Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. методы получения гетеро-циклов из (9/т(9-аллилани лилов 9
1.1. Применение металлокомплексного катализа в синтезе гетероциклов из о/шо-аллиланилинов 9
1.2. Кислотно-катализируемый синтез гетероциклов из орто-аллиланилинов 20
1.3. Электрофильная циклизация о/шо-аллиланилинов в синтезе бензконден-сированных гетероциклов 25
1.4. Радикальные реакции в синтезе гетероциклов из орто-аллиланилинов 28
1.5. Синтез гетероциклов из о/шо-аллиланилинов методом фотоциклизации 30
1.6. Циклизация о/шо-аллиланилинов через промежуточные соединения -мюнхноны и сидноны 32
1.7. Реакции метатезиса в синтезе гетероциклов из о/шо-аллиланилинов.. 35
1.8. Синтез гетероциклов из орт о-аллиланилинов реакциями окисления 35
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 40
2.1. Синтез Л/Г-ацил-Л/Г-[(2-алкенил)фенил]глицинов 40
2.2. Синтез метанооксазолохинолинов из Л/Г-ацил-7У-[(2-алкенил)фенил] глицинов 46
2.3. Синтез йодпроизводных 4,1-бензоксазонинона и 4,1-бензоксазоцина 56
2.4. Получение производных 2-(гидроксиэтил)индолина и 2-винилиндолина 62
2.5. Результаты биологических испытаний 77
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 78
Выводы 119
Список литературы
- Электрофильная циклизация о/шо-аллиланилинов в синтезе бензконден-сированных гетероциклов
- Циклизация о/шо-аллиланилинов через промежуточные соединения -мюнхноны и сидноны
- Синтез метанооксазолохинолинов из Л/Г-ацил-7У-[(2-алкенил)фенил] глицинов
- Результаты биологических испытаний
Электрофильная циклизация о/шо-аллиланилинов в синтезе бензконден-сированных гетероциклов
В синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений часто используют реакции циклизации алкениламидов или алкенилсульфамидов под действием галогенов. Обычно предполагают, что в этих реакциях первоначально образуется ониевый комплекс алкена с галогеном. Направление дальнейшей трансформации этого комплекса в гетероцикл зависит как от условий реакции и природы растворителя, так и от структуры алкенильного радикала.
Галогенциклизация широко используется для получения азотсодержаих гетероциклов и ненасыщенных алифатических аминов [71] и карбаматов [72]. В реакции циклизации под действием йода производных аллил- или прениланилинов 100 в зависимости от структурных факторов могут образоваться соединения хинолинового 101 и индолинового строения 102 с хорошими выходами [73].
Циклизация анилинов 103 под действием йода ведет к соответствующим 3-йод-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопента[&]индолам 106 с R3 R выходом до 91%. Предполагается, что происходит электрофильное присоединение иода по двойной связи алкенильного фрагмента с образованием комплекса 104, который через стадию внутримолекулярной нуклеофильной атаки атомом азота по атому С-2 циклопентенильного фрагмента претерпевает 5-экзо-циклизацию [74].
Обнаружена зависимость в циклизации циклопентениланилидов 107 от природы о/шо-заместителя, наличие которого способствует образованию ок-сазолиевой структуры типа 109. При отсутствии о/шо-заместителя (R = Н), образуются индолы 108, не подверженные изомеризации [75].
Реакция аминов 110 с Ь в CCU приводит исключительно к 1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолам 111 с выходами 90%. Гетероциклы 111 плохо растворимы в ССІ4И по ходу образования выпадают в осадок [76].
Взаимодействие о-(циклогекс-2-енил)анилина 25 с Ь в присутствии NaHC03 дает гетероциклы 112 и 113, соотношение которых зависит от свойств растворителя. В частности, в MeCN преобладает 8-азатрициклотридекатриен 112, а в ССІ4 - гексагидрокарбазол 113 [77, 78].
Природа растворителя практически не влияет на образование региои-зомера при взаимодействии амина 114 с І2, и в этом случае получены исключительно 2,4,6-триметил-3-иод-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 115 и хинолин 116 (выход которого колеблется в пределах 8 - 20%) [78, 79].
