Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Харитонов Юрий Викторович

Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты
<
Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Харитонов Юрий Викторович. Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты : Дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 : Новосибирск, 2004 190 c. РГБ ОД, 61:04-2/609

Содержание к диссертации

Введение

Реакции циклоприсоединения с участием фуранов (литературный обзор) 6

1.1. Введение 6

1.2. Межмолекулярная реакция 6

1.2.1. Реакции фуранов с олефиновыми диенофилами 6

1.2.2. Реакция фуранов с ацетиленовыми диенофилами 21

1.2.3. Взаимодействие фуранов с синглетным кислородом 24

1.2.4. Реакция с участием винилфуранов 24

1.2.5. Фураны в качестве диенофилов .27

1.3. Внутримолекулярная реакция 28

1.4. Заключение 46

2. Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты (обсуждение результатов) 48

2.1. Лабданоиды фурановой группы 48

2.2. Разработка методов выделения ламбертиановой кислоты 51

2.3. Превращения ламбертиановой кислоты в структурные аналоги фуранодитерпенов 54

2.3.1. Окисление метилового эфира ламбертиановой кислоты 54

2.3.2. С817 Гидрирование метилового эфира ламбертиановой кислоты и ее производных , 62

2.3.3. Реакции 16-формилметилламбертианата 65

2.4. Межмолекулярная реакция диенового синтеза ламбертиановой кислоты и ее производных 67

2.4.1. Синтез аналогов кантаридина и кантаридинимида, содержащих терпеноидный остаток 69

2.4.2. Взаимодействие ламбертиановой кислоты и ее производных с 2-тиолен-4- он-1,1 -диоксидом... 80

2.5. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера 85

2.6. Биологическая активность новых производных ламбертиановой кислоты 95

3. Экспериментальная часть 99

3.1. Экспериментальная часть к разделу 2.2 100

3.2. Экспериментальная часть к разделу 2.3.1 102

3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.3.2 ,106

3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.3.3 109

3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.4.1 111

3.6. Экспериментальная часть к разделу 2.4,2 134

3.7. Экспериментальная часть к разделу 2.5... 138

5. Выводы 162

6. Литература

Введение к работе

Актуальность темы. Проведение синтетических трансформаций природных соединений с целью получения биологически активных соединений стало основой активно развивающегося научного направления тонкого органического синтеза и медицинской химии. Примеры успешных для медицинской практики трансформаций стероидов, антибиотиков пенициллановой группы и алкалоидов морфинанового ряда весьма убедительны. При этом следует подчеркнуть, что наибольшее внимание исследователей в качестве объектов для проведения синтетических трансформаций привлекают нативные соединения, о биологической активности которых имеются достоверные данные. Немаловажным фактором также является доступность источника соединения и технологичность методов его выделения.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс растительных дитерпеноидов. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанньж соединений, поиску новьж превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлено превращение доступного лабданового спирта склареола в коронарин А, обладающий цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью. Модификацией лабданоида форсколина получены вещества, применяемые для лечения глаукомы.

Анализ литературы позволяет судить о том, что среди дитерпеноидов, заслуживающих внимание в качестве объектов для трансформаций, находятся соединения, молекулы которьж содержат фурановый цикл или структурный фрагмент генетически с ним связанный.

Весьма доступным фурановым лабдановым дитерпеноидом является ламбертиановая кислота, содержащиеся в живице, хвое и коре кедра сибирского Pinus sibirica R. Мауг. Анализ структуры указанного соединения приводит к выводу о перспективности осуществления синтетических трансформаций с получением соединений, структурно аналогичных целому ряду природных метаболитов и других практически значимых веществ.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (номер государственной регистрации 01 96. 10.4.12); и в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты NN 00-03-32882, 01-03-32431, 03-03-33093), молодежных грантов Российского фонда фундаментальных

РОС НАЦИОНАЛЬНА*)

енклиотекА _]

исследований (проекты NN 02-03-06573, 03-03-06560) и грантов ведущей научной школы 00-15-97363, НШ-1488.2003.3.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение синтетических превращений ламбертиановой кислоты и получение ее производньж, перспективньж в качестве биологически активньж агентов.

