Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на довольно значительный синтетический материал, накопленный в области получения функционально замещенных азинов, основными путями превращений здесь по-прежнему остается метод циклизации открытоцепных структур, а также реакция замещения таких нуклеофугных групп, как Hal, SR, NO2, OR и т.п. Весьма перспективное направление - реакции прямого нуклеофильного замещения водорода ( S$ -реакции), в особенности в цикле 1,2,4-триазина, по-прежнему остается мало исследованным. Методы активации триазннов к нуклеофильной атаке, вопросы устойчивости а-аддуктов, методы их стабилизации, склонность к ароматизации, а также влияние природы субстрата на эти процессы исследованы к настоящему времени не в полном объеме. В частности совершенно не изучено поведение по отношению к нуклеофилам азолоаннелированных триазинов, представляющих интерес в качестве изостерных аденину веществ. В тоже время, использование Ьн -превращении или образование устойчивых продуктов присоединения, путем взаимодействия незамещенных 1,2,4-триазинов и их конденсированных аналогов с нуклеофилами дает возможность одностадийного введения в цикл сложных фармакофорных заместителей. Кроме того, с учетом бифункциональностн 1,2,4-триазинового цикла, заманчивой является возможность одностадийного построения конденсированных соединений при использовании 1,2,4-триазинов с одной стороны и бифункциональных реагентов с другой.
Целью работы является: исследование взаимодействия производных 1,2,4-триазина с 1,3-бинуклеофилами с использованием различных методов активации субстрата (протонировання, алкшшрования, ацшшровакия, активации кислотами Льюиса) с целью построения сложных конденсированных систем
разработка методов прямого нуклеофильного замещения водорода для введения к-избыточиых карбо- и гетероциклов в производные 1,2,4-триазина;
установление влияния азолоаннелирования на реакционную способность С-незамещенных атомов триазииового цикла;
Научная новизна. Показано, что взаимодействие 3-замещенных- и азоло-1,2,4-триазинов с я-избыточными карбо- и гетероциклами приводит к образованию стабильных продуктов присоединения. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает электрофильность триазииового цикла. Впервые использована активация 1,2,4-триазинов ацилированием уксусным и трифторуксусным ангидридом и активация кислотой Льюиса. Найден новый метод стабилизации и окисления аддуктов, обратимо образующихся при взаимодействии 3-арил-1,2,4-триазинов с фенолами в кислой среде. Впервые разработанные методы были использованы для модификации бензоаннелированных краун-эфиров и каликсгетероциклов 1,2,4-гриазинами. Впервые установлено эффективное влияние высокого давления на присоединение ароматических нуклеофилов к связи C=N азинов. Предложен новый простой подход к синтезу производных азапуринов с использованием сочетания двух методологий - S и S!0 .
Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы одностадийного введения сложных ароматических и гетероароматических фрагментов в цикл различных производных і,2,4-триазина, что открывает новые возможности для синтеза широкого ряда соединений, безусловно, интересных для биологических испытаний. Предложен новый путь синтеза производных 6-азапуринов. Среди полученных соединений выявлен ряд веществ, обладающих туберкулостатической активностью.
Апробация работы. Результаты работы обсуждались на семинарах в Техническом Университете г. Дармштадт (Германия, 1997), международном симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), на европейском
коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), на международной конференции по органической химии (Екатеринбург, 1998), а также молодежной школе по органической химии, посвященной памяти академика И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из 4 глав.
В первой главе обобщены литературные данные о путях превращений 1,2,4-
триазннов под действием нуклеофилов. Вторая глава посвящена обсуждению
результатов собственных исследований. В третьей главе приведены методики
синтезов, разработанные в ходе исследования. Глава 4 - результаты
исследования туберкулостатической активности полученных соединений.
Материал диссертации изложен на стр., содержит ' д таблиц,
рисунков, tjjj_ ссылок на литературные источники.
Похожие диссертации на S N H-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода
