Введение к работе
Актуальность проблемы. Гетерокаркасные соединения, в первую очередь разнообразные гетероадамантаны, вот уже более 100 лет являются объектами пристального внимания со стороны фундаментальной и прикладной химии. Интерес к этим пространственным полициклическим структурам обусловлен их уникальными практическими характеристиками, а также удобством их использования как моделей для изучения различных фундаментальных проблем, относящихся к строению и реакционной способности органических соединений.
1,4,6,10- Тетраазаадамантан
Среди гетероадамантанов, пожалуй, наиболее известен 1,3,5,7-тетраазаадамантан (уротропин, гексаметилентетрамин, Рисунок 1), полученный еще в 1859 г. академиком А. М. Бутлеровым. Уротропин с начала ХХ века широко используется во многих отраслях человеческой деятельности - в качестве антисептического и противомикробного средства в медицине, консерванта в пищевой промышленности, сырья в производстве полимеров и высокоэнергетических соединений, а также реагента в тонком органическом синтезе.
Рисунок 1
1,3,5,7- Тетраазаадамантан (уротропин)
Однако до настоящей работы не было известно тетраазаадамантанов, изомерных уротропину, содержащих атомы азота в иных положениях адамантанового каркаса. Синтез подобных молекул позволил бы расширить представления о структуре и стабильности гетерокаркасных систем, и, кроме того, предоставил бы доступ к совершенно новым структурным мотивам с высоким фармакологическим потенциалом.
Целью настоящей работы стала разработка общего подхода к синтезу 1,4,6,10- тетраазаадамантана - наиболее симметричного из структурных изомеров уротропина - и его производных. Предлагаемая стратегия сборки 1,4,6,10-тетраазаадамантанового каркаса основана на ранее неизвестной реакции внутримолекулярной циклотримеризации оксиминогрупп в трис(Ь-оксиминоалкил)аминах (Схема 1). Синтез последних может быть осуществлен с использованием разработанной ранее в нашей лаборатории стратегии синтеза a-функционализированных оксимов из N,N-
бис(силокси)енаминов (БЕНА) - продуктов двойного силилирования алифатических нитросоединений (АНС) [S.L. Ioffe «Nitronates» в книге Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, second edition, edited by H. Feuer, Wiley-Intersciense, 2007].
Схема 1
[NH3]
,R6
R5 HO'N
R9 N-R8
J^^R6
RT^ ?7-N-V
N(OSiMe3)2 + 5 N(OSiMe3)2 <= БЕНА1 2 T BEHA2
NO, <=
AHC2
OH ~N"""/""~R3 N-OH
N(OSiMe3)2 BEHA3
Научная новизна и практическая значимость диссертации. Предложена общая стратегия синтеза 1,4,6,10-тетраазаадамантанов - нового класса гетерокаркасных соединений. Получен первый структурный изомер уротропина - незамещенный 1,4,6,10-тетраазаадамантан. Разработан универсальный комбинаторный метод синтеза трис(Ь-оксиминоалкил)аминов самого разнообразного строения, как симметричных, так и несимметричных, на основе доступных алифатических нитросоединений. Впервые осуществлена внутримолекулярная циклотримеризация оксиминовых групп и изучено влияние условий и структуры субстрата на ее протекание. На основе реакции цикломеризации оксиминовых групп в трис(Ь-оксиминоалкил)аминах предложены методы получения 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов и их четвертичных аммонийных производных. Разработаны процедуры, позволяющие на основе 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантанов получать широкий спектр 1,4,6,10-тетраазаадамантанов, несущих разнообразные заместители при атомах азота. Проведены первичные испытания биологической активности ряда полученных соединений.
Публикации и апробация работы. По результатам работы опубликовано 5 научных статей. Отдельные части работы докладывались на двух российских и шести международных научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 185 страницах и включает 159 схем, 13 таблиц, 17 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список включает 302 наименования. Во введении сформулированы основные предпосылки и цели исследования. Литературный обзор посвящен использованию реакции цикломеризации карбонильных, иминовых и тиокарбонильных групп в синтезе гетерокаркасных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность д.х.н С. Л. Иоффе, А. В. Лесиву, к.х.н. О. В. Аникину, к.х.н. А. А. Таболину и К. Г. Фединой за неоценимую научно- консультационную поддержку, к.х.н. Ю. А. Хомутовой и С. С. Залесскому за съемку двумерных спектров ЯМР, д.х.н К. А. Лысенко и к.х.н. Ю. В. Нелюбиной за выполнение рентгено-структурных исследований, а также к.х.н. П.А. Трошину, д.м.н. Д.Г.Дерябину, д.м.н. А.С. Кинзирскому и И.В. Королевой за проведение биологических испытаний.
![«Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат»](/i/i/5410/615830.png "«Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат» Нугманов Рамиль Ирекович")