Научная новизна и практическая ценность. Впервые систематически исследована реакция [4+2] циклоприсоединения ламбертиановой кислоты и ее производньж с различными диенофилами. Изучены закономерности диенового синтеза указанньж диенов в реакции с симметричными (малеиновым ангидридом, N-замещенными мелеинимидами) и несимметричным (2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом) диенофилами, выявлено влияние структурньж факторов и эффекта кислот Льюиса на направленность реакции. Показано, что реакция диенового синтеза с малеиновым ангидридом протекает с образованием окса-аддуктов в виде смеси двух диастереоизомеров, а в реакции с малеинимидами образуется смесь эндо- и экзо- диастереоизомеров. Реакция с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом отличается региоселективностью. На основе анализа спектров ЯМР индивидуальных соединений предложены критерии отнесения аддуктов к (1S,2R,6S,7S; 1R,2S,6R,7R)-3K30 wm(lS,2S,6R,7S; lR,2R,6S,7S)-3ndo ряду.

Впервые изучена внутримолекулярная циклизация чегвертичньж аммониевьж солей аллильного и пропаргильного типа, получаемьж реакцией 16-диалкиламиномегильных производньж ламбертиановой кислоты с алкенилгалогенидами.

На основе реакции ламбертиановой кислоты и ее производньж с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом разработан метод введения З-кето-1-бугенильного фрагмента в а-положение фуранового цикла.

Исследовано окисление мегилламбертианата реагентом Джонса, протекающее с затрагиванием фуранового цикла. Реакцией ангидрида с различными аминами впервые синтезированы N-замещенные малеинимиды, содержащие терпеновый остаток. На примере реакции с циклопентадиеном показана высокая активность новьж малеинимидов в реакции диенового синтеза, методами ЯМР спектроскопии установлена эндо-конфигурационная принадлежность образующихся аддуктов.

Найдены условия селективного каталитического гидрирования С*'/7-двойной связи лабданоидов фуранового типа - мегилламбертианата и 16-аминометильньж производньж мегилламбертианата.

Предложены удобные методы синтеза терпенилсодержащих производных норборнена, 7-оксанорборнена, 7-оксанорборнана и 7-окса-норборнадиена.

Среди синтезированньж соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной антидепрессивной активностью.

Разработаны удобные методы выделения ламбертиановой кислоты из живицы и хвои кедра.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Международном симпозиуме по фитопрепаратам для медицины и сельского хозяйства (Караганда, Казахстан, 1999), Международной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001), 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов (Москва, 2003), Международной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений." (Алмата, 2003), 2-ой Международной конференции "Химическое исследование и использование природных ресурсов" (Монголия, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), а также на Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, Новосибирск, 2003).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях, 10 тезисах докладов на конференциях и обзорной статье в сборнике по селективным методам синтеза и модификации гетероциклов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Реакция циклоприсоединения с участием фуранов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложений (хроматомасс- и ЯМР спектры, синтезированньж соединений).

Материал диссертации включает 94 схемы, 12 рисунков, 18 таблиц и список цитируемой литературы из 230 наименований.

Реакции фуранов с олефиновыми диенофилами

Реакция Дильса-Альдера с участием фурановых диенов привлекла внимание в связи с возможностью разработки на ее основе эффективных схем синтеза ряда веществ сложного строения, в том числе природных соединений.

Из них в первую очередь необходимо отметить найденные в природе заметенные 7-оксабицикло[2.2.1]гептаноны (7-оксанорборнаноны), известные высокой и разнообразной биологической активностью, а также нашедшие применение в качестве важных синтетических интермедиатов [1].

Реакция фурана с производными акриловой кислоты рассматривается в качестве ключевой стадии получения полипропионатов в направленном синтезе поликетидов [2]. Реакция с ацетиленовыми диенофилами, приводящая к 7-окса-норборнадиенам, служит для генерирования функционализированных полимеров и коньютированных полиенов [3].

Внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение фурановых соединений широко используется для построения функционализированных (гетеро)полини кланов индолинового или изоиндолинового типа [4].

Полное освещение вопросов, реакции диенового синтеза фурановых соединений потребовало бы отдельной темы, поэтому целью настоящего обзора является обобщение литературных данных по реакции [4+2] циклоприсоединения фуранов в рамках обсуждения решения проблем регио- и стерео- направленности реакции при синтезе промышленно важных продуктов и биологически активных соединений.

