Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор 6
2.1. Системы на основе спиропиранов 7
2.1.1. Координационные взаимодействия спиропиранов с катионами металлов 7
2.1.1.1. Простые замещённые спиропираны 7
2.1.1.2. Спиропираны в составе сложных молекулярных систем 14
2.1.1.3. Системы с управляемым переносом заряда и энергии на основе спиропиранов 21
2.1.1.4. Полимерные композиции на основе спиропиранов 26
2.1.2. Координационные взаимодействия спиропиранов с биологическими объектами 29
2.2. Системы на основе спирооксазинов 31
2.3. Системы на основе хроменов 37
3. Обсуждение результатов 44
3.1. Синтез бензо- и нафтопиранов 44
3.1.1. Синтез краунсодержащих бензо- и нафтопиранов из фенолов и Ь-нафтола, аннелированных краун-эфиром 45
3.1.2. Синтез нафтопиранов, аннелированных краун-эфирными фрагментами различного размера и гетероатомного состава 56
3.1.3. Синтез бензопиранов, содержащих заряженные гетероциклические фрагменты 62
3.2. Исследование комплексообразовання и фотохромных свойств некоторых синтезированных соединений 66
3.2.1. Изучение комплексообразовання краунсодержащих хроменов с катионами металлов и перхлоратами аминокислот ; 66
3.2.1.1. Комплексообразование хроменов 1а и За с катионами металлов 66
3.2.1.2". Комплексообразование хроменов 16 и 36 с аминокислотами 90
3.2.2. Исследования хроменов, содержащих положительно заряженный гетероциклический фрагмент 107
3.2.2.1. Исследования взаимодействия хромена 33 с ДНК 107
3.2.2.2. Исследования магнитных свойств хромена 27а и материалов на его основе 112
4. Экспериментальная часть 118
4.1. Синтетическая часть 119
4.1.1. Ацилирование с использованием реактива Итона 119
4.1.2. Окисление по Байеру-Виллигеру 120
4.1.3. Получение нафтолов 122
4.1.4. Синтез хроменов из соответствующих фенолов 123
4.1.5. Замена терминальных групп в хроменах 16а и 166 126
4.1.6. Получение краунаннелированных производных 127
4.1.7. Нитрозирование нафтолов 17 130
4.1.8. Получение спиронафтоксазинов 130
4.1.9. Получение солеобразных фотохромов 132
4.2. Спектрофотометрическое определение устойчивости комплексов 134
4.3. Определение констант скорости обесцвечивания хроменов 135
4.4. Исследования взаимодействия хромена 33 с ДНК 136
4.5. Исследования магнитных свойств солеобразного хромена 27а и (трис)оксалатов 27в и 27г 137
Выводы 138
Приложение 139
Список литературы 156
- Координационные взаимодействия спиропиранов с катионами металлов
- Синтез нафтопиранов, аннелированных краун-эфирными фрагментами различного размера и гетероатомного состава
- Исследования хроменов, содержащих положительно заряженный гетероциклический фрагмент
- Синтез хроменов из соответствующих фенолов
Введение к работе
Актуальность темы. Одним из фундаментальных направлений в органической химии является дизайн и синтез органических молекул, способных изменяться под действием внешних факторов.
Благодаря хорошим фотохромным характеристикам хромены находят практическое применение, их используют в производстве фотохромних линз, плёнок и покрытий. Синтезированные в работе соединения обладают двумя важными свойствами. При облучении спетом они способны участвовать в электроциклической реакции и реакции цис-транс-изомеризации. Наличие краун-эфирного или положительно заряженного гетероциклического фрагмента в составе молекулы определяет способность соединений участвовать в координационных взаимодействиях с катионами металлов, аминокислотами, молекулами ДНК, что сопровождается изменением спектральных характеристик соединений. Перечисленные свойства делают возможным практическое применение разработанных бензо- и нафтопиранов. Краунсодержащие хромены могут использоваться при создании фотоуправляемых комплек-сонов, каталитических систем. Возможность подстройки фотохромных свойств краунсодер-жащих нафтопиранов с использованием комплексообразования позволяет предложить их для получения новых фотохромных материалов, обладающих необходимым набором характеристик. Хромены, содержащие положительно заряженный гетероциклический фрагмент, могут быть востребованы при создании фотохромных меток ДНК для разработки методов диагностики и лечения онкологических заболеваний. Важным направлением является использования солеобразных фотохромов для создания гибридных магнитно-оптических материалов для записи и хранения информации. Разработка фотохромных материалов является актуальным направлением научных исследований, поскольку связана с получением перспективных материалов для информационных технологий, включающих молекулярную электронику, создание элементов оптической памяти.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (05-03-32268, 09-03-00283), программ РАН, программы International Research Group «Photo-switchable Organic Molecules Systems and Devices (PHENICS)», программы «Михаил Ломоносов II» Германской службы академических обменов (DAAD) совместно с Министерством образования и науки РФ (Аналитическая ведомственная целевая программа «Развитие научного потенциала высшей школы») и в рамках Соглашения между РХТУ им. Д.И.Менделеева и Университетом Экс-Марселя (Aix-Marseille Universite, г.Марсель, Франция) о совместном руководстве выполнения исследований при подготовке кандидатских диссертаций.
