Содержание к диссертации
Введение
2. Обсуждение результатов 11
3. Экспериментальная часть 174
4. Выводы 341
5. Список литературы
Введение к работе
Актуальность темы
Поиск новых каталитических реакций, позволяющих осуществлять создание углерод-углеродных связей - важная задача современной органической химии. Олефинирование карбонильных соединений, то есть трансформация карбонильной группы в двойную углерод-углеродную связь, является одним из наиболее универсальных подходов к синтезу разнообразных замещённых алкенов. К настоящему времени разработано большое количество методов олефинирования с использованием различных реагентов, в том числе на основе переходных металлов, однако все эти методы требуют применения эквимолярных количеств (или избытка) элементоорганических соединений или металлов-восстановителей. Поэтому разработка новых, альтернативных классическим, каталитических методов олефинирования карбонильных соединений остается актуальной задачей органической химии.
Цель работы
Настоящая работа посвящена исследованию синтетического потенциала найденной нами новой реакции каталитического олефинирования карбонильных соединений, позволяющей получать разнообразные галогеналкены и изучению поведения полученных замещенных галогеналкенов (галогеналкенов активированных функциональной группой и фторсодержащих алкенов) в реакциях нуклеофильного винильного замещения, циклоприсоединения и гетероциклизации.
Научная новизна и практическая значимость
Найдена новая реакция каталитического олефинирования Л^-незамещённых гидразонов альдегидов и кетонов полигалогеналканами различной природы в присутствии солей меди в качестве катализаторов. Показано, что в результате реакции происходит образование новой двойной углерод-углеродной связи, гидразоны превращаются в соответствующие замещённые алкены.
Исследовано влияние природы растворителя, основания, катализатора, соотношения реагентов на выход алкенов.
Выявлено влияние структуры карбонильного соединения на направление реакции. Показано, что область применения реакции каталитического олефинирования включает алифатические, ароматические и гетероароматические альдегиды и кетоны.
Доказан универсальный характер реакции каталитического олефинирования. Исследована связь между природой полигалогеналканов и их поведением в реакции каталитического олефинирования.
Разработаны новые препаративные методы синтеза фтор-, хлор-, бром- и иодсодержащих олефинов и олефинов, содержащих активирующие двойную связь функциональные группы, из алифатических, ароматических и гетероароматических карбонильных соединений и полигалогеналканов различной природы.
Исследованы реакции нуклеофильного замещения галогена в а-хлоракрилонитрилах, Р-бром-Р-фторстиролах, Р-хлор-Р-трифторметилстиролах и Р-бром-Р-трифторметилстиролах под действием различных нуклеофилов. Показано, что региоселективность замещения определяется электронными и стерическими свойствами заместителей в исходных стиролах. Найдено, что 2-трифторметилакрилонитрилы и 1-фторвинилсульфоны представляют собой активные диенофилы в реакциях Дильса-Альдера с 1,3-диенами.
Разработаны новые удобные методы синтеза широкого круга гетероциклических соединений, включая: 2,4-диамино-6-арилпиримидины, З-арил-5-аминопиразолы, 5-амино-3-арилизоксазолы, З-амино-5-арилизоксазолы, этиловые эфиры З-амино-5-арилтиофенкарбоновых кислот; производные имидазо[1,2-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-а]бензимидазола, имидазо[2,1-6]тиазола и тиазола, содержащие CF3-rpynnbi; 2-СР3-арилиндолы; СР3-содержащие производные 2,3,4,9-
тетрагидро- Ш-Р-карболина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-
тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина, 4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридина.
Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 34 статьи. Результаты работы докладывались на конференциях: «Ломоносов-2001» (Москва, Россия, 2001), «Ломоносов-2002» (Москва, Россия, 2002), «Ломоносов-2003», (Москва, Россия, 2003), на 13-ой международной конференции по органическому синтезу (Варшава, Польша, 2000), на международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Звенигород, Россия, 1999), на конференции «Органическая химия в XX веке» (Звенигород, Россия, 2000), на 3-м всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и Тактика Органического Синтеза» (Ярославль, Россия, 2001), на международной конференции «Механизмы реакций и органические интермедиаты» (Санкт-Петербург, Россия, 2001), на 12-ом Европейском симпозиуме по органической химии (Гронинген, Голландия, 2001), на V молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2002), на VI Российской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Москва, Россия, 2002), V-ой Молодежной научной школы-конференции по органической химии, (Екатеринбург, Россия, 2002), на XXXV международной конференции по координационной химии (Гейдельберг, Германия, 2002), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А. Н. Коста, (Москва, Россия, 2005), международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам, 7-ой Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, Россия, 2006), 18-ом Международном симпозиуме по химии фтора (ISFC-18) (Бремен, Германия, 2006), ГХ-ой Научной школе-конференции по органической химии (Москва, Россия, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2007), 15-ом Европейском симпозиуме по химии фтора (ESFC-15) (Прага, Чехия, 2007), XVIII-om Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007).