Межмолекулярная реакция 1.2.1 Реакции фуранов с олефнновыми диенофилами Впервые реакция фурана с малеиновым ангидридом была исследована Дильсом и Альдером в 1929 году [5]. Было показано, что реакция протекает при комнатной температуре с образованием аддукта, структура которого как эоо-изомера (2) была установлена Р. Вудвордом [6]. Более поздними исследованиями этой реакции показано, что фу ран при пониженной температуре конденсируется с малеиновым ангидридом с образованием зкзо- (2) и эндо- (3) аддуктов, соотношение между которыми зависит от условий проведения реакции (растворитель, температура, время). При проведении реакции в эфире получается около 90% экзо-изомера и 5.6% эидо-изомера, тогда как в водном растворе образуется 61% экзо- и 31% эндо-томърг [7].

Характеризуя реакции фурана и его моно-, ди- и тризамешенных производных с различными диенофилами, обычно прежде всего ведут речь о стереоселективностц. Помимо указанного выше влияния условий реакции на выход и соотношение стереоизомерных аддуктов сильное влияние оказывают структурные факторы. Так, 2,5-диметилфуран, сильван (2-метилфуран) и ментофуран реагируют с малеи новым ангидридом (эфир, 20С) с образованием с высоким выходом продуктов циклоприсоединения, представляющих собой по пространственному строению эндо- изомеры [8].

Влияние температуры на стереохимический ход аддуктообразования можно продемонстрировать на примере диеновой конденсации фурана с малеинимидом. Так. при перемешивании 50% избытка фурана с малеинимидом в эфире или воде в течение 4-7 дней при комнатной температуре образуется с выходом до 95% эндо-аддукт (5), в то время как при нагревании тех же компонентов до 90С (10 ч) с таким же выходом был получен экзоизомер (4). Аддукт (5) полностью изомеризуется в соединение (4) при кипячении в абсолютном этилацетате или в сухом бензоле в течение 15 мин [9].

Из анализа данных спектров ЯМР Н установлено, что первоначально образуется эндо-аддукт, который затем превращается в зкзо-томер в результате ретро-распада и последующего повторного циклоприсоединения в альтернативной ориентации. Следовательно, эндоаддукт - кинетический, а жзо-аддукі - термодинамический продукт реакции. Под действием дегидратирующих и расщепляющих связь С-0 агентов, аддукты фуранов с диенофилами превращаются в соответствующие замещенные бензолы. В некоторых случаях, например, когда исходное фурановое соединение (6) содержит в а-положении алкилмеркапто группы, дегидратация происходит самопроизвольно уже в условиях диенового синтеза (кипячение в бензоле), так что аддукты (7) вообще не удается выделить. Такое превращение можно использовать для получения труднодоступных соединений ряда бензола [10].

Фуран-аннелиро ванный 3-сульфон (20) легко вступает в термическую реакцию циклоприсоединения с циклическими диенофилами (мал ей новым ангидридом, N-фенилмалеинимидом и бензохиноном) с образованием соответствующих эюо-аддуктов (21). Реакция сопровождается термической деструкцией молекулы с удалением SO? группировки {с образованием S-цис- диенов (22)) и повторным циклоприсоединением, приводя, таким образом, к линейно аннелированным полицикланам (23) [13].

Фураны в качестве диенофилов

В работе [50] показано, что взаимодействие фурана с 2,5-дигидротиофен-3,4-дикарбоксиангидридом (71) успешно протекает в 5 М эфирном растворе L1CIO4 (20. выход 70%, эндо;экзо \5Я5). Каталитический эффект системы 5 М 1лСЮ4-эфир авторы представляют аналогично эффектам проведения реакции при повышенном давлении {ускорение созданием "внутреннего напряжения", вызывающего сжатие реагентов). В работе [51] предложено альтернативное объяснение ускорения реакции в присутствии неорганического катализатора - LiCKXj, заключающееся в каталитическом эффекте литиевого катиона как кислоты Льюиса. Необходимо отметить, что проведение реакции фурана с цитраконовым ангидридом в аналогичных условиях (5М LiCKVEtjO) не приводит к успеху.

Кислоты Льюиса нашли широкое применение в качестве катализаторов в реакции Дильса-Альдера. Их каталитическое действие связано с образованием донорно-акцепторной связи между кислотой Льюиса и диенофилом, в результате чего диенофил становится более электронодефицитным и, следовательно, более активным по отношению к диену. При этом необходимо отметить, что одновременно с увеличением скорости реакции при использовании кислот Льюиса наблюдается увеличение селективности процесса, хотя авторы работы [52] рекомендуют не пренебрегать эффектами, возникающими в переходном состоянии диен - диенофил.