Цели и задачи исследования. Разработка методов синтеза бензо- и нафтопиранов, аи-нелированных краун-эфирными фрагментами различного состава и размера, а также хроме-нов, содержащих положительно заряженные гетероциклические фрагменты. Исследование влияния комплексообразования с катионами металлов и протонированными аминокислотами на фотохромные свойства краунсодержащих бензопиранов. Изучение структуры и устойчивости образующихся комплексов. Анализ фототрансформации соединений в том числе в присутствии катионов металлов или аммония. Использования комплексообразования в управлении фотохромными превращениями. Исследование взаимодействия солеобразных хроменов с молекулами ДНК.
Научная новизна. Разработаны методы синтеза неописанных фотохромных краун-аннелированных бензо-, нафтопиранов и спиронафтоксазина, а также хроменов, содержащих положительно заряженные гетероциклические фрагменты.
Исследование комплексообразования краунсодержащих бензопиранов с катионами металлов и протонированными аминокислотами с использованием УФ- и ЯМР спектроскопии, в том числе двумерной, показало, что кинетика фотохимических превращений краунсодср-
4 жащих бензопиранов зависит от присутствия в растворе катионов металлов или аммония. Продемонстрировано образование дитопных комплексов фотоиндуцированных форм с аминокислотами при облучении. Обнаружена возможность использования фотохимической электроциклической реакции краунсодержащих бензопиранов для управления их комплексо-образующей способностью.
Установлена возможность интеркаляции открытых форм нафтопирана, содержащего положительно заряженный гетероциклический фрагмент, с ДНК. Благодаря существенной разнице в стабильности комплексов ДНК с закрытой и открытой формами возможно использовать подобные соединения для фотоуправления процессом интеркаляции.
На основе бензопирана, содержащего аннелированный положительно заряженный пи-ридиниевый фрагмент, получены магнитные материалы на основе соединений хрома и марганца. Исследование магнитных свойств соединений показало потенциальную возможность применения подобных солеобразных хроменов для управления магнитными характеристиками вещества и их использования при создании гибридных магнитно-оптических материалов для записи и хранения информации.
Практическая ценность:
-
впервые разработаны бензо-, нафтопираны и спиронафтоксазин, содержащие аннели-рованные краун-эфирные фрагменты, сопряжённые с хромофорной системой, а также со-леобразные фотохромные хромены, содержащие положительно заряженный гетероциклический фрагмент;
-
показана возможность создания на основе краунсодержащих бензопиранов фото-управляемых комплексонов на катионы металлов и аминокислоты;
-
продемонстрирована возможность фотоуправления процессом интеркаляции нафто-пиранов, содержащих положительно заряженный гетероциклический фрагмент, с молекулами ДНК;
-
получены магнитные материалы на основе солеобразного хинолинопирана, в которых фотохром вносит существенный вклад в магнитные характеристики, что может быть использовано для создания магнитно-оптических материалов.
Автор приносит благодарность сотрудникам Междисциплинарного центра по нанонау-кам г.Марселя (CINaM CNRS UPR 3118) д-ру В.Локшину, проф. А.Сама, проф. В.Ходорковскому, а также к.х.н. Ю.В.Федорову, д.х.н. К.А.Лысенко (Институт элементоор-ганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН), проф. Г.Вермершу, д-ру С.Делбаэр (Университет Лилль-2, Франция), проф. Х.Имелсу (Университет г.Зиген, Германия), к.х.н. Н.А.Саниной (Институт проблем химической физики РАН), принимавших участие в обсуждении и организации экспериментальной работы на разных её этапах.
Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях: XLIII, XLIV, XLVВсероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Москва, Россия, 2007, 2008 и 2010 гг.), Международные конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2007», «Ломоносов-2008» и «Ломоносов-2010» (МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, Россия, 2007, 2008 и 2010), Td International Symposium on Macro-cyclic and Supramolecular Chemistry (Павиа, Италия, 2007 г.), XVI Международная конференция по химической термодинамике в России совместно с X Международной конференцией «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Суздаль, Россия, 2007), International Conference on Photochemistry (Кёльн, Германия, 2007 г.), International Symposium on Photochromism (Ванкувер, Канада, 2007), Russia-France Joint Seminar on Molecular Switching (Сессак, Франция, 2007), JSPS-CNRS Seminar «New Horizons of Photochromism - From De-
sign of Molecules to Applications» (Appac, Франция, 2008), XXHnd IUPAC Symposium on Photochemistry (Ґетеборг, Швеция, 2008), IV International Summer School «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Туапсе, Россия, 2008), XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Санкт-Петербург, Россия, 2009).
Структура работы. Диссертационная работа общим объёмом страниц состоит из
введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной ча
сти, выводов и приложений и содержит схем, таблиц и рисунков. Список ли
тературы включает наименования.
