксазолопиридиния. В особенности интересно было изучить реакции гомологов 8 со вторичными аминами, например, для изучения стереохимии образующихся диенов (в случае, если бы раскрытию подвергалось пиридиновое кольцо). Интересно было выяснить и более общий вопрос: как влияет 5-метильная группа на направление атаки нуклеофила. Во-первых, наличие этой группы у атома Cs может привести к стерическим затруднениям для атаки по этому атому и, как следствие, к изменению направления нуклеофильной атаки (например, для случая вторичных аминов). Во-вторых, 5-СНз-группа расположена в а-положении к пиридиниевому атому азота, а следовательно, может обладать повышенной СН-кислотностыо и проявлять свойства нуклеофилыюго центра.