В реакции соединения 121 с NPSP (TV-фенилселенилфталимид) образуется единственный продукт реакции - трициклический гетероцикл 123. Вероятно, гетероциклизация в индолин 123 является двустадийным процессом, который проходит через стадию образования не зафиксированного в реакционной смеси соединения 122 [81].
Радикальная циклизация замещенных о-аллиланилинов 124 под действием трибутилстаннана приводит к соединениям 125 и 126. Региохимия радикальной циклизации может зависеть от природы заместителей X и Y. В случае соединения 124 с заместителями X = Y = С1 и при использовании 2,2 экв B113S11 основным продуктом является лактам 125, но когда X = Y = SPh, основным продуктом является фенилтиолактам 126 (47%), который является результатом реакции эндо-замыкания [82, 83].
Производное аллиланилина 127 при действии катализатора Cu(II) подвергается внутримолекулярному карбоаминированию через /?-аминоалкильный радикал 129, который реагируя с арильным кольцом образует конденсированный гетероцикл 130 [84].
Реакция УУ-(2-аллилфенил)метансульфонамида 131 с а-иминоэфиром 132 проводилась в толуоле в атмосфере аргона под действием различных солей меди и окислителей. Лучший выход продукта 133 (71%) был получен при нагревании соединения 131 при 135С в течение 24 ч с 1 экв МпОг и Си(ОАс)г [85]. Соль меди КНС03/окислитель
Незащищенные анилины 134 подвергаются циклизации под действием PhSeBr в присутствии кислот Льюиса. Проведение реакции на твердой подложке перемешиванием суспензии селенил бромида и анилина 134 с SnCU при -20С с последующей обработкой п-ВизБпН и AIBN при 90С приводит к индолину 135 с выходом 86 - 95% [86, 87].
Фотоциклизация циклопентениланилина 138 до индолина 139 протекает с образованием г/мс-изомера с невысоким выходом, в то время как шести-членные гомологи в тех же условиях дают смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 1:2 с общим выходом до 97% [90].
При нагревании соединения 140 в уксусном ангидриде образуется промежуточное соединение - 4-аллил-3-(2-фенил)сиднон 141, который при облучении ртутной лампой при высоком давлении дает 2-фенил-9,9а-дигидро-1Я-пиразоло[2,3-а]индол 142 с выходом 30% [91].
Обработка раствора Л/Г-(о-аллилфенил)аланина 143а в 88% муравьиной кислоте уксусным ангидридом ведет к образованию ТУ-формил-ТУ о-аллилфенил)аланина 144а [92]. Дальнейшая реакция соединения 144а с уксусным ангидридом при 55С идет региоспецифично с образованием цикло-аддукта 148а с выходом 75%.
Циклизация о/шо-аллиланилинов через промежуточные соединения -мюнхноны и сидноны
Эфир 39 был получен с использованием ароматической аминопере-группировки Кляйзена. Гидрохлорид соединения 37, полученного из этилового эфира TV-фенилглицина 36 и 4-хлор-2-пентена, нагревали при 145С в ксилоле 3 ч. Аминоперегруппировка протекала с частичным разложением, приводя к смеси исходного соединения 36 и продукта изомеризации 38. Газожидкостной хроматографический анализ показал наличие в реакционной смеси после завершения реакции присутствие около 8% глицината 36. В ИК спектре соединения 38 характерная полоса поглощения средней интенсивности в области v = 3389 см" [111] подтверждает наличие NH-группы. Взаимодействием глицината 38 с бромистым ацетилом в присутствии поташа получали эфир 39, в ИК спектре которого вышеуказанная полоса поглощения отсутствует. Химический сдвиг протона Н метилбутенильного фрагмента после перегруппировки в орто-положение ароматического кольца обычно претерпевает смещение значения этого сигнала в область сильного поля, что и наблюдается в случае соединения 38.
Фиксируемый в спектре ЯМР Н исходного /V-метилбутенильного производного 37 сигнал протона Н при 8 = 4.45-4.55 м. д., у соединения 38 прослеживается в области 3.46 м.д в виде однопротонного квинтета. Не менее информативны для определения принадлежности алкениланилина к /V- или орmo-изомеру данные спектра ЯМР 1JC соединений 37 и 38. При нахождении метилбутенильного фрагмента у атома азота дублетный сигнал углеродного атома С обычно проявляется около 50 м.д., тогда как в продукте перегруппировки сигнал этого углеродного атома претерпевает сдвиг в область сильного поля [7]. В данном случае, сигнал углеродного атома С метилбутенильного звена соединения 38 представлен при 8С = 37.0 м. д., тогда как в его предшественнике 37 этот сигнал прослеживается при 8С = 53.7 м. д.