Для катализа реакции Дильса-Альдера фурановых соединений описано применение кислот Льюиса: TiCLi, SnCh, ZnCh, ZnBn, Znl2, BF3 E12O, EtAlCb, Ht2AlCl. SnCU также лантоноидных комплексов ((Eu{fod)3 и Ybffodb).

Так. реакция фурана с метилакрилатом, проводимая в присутствии BF3 Et20. приводит к продуктам (83), (84) с выходом 76%. При этом необходимо отметить, что соотношение экзо:эидо-азомеров составляет 7:3, в то время как при реакции с акрилхлоридом наблюдается обратное соотношение 3:7 [53]. Схема 20.

Эфират трехфтористого бора катализирует также реакцию тетразамещенных фуранов (2,5-диметил-3,4-диарил) с метилакрилатом, приводя к образованию соответствующих окса-аддуктов или продуктов ароматизации с высоким выходом [54].

Реакция фурана с акрилонитрилом или метилакрилатом существенно ускоряется при использовании иодида цинка [55].

Этот же катализатор является наиболее эффективным в реакции циклоприсоединенйя сильвана с а-хлоракрилонитрилом. Гидрирование полученных оксааддуктов (85), (86), представляющих смесь четырех изомеров и последующий гидролиз, приводит к региоизомерам (87) и (88) из которых кетон (87) далее был использован для получения терпеноида (89) [56].

ZnCh оказался эффективным катализатором в реакции фурана с 2-винил- и 4-винилпиридинами [57].

Реакция фурана с кетовинилфосфонатом (90) исследована достаточно полно в плане получения инозитолфосфонатов. Установлено, что катализ кислотами Льюиса (ZnClj и Eu(fod)3) способствует образованию экзо-аддукта. Соотношение (91):(92) составляет 4.0:1. Эндо-аддукт (92) образуется в достаточных количествах (91:92=1.4:1) при катализе реакции фурана с диенофилом (90) с помощью Et2AlCl при пониженной температуре (-25 С) [58].

В работе [59] описано использование катиона состава (СбНл)з5п(СНзСЫ)2+5ЬР6" в качестве катализатора в ряде реакций Дильса-Альдера при нагревании.

Применение реагента "глина бентонит K-]0-Fe " в качестве катализатора при реакции фурана или 2,5-диметилфурана (93) с акролеином при 43С приводит к увеличению выхода и стереоселективности реакции (катализ реакции хлористым алюминием приводит к смеси экзо:эндо- аддуктов (94) в соотношении 10:1 [60].

В работе [61] описан катализ реакции фурана с несимметричными диенофнлами с использованием нанесенных на силикагель кислотами Льюиса - ZnCh, Znh и ТіС Ц.

Для увеличения скорости и стереоселективности реакции фурана и его производных с различными диенофилами авторами работ [62, 63] предложено совместное использование гетерогенного катализа (нанесенные на силикагель кислоты Льюиса) и микроволнового облучения. В случае диметил фурана (93) данный метод является успешным для получения ароматических производных (96) без выделения промежуточно образующихся аддуктов (95).

Окисление метилового эфира ламбертиановой кислоты

Для выделения метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) из хвои кедра мы прибегали к исчерпывающему метилированию экстракта хвои кедра, отделенного от липидной фракции.

Метилирование с помощью диметилсульфата в этаноле, стандартная обработка и последующее выделение путем колоночной хроматографии позволяет получить метиловый эфир (268) с выходом 3.0 % от веса воздушно-сухой хвои (лабораторный регламент метелирования любезно предоставлен СВ. Черновым).

Для выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра нами разработан следующий метод. Перегонкой с водяным паром из живицы удаляли основную часть монотерпенов (выход фракции 33%). Основными компонентами фракции по данным хроматомасс-спектра является а-пинен, р-пинен, Д3-карен и р-фелландрен (приложение 1.1). Затем стандартным методом проводили разделение остатка на кислую и нейтральную часть. Выход кислой части составил 27 %. Основными компонентами суммы кислот является абиетиновая кислота (17%), изопимаровая кислота (18.9%) и ламбертиановая кислота (17.0%) (по данным хроматомасс-спектра суммы метиловых эфиров, приложение 1.2). Для выделения ламбертиановой кислоты сумму кислот обрабатывали диэтиламином. Выпавший осадок представлял собой эквимольную смесь солей двух кислот - абиетиновой и ламбертиановой. Соли разделили путем однократной кристаллизации из этанола. Разложение диэтиламиновой соли ламбертиановой кислоты с помощью 5% раствора НС1 и перекристаллизация из петролейного эфира приводит к выделению индивидуальной ламбертиановой кислоты (267) (выход 2.9% от веса живицы).