Координационные взаимодействия спиропиранов с катионами металлов
В литературе также приводятся и более сложные боковые заместители, повышающие комплексообразующие способности молекул. Спиропираны 14-19, содержащие карбоксильные и сложноэфирные группы, образуют комплексы как в спиро-, так и в мероциани-новой форме (схема 7) [13]. Присутствие катионов металлов приводит к изменениям в спектрах поглощения и флуоресценции открытых форм. Важным свойством таких систем является возможность их изучения в водных средах. Наличие дополнительных фенолятных атомов кислорода в МЦ формах селективно увеличивает устойчивость некоторых комплексов. Благодаря индивидуальным спектральным эффектам для разных катионов металлов существует возможность независимого их детектирования в живых системах. Важно отметить, что спи-ропиран 19 обладает наибольшим сродством для биологически важных катионов кальция. Н3С СНз Интересным практическим применением селективного окрашивания растворов спиропиранов в присутствии катионов является предложенный метод цветной печати, с использованием спиропиранов 20-23 в смеси с солями металлов в качестве красящих пигментов [14]. В системе цветовоспроизведения CMYK для пурпурного оттенка использовалась эмуль сия, содержащая спиропиран и нафтенат цинка, для жёлтого — хлорид сурьмы, для голубого - нафтенат бария. Было показано, что для создания разных оттенков наиболее подходят определённые спиропираны (табл. 2). В связи с термической нестабильностью окрашенных форм, авторы также предложили последующие методы закрепления цвета, заключающиеся в фиксации изображения с помощью кросс-полимеризации, активация которой возможна либо термически, либо фотохимически. Другим направлением модификации структуры спиропиранов является расширение ароматической системы молекул путём аннелирования различных гетероциклических фрагментов, которые по аналогии с алифатическими заместителями вносят существенный вклад в повышение устойчивости комплексов (табл. 3-5). Самопроизвольное образование окрашенных форм 24-26 наблюдалось лишь при добавлении катионов переходных металлов (Cd2+, Mn2+, Zn2+, Со2+, Ni2+, Cu2+) [15]. Комплексы незамещенного спиропирана 26 были малоустойчивы по сравнению с 24 и 25, в которых в дополнительной координации с металлами участвовал оксазольный фрагмент (схема 8). В случае катионов кобальта (II), никеля (II) и меди (II) было обнаружено образование комплексов 2:1. Комплексы этих металлов с МЦ формами были настолько устойчивы, что не разрушались при облучении видимым светом. Щелочные и щелочно-земельные металлы не оказывали влияние на изомеризацию спиропирана.
Схема 8. Образование комплексов с металлами спиропиранов 24-26. Похожими эффектами характеризуются хромены 27-32 [16]. Присутствие катионов Mg24", Zn2+, Ni2+, Cu2+, Hg2+, Pd2+ вызывало самопроизвольное окрашивание растворов. С помощью комплекса физико-химических методов было установлено образование комплексов состава 1:1 и 2:1 (лиганд:металл) (схема 9). Аннелированный хинолиновый фрагмент в 33-40 существенным образом повышает комплексообразующие способности спиропиранов [17-20]. Незамещенный спиропиран 33 с катионами лития, цинка, меди (II) и железа (III) образует прочные комплексы, которые устойчивы к облучению видимым светом. Соединения 34-40 содержат как минимум одну электроноакцепторную группу, наличие которой приводит к уменьшению устойчивости комплексов и, как следствие, к фотообратимости систем. Для всех катионов (Mg2+, Мп2+, Со2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Cd2+, Pb2+) наблюдалось образование комплексов состава 2:1 (схема 10а). При этом для 35-38 ступенчатая константа комплексообразования 1:1 характеризовалась существенно меньшими значениями по сравнению с 2:1. Обратный эффект наблюдался для спиропиранов 39, 40, в случае которых в стабилизации комплекса 1:1 принимают участие спиртовая и карбоксильная группы, соответственно (схема 106). Помимо изменения спектральных характеристик МЦ форм для соединений 34 и 35 отмечалось увеличение интенсивности флуоресценции в присутствии некоторых металлов (Mg2"1", Zn2+, Cd2+), что может быть использовано для создания флуоресцентных сенсоров на эти катионы. Были также исследованы бис(спиропирановые) системы 41-44, способные к фото-управляемому связыванию щелочно-земельных металлов [21]. По аналогии с соединениями 14-19 данные спиропираны содержат хелатирующие заместители, которые обуславливают образование комплексов с закрытыми формами. Добавление катионов металлов не вызывало 44п = окрашивание растворов соединений. Облучение УФ светом приводило к образованию корот-коживущих МЦ форм, что не позволило сделать выводы об устойчивости комплексов с этими формами.
Представляется, что причиной такого фотохромизма прежде всего является структурные особенности молекул (схема 11). Такие макромолекулы, как каликсарены и краун-эфиры, представляют большой интерес в качестве комплексообразующих агентов за счёт своей «предорганизованной» структуры, которая обеспечивает высокую устойчивость комплексов с разнообразными субстратами. Введение в молекулу фотохромного компонента значительно расширяет возможности практического применения таких систем. Было показано, что каликсарен 45, содержащий два фрагмента нитроспиропирана, характеризуется селективным связыванием с катионами лантаноидов (схема 12) [22-24]. В присутствии катионов металлов полоса поглощения окрашенного комплекса смещена гипсо-хромно относительно свободной МЦ формы, при этом величина сдвига уменьшается в ряду рана.