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 382 страницах машинописного текста и состоит из введения, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 72 таблицы. Список цитируемой литературы состоит из 473 наименований.
Обсуждение результатов
Анализ литературных данных показывает, что олефинирование карбонильных соединений находит широкое применение в синтезе замещённых алкенов. Как правило, реакции олефинирования основаны на восстановительном сочетании карбонильных соединений с галогеналканами или стабилизированными илидами.1 Это приводит к необходимости использования эквимолярных количеств или значительного избытка восстановителя. Часто требуется проведение реакции в инертной атмосфере с использованием абсолютированных растворителей. Поэтому поиск новых каталитических методов синтеза алкенов из карбонильных соединений остаётся актуальной задачей органической химии. Целью настоящей работы было изучение новой каталитической реакции олефинирования гидразонов карбонильных соединений и исследование её синтетических возможностей и механизма.
В ходе изучения окислительных свойств системы четыреххлористый углерод — соли меди нами было найдено, что гидразон 4-хлорбензальдегида 1а превращается в соответствующий стирол lb и азин 4-хлорбензальдегида 1с при обработке четырёххлористым углеродом в присутствии каталитических количеств CuCl. Реакция проводилась в ДМСО в качестве растворителя в присутствии водного раствора аммиака в качестве основания и азотсодержащего лиганда. Данная реакция образования новой двойной С=С связи ранее не была описана в литературе. Г с, К о-О-Н-О-а + » \=/ н СиСІкат \=/ н х=/ Н Н - 1а 1Ь 1с Схема 5 Известно, что TV-незамещенные гидразоны карбонильных соединений при обработке различными окислителями, как правило, превращаются в соответствующие диазоалканы и далее в продукты их превращении, а также в симметричные азины. Описаны реакции, в которых CCU выступает в качестве окислителя при взаимодействии с рядом азотсодержащих соединений.39 40 Найденная каталитическая реакция олефинирования является совершенно нетипичной для гидразонов карбонильных соединений и поэтому представляет значительной интерес.
В качестве модельных соединений для оптимизации условий реакции и определения факторов, оказывающих влияние на время протекания реакции и соотношение продуктов, были выбраны гидразон 4-хлорбензальдегида 1а и гидразон 4-нитробензальдегида 2а. Известно, что JV-незамещенные гидразоны ароматических альдегидов существенно различаются по своей стабильности.38 41 Наличие в ароматическом ядре акцепторных заместителей, таких как нитрогруппа, приводит к тому, что гидразон 2а является достаточно стабильным соединением. Гидразон 1а, стабилизированный наличием атома хлора в бензольном кольце, может храниться в течение нескольких дней. Присутствие в ядре донорных заместителей, таких как алкил-, алкокси-, гидрокси-группа, дестабилизирует соответствующие гидразоны, что осложняет работу с ними. Реакция сопровождается выделением азота, что позволяет осуществлять контроль за ее ходом и, соответственно, оценивать эффективность системы путем измерения количества выделяющегося газа и скорости выделения.
Было показано, что в отсутствие катализатора гидразон 1а медленно окисляется ССЦ с образованием азина 4-хлорбензальдегида 1с. Более стабильный гидразон 2а не взаимодействует с ССЦ в отсутствие катализатора, из реакционной смеси было выделено 94 % исходного гидразона. При наличии катализатора, но в отсутствие основания (водный раствор аммиака) окисление гидразона 2а также не происходит.
Было проведено исследование каталитической активности ряда переходных металлов в реакции модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1а с ССЦ. Гидразон 1а обрабатывали четырёххлористым углеродом (пять эквивалентов) в присутствии каталитических количеств галогенидов переходных металлов (10 мол. %). В качестве катализаторов были использованы хлориды металлов IB-VIII групп в низших степенях окисления, за исключением тех случаев, когда соответствующие хлориды нестабильны. В этом случае мы использовали хлориды металлов в более высоких степенях окисления (таблица 3). Все реакции проводились в ДМСО в присутствии водного раствора аммиака.
ІЗ Оказалось, что все исследованные соединения переходных металлов катализируют взаимодействие гидразона 1а с четырёххлористым углеродом. Таблица 3. Влияние природы катализатора на выход продуктов реакции из субстрата 1а
Во всех случаях наблюдалась полная конверсия исходного гидразона. Единственными вьщеленными продуктами превращения модельного гидразона 1а были алкен lb и азин 1с, причем в большинстве случаев суммарный выход продуктов реакции олефинирования был близок к количественному. Как правило, при переходе от более лёгких элементов к более тяжёлым в пределах одной подгруппы выход дихлоралкена lb снижается, а выход азина 1с повышается. В ряде случаев, а именно при использовании в качестве катализатора соединений цинка, титана и рутения, суммарный выход продуктов реакции составил менее 70 %, что связано с протекающими в системе побочными процессами превращения гидразона 1а, приводящими к образованию смолы.
Образование одних и тех же продуктов при катализе различными переходными металлами показывает, что данная реакция имеет общий характер и протекает по механизму, отличному от механизма окисления гидразонов другими реагентами. Таким образом, найденную реакцию отличает высокая хемоселективность взаимодействия реагентов.
В то же время видно, что наиболее подходящим катализатором для синтеза дихлоралкенов в данной реакции является хлорид меди (I). Полученные результаты привели к необходимости дополнительного исследования зависимости выхода дихлоралкена lb и азина 1с от степени окисления меди и противоиона соли. С этой целью в качестве катализаторов реакции гидразона 1а с ССЦ в стандартных условиях были использованы соли одно- и двухвалентной меди (таблица 4).
Оказалось, реакция олефинирования протекает в обоих случаях с образованием одних и тех же продуктов lb и 1с с количественным суммарным выходом. Таким образом, как соединения Си1, так и Си", могут быть использованы в качестве катализатора реакции. Однако CuCl является более удобным катализатором, так как при использовании СиСЬ реакция сопровождается окислением гидразона до азина, чего не наблюдается в случае одновалентной меди.
Другие соли Си11 демонстрируют каталитическую активность сходную с СиСЬ, и противоион не оказывает заметного влияния на соотношение продуктов реакции. Однако при проведении реакции с использованием цианида меди (I) выход алкена lb падает до 20 %, основным продуктом оказывается азин 1с. Возможно, это связано с тем, что цианид-ион - сильный комплексообразователь, прочно ассоциированный с атомом меди (константа диссоциации комплекса [Си(СЫ)г]" К - 1х10 16),42 блокирует реакцию образования алкена, но не препятствует образованию азина.
Более слабые анионы-комплексообразователи - галогенид-, сульфат-, ацетат- и трифлат-ионы, образуют легко диссоциирующие в растворе соли. Таким образом, в случае противоионов, слабо связанных с атомом меди, направление реакции мало зависит от степени окисления катализатора и противоиона. В дальнейшем в качестве катализатора использовали хлорид меди (I), если не оговорено отдельно.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометрах Varian VXR-400, Bruker АМХ 400 и Bruker DRX 500 (рабочая частота 400 МГц, 100 МГц и 500 МГц соответственно) в CDCb, ССЦ ацетоне-de и ДМСО-ёб, в качестве внутреннего стандарта использовали ТМС или ГМДС. Спектры ЯМР 19F регистрировали на спектрометре Varian VXR-400 (рабочая частота 376.29 МГц) в CDCb, в качестве внутреннего стандарта использовали CCI3F. ИК спектры получены на спектрометре UR-20 в тонком слое для жидкостей и в вазелиновом масле для твердых веществ. Хромато-масс спектры получены на приборе НР5890 (ионизация электронным ударом, 70 эВ) с использованием детектора 5989x-G, а также на приборах «Finnigan SSQ 7000» и «Agilent MSD 1100». Спектры ESI-MS были получены на приборе MicroTof Bruker Daltonics.