Синтезированные эфиры 17-25, 39 гидролизовали до кислот 26-34, 40 перемешиванием с гидроксидом лития в водном ТГФ с последующей обработкой водной фазы разбавленным раствором соляной кислоты [112].
Особенностью 2-алкениланилинов с центром хиральности при а-углеродном атоме аллильного фрагмента является изомерия по связи Ar-N при наличии у атома азота разных заместителей. Такие соединения существуют в двух атропоизомерных формах syn и anti, легко переходящих друг в друга при умеренных температурах. Явление торможения вращения вокруг связи Ar-N характерно также и для TV-ацетилпроизводных TV-циклогексенил-[113, 114], TV-пиранил- [115, 116], TV-циклопентенил- [117], ТУ-пентенил -галогенанилинов [112]. Атропоизомерия подтверждается спектрами ЯМР Н и 13С эфиров 17-25, 39 и кислот 26-34, 40, где наблюдается удвоение сигналов атомов, расположенных близко к центру атропоизомерии. Так, в спектрах ЯМР Ни С вышеупомянутых эфиров и кислот вместо двух дублетных сигналов наблюдается достаточно хорошо разрешенный набор из четырех дублетных сигналов метиленовых протонов глицинового фрагмента. Дублетные сигналы метильных групп алкенильного фрагмента, синглетный сигнал метоксигруппы глицинового фрагмента также удвоены.
Если во втором орто-положении ароматического кольца имеется метальная группа, вращение алкенильного и глицинового фрагментов вокруг связи Сдг-N становится практически невозможным, также как и в 7V-алкениланилинах [113-115, 118], что позволяет выделить атропоизомеры в индивидуальном виде. Так, смесь атропоизомерных кислот syn-21 и anti-27, имеющих метильную группу в орт о-положении ароматического кольца, уда лось разделить кристаллизацией.
Длительное кипячение кислоты syn-27 в бензоле не приводит к образованию соединения anti-27. При исследовании спектров ЯМР соединений 27 установлено, что разница в значениях химических сдвигов сигналов метиле-новых протонов соединения syn-27 (8Н 4.12 и 4.22 м.д., AS = 0.10 м.д.) и anti-27 (8Н 3.99 и 4.24 м.д., А 8 = 0.15 м.д.) незначительна, тем не менее, она есть. При этом один из протонов этой метиленовой группы изомера anti-27 проявляется в более сильном магнитном поле по сравнению с тем же протоном «-аналога. Эти данные можно использовать при отнесении к тому или иному атропоизомеру в случае других подобных представителей этого ряда. Из характерных особенностей в спектрах ЯМР Н атропоизомеров можно указать также на то, что сигнал протона Н метилбутенильного фрагмента syn-изомера смещен в слабое поле (8Н 3.64-3.74 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом протона ш/7-атропоизомера (8Н 3.59-3.65 м.д.).
Наличие атропоизомерии существенно отразилось на значении химических сдвигов сигналов протонов двойной связи алкенильного звена. Так, в спектре ЯМР Н syw-изомера кислоты 27 сигналы этих протонов накладываются друг на друга и прослеживаются в виде узкого мультиплета (8Н 5.44-5.49 м.д.), тогда как у ш/7-изомера сигналы олефиновых протонов И и И проявляются отдельными мультиплетами в областях (8Н 5.23-5.34 м.д.) и (8Н 5.47-5.55 м.д.). На основании этих данных, в экспериментальной части сделано также отнесение некоторых сигналов протонов и атомов углерода к syn- и ш/7-изомерам эфира 18. Кристаллизацией из ацетонитрила выделен чистый syw-атропоизомер 27, структура которого однозначно установлена с помощью рентгенострук-турного анализа (рис.1) и подтверждена спектральными методами.