Строение соединений подтверждено спектральными данными. Так, спектре ЯМР Н ламбертиановой кислоты (267) протоны фуранового цикла резонируют при 6.24 с (HN), 7.18 с (Н15) и 7.32 с (Н;б) м.д.. Синглетные сигналы протонов экзо-метиленовой двойной связи расположены при 4.57, 4.88 м.д. Синглет протонов ангулярной метильной группы располагается при 0.60 м.д., а метильная группа при атоме С представлена синглетом при 1.22 м.д (приложение 2.1). Угол оптического вращения соединения составил +56 и находится в согласии с литературными данными [158].

При анализе состава экстрактов кислотной фракции коры кедра обращает внимание значительное содержание полифункциональных кислот - 7а-гидрокси-дегидроабиетиновой, 15-гидроксидегидроабиетиновой и 7-оксодегидроабиетиновой. Соотношение ламбертиаловой, изопимаровой, абиетиновой и дегидроабиети новой кислот составляет 0.8 :1.1:1.3: 0.4 (приложение 1.3).

Основным компонентом кислотной части экстракта очисток шишек кедра, является дегидроабиетиновая кислота (до 30%). Ламбертиановая кислота присутствует лишь в следовых количествах (по данным спектра ЯМР ТН и хромато-масс спектра (приложение 1.4)).

Таким образом, нами предложен технологичный способ выделения ламбертиановой кислоты из живицы кедра. Метиловый эфир ламбертиановой кислоты легко доступен из хвои кедра.

Кора и очистки шишек кедра не представляют интереса в качестве источников ламбертиановой кислоты.

В задачу наших исследований входило получение простых производных ламбертиановой кислоты путем использования следующих реакций: - окислительное превращение под действием реагента Джонса; - селективное гидрирование С двойной связи метилламбертианата и 16-аминометилметиламбертианатов; конденсация 16-формилметилламбертианата с карбонильными соединениями.

Окислительным превращениям фуранового цикла посвящено немало работ и обзоров [170-172]. В частности, окисление 2-замещенных фуранов перманганатом калия в смеси трет-бутаноп — вода гладко приводит к продуктам расщепления фуранового цикла с образованием соответствующих кислот [173]. Недавно в нашей лаборатория показано, что окисление метилламбертианата (268) перманганатом калия в нейтральных условиях протекает с образованием смеси дитерпенового кетона (272) и 8,12-эпоксилабданоидов (273), (274) [174].

Нами найдено, что состав реакционной смеси при окислении метилового эфира ламбертиановой кислоты (268) зависит от количества используемого реагента Джонса. Так, проведение реакции в течение 5 ч в атмосфере аргона с добавлением 1.5 экв. окислителя дает реакционную смесь, представляющую собой смесь ангидрида 276), гидроксибутенолида (277) и исходного соединения (268) в соотношении 1.0 : 2.0 : 0.7 соответственно. Соединение (277) легко выделяется из реакционной смеси путем колоночной хроматографии на окиси алюминия. При обработке реагентом Джонса гидроксибутенолид (277) количественно превращается в терпеноидный ангидрид (276). Ангидрид (276) был получен в качестве единственного продукта при использовании 2.5 экв. реагента Джонса (выход 77%). Использование 3 экв. реагента Джонса приводит к образованию продуктов расщепления фуранового цикла. Схема 74.

Экспериментальная часть к разделу 2.3.2

Наименее выразителен эффект, оказываемый соединениями (332), (333) и (334), (335) содержащими карбоксильную группу в заместителе при атоме азота. Практически на уровне ламбертиановой кислоты показало себя производное тираминимида (336). Однако, введение трет.-бутильных группировок в тираминовый фрагмент ( образцы (346), (347)) дало увеличение показателей, которое особенно ясно проявилось в действии экзо- изомера (346). Поскольку соединение (336) также является экзо-изомером, то есть возможность объективно оценить влияние такой структурной особенности молекулы соединения (346), как экранированность фенольного гидроксила. Характерно, что удлинение углеродной цепи (соединения (348). (349)) привело не только к снижению активности, но и к проявлению обратной зависимости от стереохимии аддуктов. Для карбоксипроизводных (332), (333) и для (334). (335) удлинение цепи влечет за собой сокращение времени пассивного плавания, но, в противоположность соединениям (346), (348), увеличение времени активного плавания. Ранее было показано, что метилламбертианат отличается от самой кислоты более выраженным стимулирующим действием.