Спектры ЭПР ионов меди Си (II) в ходе реакции олефинирования регистрировались на спектрометре Х-диапазона с ВЧ модуляцией 100 кГц (Varian 3 и Рубин 100). Развертка магнитного поля была откалибрована по соли Фреми, спектр которой представляет собой триплет аы- 13.091 эй g-фактором 2.0057 , и ионам Мп2+ в порошке MgO (шесть компонент СТС с равными интенсивностями и константами расщепления, изменяющиеся в арифметической прогрессии с ростом постоянного магнитного поля). Расщепление между 3 и 4 компонентами спектра при 77 К равно 87.24 э. В качестве промежуточного стандарта при записи спектров образца использовался искусственный корунд (ионы Сг+ в решетке монокристалла АЬОз). Абсолютным стандартом служил жженый сахарный уголь, откалиброванный по монокристаллам СиСІг х 2НгО, либо сами кристаллы СиСІг х 2НгО. ЭПР-спектры ТЕМПО регистировали на приборе РЭ-1306, магнитное поле 3211 гаусс, амплитуда 1600 гаусс, скорость развертки 200 гаусс/мин, постоянная времени 1 с, мощность СВЧ 27 дБ, усиление 0.1x1, температура 20С. Съемку проводили в ампуле для съемки спектров ЭПР внутренним диаметром 1 мм, внешним 2 мм. В ампулах большего диаметра из-за высокой полярности ДМСО возникали проблемы с настройкой.
Гидразоны бензальдегида 7а и 4-диметиламинобензальдегида 15а синтезировали по следующей методике: смесь альдегида (20 ммоль) и безводного 1,1-диметилгидразина (80 ммоль, 6.08 мл) в абсолютном этаноле (10 мл) кипятили в течение 24 ч. Избыток диметилгидразина и спирта удаляли упариванием реакционной смеси в вакууме. К остатку добавляли абсолютный этанол (10 мл) и безводный гидразин (80 ммоль, 2.52 мл) и кипятили в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл), экстрагировали эфиром (20 мл х 2), эфирные вытяжки объединяли и сушили над сульфатом магния. Эфир удаляли упариванием в вакууме. Гидразон бензальдегида 7а перегоняли в вакууме.
Гидразон Б(+)-камфоры 54а синтезировали путем кипячения Б(+)-камфоры (20 ммоль, 3.04 г) и 100 %-ного гидразин гидрата (40 ммоль, 1.98 мл) в н-бутаноле (50 мл) в течение 24 часов. Затем реакционную смесь досуха упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из этанола, промывали гексаном и сушили в вакууме.
Гидразон бензофенона 56а синтезировали путем кипячения бензофенона (20 ммоль, 3.64 г) и 100 %-ного гидразин гидрата (4 ммоль, 1.98 мл) в н-бутаноле (50 мл) в течение 12 часов. Выделение и очистку гидразона 56а проводили аналогично другим гидразонам ароматических альдегидов.
К раствору свежеприготовленного гидразона (10 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли водный раствор аммиака (3.33 мл) и свежеочищенный хлорид меди (I) (10 ммоль, 100 мг). К реакционной смеси при интенсивном перемешивании добавляли по каплям в течение 10 мин. ССІ4 (50 ммоль, 5 мл). Скорость газовыделения измеряли с помощью газовой бюретки. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 24 ч, после чего реакционную смесь разлагали 300 мл 0.1 М раствора соляной кислоты. Продукты реакции экстрагировали хлористым метиленом (50 мл х 3). Объединенные вытяжки сушили над сульфатом натрия, упаривали растворитель, дихлоралкены и азины выделяли методом колоночной хроматографии (элюенты - гексан и хлористый метилен).
Раствор соответствующего альдегида (10 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору 100 %-ного гидразин-гидрата (0.49 мл, 10 ммоль) в ДМСО (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. К полученному раствору гидразона в ДМСО добавляли водный раствор аммиака (3.33 мл) и свежеочищенный хлорид меди (I) (100 мг, 10 ммоль). и затем по каплям в течение 10 мин ССІ4 (5 мл, 50 ммоль), поддерживая температуру 20 С. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 24 ч, после чего реакционную смесь разлагали 300 мл 0.1 М раствора соляной кислоты. Продукты реакции экстрагировали хлористым метиленом (50 мл х 3). Объединенные вытяжки сушили над сульфатом натрия, упаривали растворитель, дихлоралкен выделяли методом колоночной хроматографии (элюенты - гексан и хлористый метилен).