Рис 1. Общий вид молекулы syn-21. Таким образом, установлено, что Л/Г-(2-алкенилфенил)-Л/Г-фенилглицины с центром хиральности при а-углеродном атоме аллильного фрагмента существуют в виде переходящих друг в друга syn- и ш/7-атропоизомеров, а при наличии заместителя во втором о/шо-положении бензольного кольца такой переход исключается. Syw-атропоизомер выделен в индивидуальном виде, его структура доказана спектральными методами и рентгеноструктурным анализом.
Хинолиновое ядро с аннелированными к нему различными насыщенными карбо- или гетероциклами обнаружено в структуре соединений, выделенных из растительного сырья [119-122]. Некоторые представители таких хинолинов используются в синтезе алкалоидов и их аналогов [123-125]. Сре ди предложенных способов получения гетероциклов с основой хинолина с аннелироваными циклами, применение в качестве исходных веществ производных 2-алкениланилинов представлено единичными примерами [94, 98], в частности реакцией [3+2]-циклоприсоединения производных 2-аллиланилинов. Поведение в аналогичных условиях аналогов 2-аллиланилина с заместителями при ос-углеродном атоме аллильного звена остается мало изученным.
С целью установления влияния центра хиральности в алкенильном фрагменте исследовали реакцию [3+2]-циклоприсоединения для кислот 26-29, 40, у которых такой центр находится при а-углеродном атоме аллильного звена, под действием ангидридов кислот, дициклогексилкарбодиимида или изопропенилацетата. Их использование способствует генерированию кетена из кислот. Из производных глицина 26, 28, 29, 40 при взаимодействии с этил-хлорформиатом в триэтиламине или дициклогексилкарбодиимидом получены соединения метанооксазолохинолиновой структуры 41-44а,б.
В недавних исследованиях [112, 126] было показано, что при взаимодействии аналогичных производных глицина [112] или других карбоновых кислот [126] с хлорангидридами карбоновых кислот реакция может протекать через стадию генерирования промежуточного кетена А, который может непосредственно участвовать в дальнейшей реакции внутримолекулярного цикло-присоединения. В то же время, ранее [94, 98] было также предложено протекание этих реакций при взаимодействии производных глицина с ангидридами уксусной или трифторуксусной кислот через образование мезоинных соединений типа Б, которые в результате внутримолекулярного диполярного цик-лоприсоединения давали гетероциклы метанооксазолохинолиновой структуры. В нашем случае, хотя генерирование кетена осуществляется как с использованием хлорангидрида кислоты, так и дициклогексилкарбодимида, предположение о трансформации кетена в диполярный гетероцикл, хорошо согласуется со структурой полученных оксазолохинолинов 41-44.
Синтез метанооксазолохинолинов из Л/Г-ацил-7У-[(2-алкенил)фенил] глицинов
Причем, первоначальное соотношение изомеров 60а и 67 до внесения в колонку с силикагелем равное 4 : 5, после хроматографирования изменилось на 4 : 1 за счет изомеризации этилиденового производного в индол 73 [соотношение 60а : 67 : 73 после хроматографирования 4 : 1 : 4, общий выход 59%].
Смесь эфиров 74а и 746 получена в соотношении 7:3 с общим выходом около 11%. Образование (І -изомера 746 возможно при реализации S l направления. Хромато-масс-спектральными исследованиями смеси соединений 74а и 746 в обоих хроматографических пиках обнаружены молекулярные ионы [м\ с m/z 387 а.е.
Проведением NOE-экспериментов установили ти/аднс-геометрию двойной связи в гетероцикле 67. Насыщение протонов метальной группы при С3 приводит к увеличению интенсивности сигнала протонов метильной группы при двойной связи на 1.85%, а насыщение протонов этой метильной группы вызывает увеличение интенсивности СНз-группы при С на 1.62% и протона
Наличие винильного звена в индолине 60а следует из характерных для этого фрагмента сигналов протонов концевой метиленовой группы, у которых геминальная КССВ мала (J 1.0 Гц), в то же время с соседним вициналь ТІ ным протоном Н она составляет J 10.2-10.3 Гц у г/мс-протона и J 16.9-17.6
Присутствие в реакционной смеси этилиденового производного 67 определяли по наличию в спектре ЯМР Н характерного квартета сигнала Н в области 6 м.д.