Синтез нафтопиранов, аннелированных краун-эфирными фрагментами различного размера и гетероатомного состава
С умеренными выходами были получены хромены 3 (схема 12). Структура 36 была подтверждена также РСА (рис. 3). Были предприняты попытки оптимизировать выходы путем варьирования условий проведения, количества реагентов. Однако значительных изменений достичь не удалось. Реакция не лишена недостатков, к которым прежде всего относится образование множества побочных продуктов, чаще ярко окрашенных. Однако в этом случае от примесей можно с успехом избавиться с помощью хроматографии. Более существенным недостатком является возможность участия альдегида в перегруппировке Тищенко-Кляйзена и реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея при участии тетраэтоксида титана. Об этом свидетельствует выделенный из реакционной массы спирт 15 (схема 13). Это в свою очередь ограничивает вариабельность условий. Таким образом, с применением двух альтернативных подходов были синтезированы целевые хромены 1-3. В целом, выходы по второму методу оказались выше (табл. 1) наряду с менее трудоемкой процедурой выделения продуктов. Оба метода не лишены недостатков, однако в случае выбранных хроменов, содержащих аннелированный фрагмент краун-эфира, метод с применением р-фенилкоричного альдегида является предпочтительным и иногда С целью получения иафтопиранов, аннелированных краун-эфирными фрагментами различного размера и гетероатомного состава, был предложен альтернативный синтетический подход, основанный на введении макроциклического фрагмента в молекулу нафтопира-на (схема 14). В качестве фотохромных прекурсоров использовались хромены 16, содержащие различные терминальные группы в алифатических фрагментах: галогены (С1,1), гидрок-сильные и тозилатные группы. Прекурсоры с гидроксигруппами необходимы для получения оксакраун-эфиров, с терминальными атомами хлора - тиакраун-эфиров, йода — азакраун-эфиров. Тозилатные заместители довольно универсальны и могут быть использованы для получения макроциклов любого гетероатомного состава. Ключевым соединением в синтезе 16 является соответствующий нафтол 17. Анализ литературы показал, что такие соединения описаны не были. В связи с этим для синтеза были адаптированы методики получения похожих молекул, а также методы, использованные для получения краунсодержапгих фенолов [126-128].
В результате была предложена схема синтеза нафтолов 17 из дигидроксинафталина последовательным его О-алкилированием, ацилированием, окислением по Байеру-Виллигеру и восстановлением LiAlH4 (схема 15). Как и в случае аналогичного синтеза 15-краун-5-нафтола 5 наиболее сложным оказалось окисле ние кетона 19 до сложного эфира 20, который был получен с похожим выходом (34%). Остальные стадии протекали с высокими и умеренными выходами. Нафтол 17а был успешно превращен в хлорсодержащее производное 176. Следующим этапом было получение хроменов из нафтолов 17. Соединение 17а в силу своей высокой полярности практически не растворялось в толуоле, который обычно использовался в реакции с Р-фенилкоричным альдегидом. Это обусловило очень низкий выход реакции (4%). В связи с этим для получения фотохромного производного 16а был применен метод с пропаргиловым спиртом. В качестве растворителя использовался ацетонитрил, растворимость в котором 17а была значительно выше по сравнению с толуолом. Выход в этом случае оказался удовлетворительным (35%). В свою очередь из нафтола 176 был получен по второму методу хромен 166 с высоким выходом (80%). Терминальные заместители в 16а и 166 были также заменены на тозилатные группы и йод (схема 16). Прямым тозилированием 16а с использованием TsCl в присутствии основания был получен хромен 16в с выходом 53%. Параллельно 16в был получен из соединения 166 при взаимодействии с TsOAg в ацетонитриле. При этом кипячением реакционной смеси в течение 4 суток удалось получить смесь исходного хромена и продуктов замещения с преимущественным содержанием монозамещенного компонента (смешанные терминальные группы). Выдержкой реакцонной смеси при 140С в течение 20 ч удалось значительно повы конверсию 166 и получить соединение 16в с выходом 65%. Дийодное производное 16г было синтезировано из 166 по стандартной методике с использованием Nal. Для получения целевых краунсодержащих хроменов полученные прекурсоры вводились в реакцию с олигоэтиленгликолями, содержащими различные концевые группы. Прекурсоры 16а и 16в использовались для получения оксакраун- (2), 166 - дитиакраун- (21), 16г - диазакраун-производного (22) (схема 17). Стоит отметить, что достигнутые выходы соответствуют средним выходам в реакциях получения краун-эфиров. Тем не менее, выходы нафтопирана 2 ниже аналогичных значений для тиа- и азапроизводных в 2-4 раза, что, вероятно, связано с меньшим нуклеофильным характером атомов кислорода НО-групп хромена 16а и диэтиленгликоля в реакции с хроменом 16в. Структура соединения 216 была подтверждена РСА (рис. 4). ). С умеренными выходами были получены хромены 3 (схема 12). Структура 36 была подтверждена также РСА (рис. 3). Были предприняты попытки оптимизировать выходы путем варьирования условий проведения, количества реагентов. Однако значительных изменений достичь не удалось. Реакция не лишена недостатков, к которым прежде всего относится образование множества побочных продуктов, чаще ярко окрашенных. Однако в этом случае от примесей можно с успехом избавиться с помощью хроматографии. Более существенным недостатком является возможность участия альдегида в перегруппировке Тищенко-Кляйзена и реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея при участии тетраэтоксида титана. Об этом свидетельствует выделенный из реакционной массы спирт 15 (схема 13). Это в свою очередь ограничивает вариабельность условий. Таким образом, с применением двух альтернативных подходов были синтезированы целевые хромены 1-3. В целом, выходы по второму методу оказались выше (табл. 1) наряду с менее трудоемкой процедурой выделения продуктов.
Оба метода не лишены недостатков, однако в случае выбранных хроменов, содержащих аннелированный фрагмент краун-эфира, метод с применением р-фенилкоричного альдегида является предпочтительным и иногда С целью получения иафтопиранов, аннелированных краун-эфирными фрагментами различного размера и гетероатомного состава, был предложен альтернативный синтетический подход, основанный на введении макроциклического фрагмента в молекулу нафтопира-на (схема 14). В качестве фотохромных прекурсоров использовались хромены 16, содержащие различные терминальные группы в алифатических фрагментах: галогены (С1,1), гидрок-сильные и тозилатные группы. Прекурсоры с гидроксигруппами необходимы для получения оксакраун-эфиров, с терминальными атомами хлора - тиакраун-эфиров, йода — азакраун-эфиров. Тозилатные заместители довольно универсальны и могут быть использованы для получения макроциклов любого гетероатомного состава. Ключевым соединением в синтезе 16 является соответствующий нафтол 17. Анализ литературы показал, что такие соединения описаны не были. В связи с этим для синтеза были адаптированы методики получения похожих молекул, а также методы, использованные для получения краунсодержапгих фенолов [126-128]. В результате была предложена схема синтеза нафтолов 17 из дигидроксинафталина последовательным его О-алкилированием, ацилированием, окислением по Байеру-Виллигеру и восстановлением LiAlH4 (схема 15). Как и в случае аналогичного синтеза 15-краун-5-нафтола 5 наиболее сложным оказалось окисле ние кетона 19 до сложного эфира 20, который был получен с похожим выходом (34%). Остальные стадии протекали с высокими и умеренными выходами. Нафтол 17а был успешно превращен в хлорсодержащее производное 176. Следующим этапом было получение хроменов из нафтолов 17. Соединение 17а в силу своей высокой полярности практически не растворялось в толуоле, который обычно использовался в реакции с Р-фенилкоричным альдегидом. Это обусловило очень низкий выход реакции (4%). В связи с этим для получения фотохромного производного 16а был применен метод с пропаргиловым спиртом. В качестве растворителя использовался ацетонитрил, растворимость в котором 17а была значительно выше по сравнению с толуолом.
Исследования хроменов, содержащих положительно заряженный гетероциклический фрагмент
Сравнительно небольшие молекулы органических соединений способны прочно связываться с ДНК, и это свойство особенно важно для разработки новых химиотерапевтиче-ских средств и безопасных для здоровья меток ДНК [74]. Различают три основных типа взаимодействия: 1) внешнее взаимодействие (outside stacking), 2) укладывание в бороздки, 3) ин-теркаляцию. Первый тип наименее прочный и в основном обусловлен электростатическими взаимодействиями лигандов с внешним фосфатным скелетом ДНК. Два других вида связывания основаны на нековалентном связывании, включая я-стэкинг, образование водородных связей, ван-дер-ваальсовы или гидрофобные взаимодействия. Молекула ДНК несимметрично закручена в спираль. Это приводит к образованию двух бороздок разного размера, большую и малую. В большую бороздку, как правило, укладываются макромолекулы, такие как белки или цепочки нуклеотидов, в то время как небольшие органические молекулы преимущественно связываются с ДНК по малой бороздке (рис. 39а). Наиболее важные требования к структуре молекул для бороздкового укладывания — это относительная гибкость остова и наличие функциональных групп, способных образовывать водородные связи. Интеркаляция осуществляется за счёт внедрения молекулы между соседними парами оснований в ДНК (рис. 396). Стабилизация такого связывания происходит преимущественно за счёт гидрофобных и ван-дер-ваальсовых взаимодействий. В связи с этим для эффективной интеркаляции молекула прежде всего должна обладать планарностью. Для небольших ароматических соединений (бензол, нафталин) важным является наличие положительного заряда в молекуле [74]. Благодаря возможности трансформироваться в плоские окрашенные формы при облучении, фотохромные бензо- и нафтопираны могут быть использованы для обратимого фотоуправления процессом интеркаляции с ДНК.