Действие аддуктов метилламбертианата с N-бензилмалеинимидом (354), (355) не только характеризуется увеличением времени пассивного плавания, но и позволяет наблюдать такую же, как и в случае изомеров (346), (347), зависимость активности от эндо-экзо-изомерии.

Анализируя поведение животных в тесте принудительного плавания, следует обратить внимание на результат, полученный при введении соединения (346), которое способствует лучшему преодолению стрессового состояния.

Влияние структуры заместителей при атоме азота на степень проявления психоэмоционального состояния животных также прослеживается по тестам двигательной активности (табл.2.5).

Из данных табл.2 видно, что по характеру поведенческих реакций выделяется соединение (332), (333) проявляющее по всем тестам явный седатнвный эффект, характеризующийся снижением общей двигательной активности, скорости движения, уменьшением пройденного животными расстояния, а также снижением уровня исследовательской реакции.

Обращает на себя внимание характер действия производных (355), (348). (349), вызывающих увеличение общего числа движений наряду с повышением эмоционального состояния животных. Последнее проявляется в увеличении числа исследовательских актов. В этой группе выделяется агент (348), введение которого животным существенно увеличивает продолжительность каждого исследовательского акта.

Таким образом, ранее сделанные нами выводы о перспективности азотсодержащих производных ламбертиановой кислоты в качестве нейротропных агентов подтверждается в результате изучения фармакологических свойств аддуктов с N- замещенными малеинимидами. Аддукты ламбертиановой кислоты с малеинимидами характеризуются антидепрессивной активностью. Обнаружено, что вещества с большей липофильн остью (соединения (354), (355), и (346)-(349) активнее соединений гидрофильных ((332), (333), (334), (335) и (336)). Показана зависимость активности от стереоизомерин аддуктов. Экзо-изомеры существенно более активны, чем эндо-изомеры (пары (354), (355); (346), (347); (348), (349)).

ИК-спектры регистрировали на приборе VECTOR-22 в таблетках КВг. УФ-спектры поглощения записывали на спектрометре HP 8453 UV Vis в этаноле (с 10 " моль/л). Спектры ЯМР получали на спектрометрах Вшкег АС-200 (рабочая частота 200.13 МГц для Н и 50.32 МГц для иС) и Вшкег DRX-500 (рабочая частота 500.13 МГц для Н и 125.76 МГц для С) в растворах CDClj, Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР использовали различные типы протон-протонной и углерод-протонной сдвиговой корреляционной спектроскопии (COSY, COLOC, CORRD) (для соединений 277. 282, 288, 292, 354, 355, 372, 373, 390, 391), а также ЯМР Н 2Б-спетроскопии эффекта Оверхаузера NOESY (для соединений 277, 282, 349). Масс-спектры записывали на масс-спектрометре высокого разрешения Finnigan МАТ-8200 с ионизирующим напряжением 70 эВ. Суммарные фракции из живицы кедра исследовали методом хромато-масс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/11 MSD с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Использовалась 30 метровая кварцевая колонка HP-5MS (сополимер 5% дифенил-95% диметиленсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 цм: температура 50-280С 4 в мин, 15 мин 280С. Процентный состав соединений вычисляли по площадям газо-хроматографических пиков без использования корректирующих коэффициентов.

Температуру плавления определяли на столике Кофлера. За ходом реакций следили по результатам ТСХ на пластинках Silufol UV-254 с обнаружением веществ с помощью УФ-облучения, паров йода или опрыскивания пластинок 10% водным раствором H2SO4. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле КОС (0-70 мк) или окиси алюминия (для 287-320) (элюенты - хлороформ-метанол, 200:1, 50:1). Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют рассчитанным.

Выходы продуктов, представленные в таблицах 2.1, 2.2 и 2.3, были получены из соотношения интегральных интенсивностей сигналов протонов продуктов реакции циклоприсоединения и ламбертиановой кислоты в реакционной смеси.