В масс-спектре положительных ионов соединения 69а представлен мо-лекулярныи ион с m/z 37A [JVL+HJ . Масс-спектр отрицательных ионов менее информативен. В нём в наиболее значительных количествах представлен только осколок толуолсульфонильной группы, m/z 155 [CH3C6H4SO2]".
Сигналы формиатной группы индолина 69а как в спектрах протонного, так и углеродного магнитного резонанса достаточно характерны. В спектре ЯМР 1Я соединения 69а прослеживается синглетный сигнал протона формиатной группы в области 7.80 м.д. В спектре ЯМР С этого эфира, снятого в режиме JMOD, присутствует синглетный сигнал карбонильного углеродного атома в области 159.5 м.д.
Рис.9. Общий вид суперпозиции диастереомеров 72а,б. Строение формилпроизводного индолина 72 (также установленного РСА, рис. 9) характеризуется теми же особенностями, что и 66а (сумма углов при JN равна 347.1(2) ; С -И ...О : С..О 2.972(2)А, И...(J 2.44А, СНО ; С -Н ...О : С..О 2.944(2)А, Н...О 2.65А, СНО У/ ), и кристаллизуется в виде рацемата (центросимметричная группа Р2\Іп). Однако, формильная группа разупорядочена по двум положениям так, что соединение представляет собой сокристалл двух диастереомеров 72а - (Г5 ,2Д ,ЗЛ ) и 726 -(17? ,2і? ,3і? ) - в соотношении 92(2):8(2), как и (в пределах погрешности) обнаружено при хроматографировании.
Несмотря на то, что TV-тозилаты 2-винилиндолина удается получить, используя только метод кристаллизационной очистки продуктов реакции, тем не менее, дальнейшее удаление тозильной группы является проблемной задачей. С целью подбора более легко удаляемой группы мы продолжили исследования в этом направлении.
Образующиеся в результате йодциклизации гетероциклы 65а и 656 разделить кристаллизацией не удается, они выпадают смесью в соотношении 4 : 1. Поэтому мы исследовали дегидрогалогенирование смеси этих соединений. Обнаружена зависимость скорости элиминирования изомеров 65а и 656 от температуры реакционной среды. При кипячении смеси гетероциклов 65а и 656 в ксилоле элиминированию подвергается только транс-шщошш. 65а, тогда как г/мс-изомер 656 остается без изменения, в результате чего образуется /72/? 2но2-винилиндолин 76а с выходом 36%. При длительном кипячении в псевдокумоле в присутствии 4-эквивалентов TV-изопропилпиперидина образуются и транс- и г/мс-винилиндолины 76а и 766 в соотношении 4 : 1. Мы предполагаем, что причина этого кроется в стерическом факторе. Разнона-правленность метильного и йодэтильного фрагментов не препятствует молекулам соединения 65а и амина принять необходимую для протекания дегид-роиодирования ориентацию относительно друг друга, тогда как цис-расположение этих заместителей и связанная с этим ориентация в пространстве атомов йода и метильной группы йодэтильного звена, вероятно, создают определенную трудность для протекания дегидроиодирования. Возможно, это препятствие преодолевается после повышения температуры еще на 15-20С, а температура кипения ксилола для этого еще недостаточна.
При взаимодействии индолина 77 с бромистым аллилом или кротилом в присутствии К2СОз образуются соответстсвующие TV-алкенилпроизводные 78 или 79. Ацетилирование индолина 77 бромистым ацетилом приводит к соединению 61а. Нитрованием индолина 61а трифторацетилнитратом в мягких условиях получено нитропроизводное 80, восстановление которого цинком в присутствии хлорида аммония в метаноле дает амин 81.