В исходном состоянии эти соединения обладают неплоской структурой, что обусловлено наличием двух фенильных групп пиранового кольца. Это позволяет с высокой вероятностью предполагать, что до облучения в силу пространственных трудностей заметного взаимодействия с ДНК наблюдаться не будет. При облучении же структура фотохромов существенно изменяется, становясь плоской, и, следовательно, вероятность встраивания открытых форм между парами оснований ДНК резко возрастает. Таким образом, это свойство фотохромов может быть использовано для фотоуправления процессом интеркаляции. Для этих целей были синтезированы несколько соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент и положительный заряд. Первая группа фотохромов характеризовалась локализацией заряда в составе ароматической системы (27, 28, 31), а вторая — в боковой цепи (33, 34). Однако уже на предварительном этапе из пяти предложенных молекул для проведения экспериментов с ДНК был отобран только нафтопиран 33. Соединения 27 и 28 характеризовались хорошей растворимостью в воде. Однако, к сожалению, обладали флуоресцентными свойствами и не проявляли в необходимой для детектирования степени фотохромизмом. В отличие от них, бензоксазольное производное 31 характеризовалось хорошими фотохромными свойствами (окрашиваемость и устойчивость окраски после прекращения облучения) в таких полярных растворителях как ацетонитрил и метанол (рис. 40), что необычно для хроменов (ср. 1 и 3). К сожалению, хромен не растворялся в воде и в смесях вода/метанол, вода/ДМСО. Наконец, хромен 33 и спиронафтоксазин 34 характеризовались хорошей растворимостью в воде. Соединения проявляли фотохромные свойства, однако устойчивость открытых форм в водных растворах при 20С была крайне низкой, особенно для 34. Тем не менее, по Для определения констант устойчивости комплексов ДНК с различными лигандами был использован метод спектрофотометрического титрования в растворе буфера. В проведённых экспериментах применялся ЭДТА-бифосфатный буфер, содержащий NaH PC (2 мМ), Na2HP04 (6 мМ) и Ыа2ЭДТА (1 мМ), с рН 7.0. В случае хромена 33 добавление больших избытков ДНК приводило к появлению осадка в растворе. Поэтому для титрования был использован раствор, содержащий по объему 5% ДМСО. Как и ожидалось, исходная форма хромена 33 (до облучения) не образует устойчивых комплексов: значительных изменений в , «гг-іо- с-1 спектре поглощения при титровании не происходило, что свидетельствует об отсутствии каких-либо специфических взаимодействий молекул (рис. 42). Небольшие изменения, которые все же наблюдались, скорее, связаны с перекрыванием полос поглощения хромена и ДНК, количество которой в растворе увеличивалось в ходе титрования, и небольшим эффектом разбавления. Облучение растворов 33, содержащих разное количество ДНК, приводило к появлению полосы поглощения в видимой области спектра. Темновая релаксация характеризовалась моноэкспоненциальным характером кинетической кривой, что свидетельствовало об образовании только одного фотоиндуцированного изомера в данных условиях (рис. 43а). Константы скорости обесцвечивания отличались от соответствующих начальных значений для ТС и ТТ-форм. Однако, учитывая, что при увеличении содержания ДНК происходило постепенное уменьшение константы скорости, изменения в спектре были связаны с образованием ТС-изомера (рис. 436). Для интерпретации полученных зависимостей была предложена следующая схема процесса: Данная схема предполагает, что образовавшаяся в результате облучения ТС-форма образует комплекс с ДНК по типу интеркаляции. Трансформация ТС— ТТ внутри ДНК, таким образом, будет слишком затруднительна, поэтому, в этих условиях, ТТ-изомер не образуется. Однако, по тем же стерическим причинам будет невозможен и переход открытой формы в закрытую. Таким образом, в кинетику обесцвечивания будут вносить вклад только свободные ТС-формы хромена. Но учитывая, что часть из них будет находится внутри ДНК, экспериментально должно фиксироваться уменьшение скорости при увеличении содержания ДНК в растворе, что действительно и наблюдается. К аналогичному выводу приводят и альтернативные рассуждения. Даже допустив, что переход открытой формы в закрытую возможен внутри ДНК, обесцвечивание будет обусловлено свободными ТС формами, поскольку образующийся комплекс закрытой формы хромена с ДНК крайне нестабилен. Наконец, учитывая, что в экспериментах используется большой избыток ДНК, можно принять [ДНК] -Сднк- Тогда выражение (3) примет вид:
Синтез хроменов из соответствующих фенолов
Адаптировано из лит. [128]. В 125 мл хлористого метилена смешали 2.35 г (8.9 ммолъ) нафтола 17а, 9.33 г (35.6 ммолъ) трифенилфосфина и 17.2 мл (0.178 моль) четырёх-хлористого углерода. Смесь кипятили в течение 3 ч. Затем упарили, хроматографировали на колонке с использованием в качестве элюента смесь этилацетат/г/-гексан = 1/4. После обработки гептаном было получено 2.15 г (80%) нафтола 176 в виде розоватого порошка. Тщ, = 115-117С. Н ЯМР (250МГц, ДМСО-4,, /м.д., ./Гц): 3.94-4.05 (м, 4Н, ОСНгСІВД), 4.26-4.39 (м, 4Н, ОСНгСН.СІ), 6.90 (дд, J= 8.7 и 2.4, 1Н, Н-3), 7.00 (д, J =2.4, Ш, Н-1), 7.18 (с, Ш, Н-5), 7.28 (с, Ш, Н-8), 7.57 (д, ./ = 8.7, Ш, Н-4), 9.47 (с, Ш, Ar-ОН). 13С ЯМР (75МГц, ДМСО-d6, сім.д.): 42.97, 43.01, 68.72, 69.11, 107.80, 108.17, 110.23, 116.48, 123.17, 127.87, 130.80, 145.51,148.52, 154.34. Вычислено (%):С, 55.83; Н, 4.69. С14Н14СІ20з Найдено (%): С, 55.90; Н, 4.70. 4.1.4. Синтез хроменов из соответствующих фенолов Метод 1 (с использованием дифеналпропаргилового спирта). Адаптировали из лит. [118]. Замещенный фенол или нафтол (0.6 ммолъ) и 1Д-дифенилпроп-2-ин-1-ол (0.6 ммолъ) при нагревании до 50-55С растворяли в 10 мл толуола. Затем к смеси добавляли п-толу о л сульфокислоту (0.06 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 50-60С в течение 1 ч, а затем при 70-80С в течение 3-4 ч. Растворитель упаривали. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии. Метод 2 (с использованием р-фенжкоричного альдегида). Адаптировали из лит. [122]. Исходные замещенный фенол или нафтол (1 ммолъ) и (3-фенилкоричный альдегид (1 ммолъ) растворяли в 8 мл толуола. К полученному раствору добавляли 2 мл толуольного раствора тетраэтоксида титана (1.5 ммолъ). Смесь перемешивали при 100С в атмосфере аргона в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до 30-40С и прибавляли 10 мл толуола, 0.5 г силикаге-ля и 1 мл воды. Массу перемешивали 30 мин при 80С. Затем органический слой сушили, растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем.
Использование метода 1 см. [114]. По методу 2 из 0.57 г (2 ммолъ) фенола 4а, 0.42 г (2 ммолъ) р-фенилкоричного альдегида и 0.68 г (3 ммолъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания элюентом МеОН/СН2СІ2 — 1/9 было получено 0.19 г (20%) 1а в виде светло-оранжевого порошка. Тпл. = 110-113С. По методу 1 из 0.2 г (0.6 ммолъ) фенола 46, 0.12 г (0.6 ммолъ) 1,1-дифенилпроп-2-ин-1-ола и 0.01 г (0.06 ммолъ) «ТСК после хроматографирования остатка от упаривания элюен-том МеОН/СН2С12 = 1/9 было получено 0.06 г (19%) 16 в виде вязкого масла. По методу 2 из 0.33 г (1 ммолъ) фенола 46, 0.21 г (1 ммолъ) Р-фенилкоричного альдегида и 0.34 г (1.5 ммолъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания элюентом МеОН/СН2С12 = 1/9 было получено 0.19 г (20%) 1а в виде светло-оранжевого порошка. Тпл — 76-78С. НЯМР (250МГц, CDC13, /м.д.,./Гц): 3.58-3.72 (м, 12Н, СН2-5, СН2-6, СН2-8, СН2-9, СН2-11, СН2-12), 3.77-3.88 (м, 4Н, СН2-3, СН2-14), 3.96-4.08 (м, 4Н, СН2-2, СН2-15), 5.94 (д, J = 9.7, Ш, Н-20), 6.39-6.52 (м, ЗН, Н-17, Н-21, Н-22), 7.11-7.29 (м, 6Н, Н-Аг), 7.30-7.38 (м, 4Н, Н-Аг). 13С ЯМР (63МГц, CDC13, d м.д.): 68.56, 69.34, 69.63, 69.91, 70.53, 70.59,70.66, 70.68, 82.43 (с, четв-С), 102.61, 113.23, 113.38, 123.01, 126.35, 126.87, 127.34, 127.97, 142.80, 144.83, 147.33, 150.14. Вычислено (%): С, 67.13; Н, 6.91. С31Нз407-2Н20 Найдено (%): С, 67.68; Н, 6.96. По методу 1 из 0.096 г (0.29 ммолъ) нафтола 5, 0.06 г (0.29 ммолъ) 1,1-дифенилпроп-2-ин-1-ола и 0.006 г (0.029 лтолъ) «ТСК после хроматографирования остатка от упаривания элюентом МеОН/СН2С12 = 1/9 было получено 0.024 г (16%) 16 в виде вязкого масла. По методу 2 из 0.2 г (0.6 ммолъ) фенола 46, 0.12 г (0.6 ммолъ) Р-фенилкоричного альдегида и 0.21 г (0.9 ммолъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания элюентом МеОН/СН2С12 = 1/9 было получено 0.09 г (29%) 2 в виде светло-бежевого порошка. Тпл. 147-148С. НЯМР (250МГц, CDC13, с/м.д.,./Гц): 3.74-3.78 (м, 8Н, СН2-12, СН2-13, СН2-15, СН2 -16), 3.87-3.95 (м, 4Н, СН2-10, СН2-18), 4.10-4.22 (м, 4Н, СН2-9, СН2-19), 6.24 (д, J= 9.9, Ш, Н По методу 1 из 0.57 г (2 ммопъ) фенола 6а, 0.42 г (2 ммоль) 1,1-дифенилпроп-2-ин-1-ола и 0.04 г (0.2 ммопъ) иТСК после хроматографирования остатка от упаривания с помощью этилацетата было получено 0.01 г ( 1%) хромена За в виде вязкого масла. По методу 2 из 1.14 г (4 ммопъ) фенола 6а, 0.84 г (4 ммопъ) Р-фенилкоричного альдегида и 1.37 г (6 ммопъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания этилацетатом было получено 0.56 г (30%) За в виде желтоватого порошка. Т11Л. = 72-74С (пентан). По методу 1 из 0.33 г (1 ммопъ) фенола 66, 0.21 г (1 ммопъ) 1,1-дифенилпроп-2-ин-1-ола и 0.02 г (0.01 ммопъ) иТСК после хроматографирования остатка от упаривания с помощью этилацетата было получено 0.01 г ( 1%) 36 в виде вязкого масла. По методу 2 из 0.30 г (0.91 ммопъ) фенола 66, 0.31 г (1.37 ммопъ) р-фенилкоричного альдегида и 0.34 г (1.5 ммопъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания этилацетатом было получено 0.14 г (30%) 36 в виде белого порошка. Тпл_ = 83-84 С (пентан). 4.1.4.6.8,9-Бис(2-гидроксиэтокси)-3,3-Дифенил-ЗД-бензо[/]хромен (16а) По методу 1 из 0.5 г (1.9 ммолъ) нафтола 17а, 0.39 г (1.9 ммолъ) 1,1-дифенилпроп-2-ин-1-ола и 0.04 г (1.9 ммоль) иТСК после хроматографирования остатка от упаривания элюентом СН2СІ2/МеОН = 20/1 и обработки пентаном было получено 0.31 г (35%) хромена 16а в виде серого порошка.