Результаты биологических испытаний
Соединения 26, 41а,б, 47, 49, 66 были исследованы в институте генетики УНЦ РАН (д.б.н. Вахитова Ю.В.) на цитотоксическую активность и их влияние на метаболическую активность клеток линии НЕК293, HepG2, Jurkat. Исследование метаболической активности клеток при действии веществ показало, что соединение 66а проявляет высокую токсичность в отношении клеток линии НЕК293 (IC50 = 10,72 мкМ), HepG2 (IC50 = 40,83 мкМ), Jurkat (IC50 = 14,96 мкМ). При его действии происходит подавление роста клеток, который является следствием их остановки в С2/М-фазе клеточного цикла, что и вызывает их последующую апоптотическую гибель (см. приложение). Рентгеноструктурный анализ веществ проводили на дифрактометре Braker SMART APEX П. Экспериментальный набор 54926 отражений получен на дифрактометре Braker SMART APEX II при 120 К (КМо-Ка- излучение, втах 30.1). Обработку исходного массива измеренных интенсивностей проводили по программам SAINT и SADABS, включенных в программный пакет АРЕХ2 [155] с учетом поправки на поглощение. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов по F ш. Атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения и уточняли с использованием модели наездника [UiSO(H)=nUeq(C), где «=1.5 для атомов углерода метильных групп, и=1.2 для остальных атомов С]. При уточнении использовали 12442 независимых отражений (R[nt 0.0665). Сходимость уточнения по всем независимым отражениям wR2 0.0697 [R\ 0.0348 по 10418 отражению с / 2а(7)]. Все расчеты проводили на IBM PC с использованием программного комплекса SHELXTL [156]. Координаты атомов и температурные факторы депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC); http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/csd/request/
Спектры ЯМР Ни С сняты на приборе Braker Avance III 500 с рабочими частотами 500.13 и 125.73 МГц. Внутренний стандарт -ментный анализ выполнен на приборе C-H-N Analyzer М-185В. ИК-спектры получали на приборах «IR Prestige - 21» Shimadzu и «Specord М-80» в тонком слое или в вазелиновом масле, а также на приставке Silver Gate Single Reflection ATR System (Zn/Se). Масс-спектры получены на жидкостном хромато-масс-спектрометре LCMS-2010EV в режиме химической ионизации при атмосферном давлении или на спектрометре высокого разрешения фирмы «Thermo Finnigan МаТ 95 ХР»: температура ионизирующей камеры 250С, температура прямого ввода 50-270С, скорость нагрева 10 С/мин, ионизирующее напряжение 70 эВ. Полупрепаративную ВЭЖХ осуществляли с ис м к се лонка 1 м х 3 мм, 5% SE 30, носитель Chromaton N-AW. Для качественного анализа ТСХ использовали пластины Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В-УФ (ЗАО Сорбполимер, г. Краснодар) с обнаружением веществ УФ облучением (X 254 нм) и иодом. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле марки MN Kieselgel 60 (140-270 mesh). Температуры плавления определяли на микростолике «Boetius».
Используемые в синтезах реагенты и растворители тщательно высушивались и перегонялись непосредственно перед использованием по известным методикам [157]. Исходные о/шо-(алкен-2-ил)анилины были получены по известным методикам [5-18]. 7У-{4-Метил-2-[(2)-1-метилбут-2-ен-1-ил]фенил}ацетамид (5). К раствору 5.11 г (29.22 ммоль) 4-метил-2-(1-метилбут-2-ен-1-ил)анилина 1 в 20 мл СНгСЬ при перемешивании добавляли 3.87 г (38 ммоль) уксусного ангидрида, оставляли при комнатной температуре на 6 ч. Добавляли 20 мл воды, перемешивали, вносили порциями NaHCCb до прекращения вспенивания, добавляли 100 мл СН2СІ2, 100 мл воды. Перемешивали, органический слой отделяли, промывали водой,
7У-{4-Метил-2-[(2)-1-метилбут-2-ен-1-ил]фенил}бензамид (7). К раствору 1 г (5.7 ммоль) амина 1 в 12 мл сухого бензола добавляли 1.24 г (8 ммоль) К2СО3 и при перемешивании прикапывали 0.987 г (7 ммоль) хлористого бензоила в 2 мл бензола. Через 2 ч в реакционную смесь добавляли 80 мл бензола и 20 мл воды, перемешивали 15 мин, органическую фазу отделяли, сушили MgS04, растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в горячем петролейном эфире. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром, сушили на воздухе. Т. пл. 95-97С (петролейный эфир). Выход 1.304 г (82%). Rf 0.56 (СбНб). ИК спектр (тонкий слой), v, см" : 3300 (NH), 1750 (С=0). Спектр ЯМР Н, CDCI3, 5, м. д.: 1.39 д (ЗН, СН3, J 7.0 Гц), 1.75 д (ЗН, СНз, J 6.0 Гц), 2.36 с (ЗН, СНз), 3.53 квинтет (Ш, J 7.0 Гц,