По методу 2 из 0.14 г (0.53 ммолъ) фенола 17а, 0.11 г (0.53 ммоль) р-фенилкоричного альдегида и 0.24 г (1.06 ммолъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания элюентом СН2С12/МеОН = 10/1 и обработки пентаном было получено 0.01 г (4%) хромена 16а в виде серо-коричневого порошка. Продукт был использован в последующих синтезах без очистки. По методу 2 из 0.30 г (1 ммолъ) фенола 176, 0.31 г (1.5 ммолъ) Р-фенилкоричного альдегида и 0.34 г (1.5 лшолъ) тетраэтоксида титана после хроматографирования остатка от упаривания элюентом этилацетат/у-гексан = 1/10 и обработки н-гептаном было получено 0.39 г (80%) хромена 166 в виде игольчатых бесцветных кристаллов Из хромена 16а. Адаптировано из лит. [140]. В 10 мл хлористого метилена смешали 0.09 г (0.2 ммолъ) хромена 16а и 0.08 г (0.4 ммолъ) w-толуолсульфохлорида. Раствор охладили до 0С и, следя за температурой, осторожно добавили порошок 0.11 г (2 лшолъ) КОН. Смесь перемешивали при 0С в течение 3 ч. Затем добавили 10 мл хлористого метилена и мл воды. Органический слой отделили, водный слой несколько раз промыли СН2С12. Объединённые органические фракции несколько раз промыли водой, концентрированным раствором NaCl, затем сушили над MgS04. Растворитель упарили, остаток хроматографировали с использованием элюента этилацетат/г/-гексан = 1/4. Было получено 0.08 г (53%) хромена 16в в виде светло-бежевого порошка. Из хромена 166. В толстостенной ампуле с завинчивающейся тефлоновой пробкой в 5 мл сухого ацетонитрила смешали 0.15 г (0.3 ммоль) хромена 166 и 0.84 г (3 ммоль) п-толуолсульфоната серебра (I). Смесь перемешивали при 140С в течение 20 ч. Затем упарили растворитель, остаток промыли в хлористом метилене. Полученный раствор снова упарили, остаток хроматографировали с использованием элюента этилацетат/г/-гексан = 1/4. В результате было получено 0.15 г (65%) хромена 16в в виде светло-бежевого порошка. Продукт использовался в последующем синтезе без дополнительной очистки. Н ЯМР (250МГц, CDC13, tf м.д., ./Гц): 2.35 (с, ЗН, СН3), 2.37 (с, ЗЫ, СН3), 4.15-4.49 (м, 8Н, 4 х СН2), 6.30 (д, Ш, /= 9.9, Н-2"), 6.92 (с, 1Н, Н-7"), 7.05-7.57 (м, 18Н), 7.72-7.90 (м, 4Н, H-Ar(Ts)). 4.1.5.2. 8,9-Бис(2-йодэтокси)-3,3-Дифенил-3/7-бензо[/]хромен (16г) Общая методика синтеза оксакраун-эфирных производных. Адаптировано из лит. [113]. В 5 мл толуола растворили 0.2 ммоль соответствующего спирта и 0.1 ммоль тертамети-ламмониййодида. При 50С добавили 0.4 мл 50% водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. Затем добавили 0.2 ммоль дитозилата, растворённого в 5 мл толуола. Реакционную массу кипятили 16 ч, после чего охлаждённую смесь промыли водой, отделили органический слой, упарили растворитель, а остаток от
![Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации](/i/i/4266/481802.png "Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации Красько, Светлана Анатольевна")
![Синтез полиаминов на платформе тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов и их взаимодействие с днк](/i/i/4712/651773.png "Синтез полиаминов на платформе тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов и их взаимодействие с днк ПУПЛАМПУ ДЖОШУА БУЕР")
