Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1 Использование азотсодержащих гетероциклических систем в направленном поиске новых физиологически активных веществ и лекарственных препаратов 9
1.1.1 Синтез и использование производных индолина 9
1.1.2 Синтез и использование производных индола 15
1.1.3 Сульфопроизводные индолина и индола: синтез и терапевтическая направленность 23
1.2 Сул ьфо функционализация ароматических и гетероциклических систем 33
1.2.1. Сульфирование ароматических систем. Сульфирующие реагенты и электрофильные частицы. Механизм реакции сульфирования и реакционная способность 33
1.2.2. Сульфирование гетероциклических систем 38
1.2.3. Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем 41
1.2.4. Другие методы введения сульфохлоридной группы в ароматические или гетероциклические ядра 46
1.3 Обобщение
2. Химическая часть 50
2.1 Разработка методов синтеза и строение ряда новых 5- сульфопроизводных индолина и 2-метилиндолина 50
2.1.1 5-Индолинсульфохлорид и N-замещенные сульфамиды на его основе 51
2.1.2 Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5- 61
2.1.3 Сульфамидные производные 2-метилиндолина, содержащие фрагмент пиперидина или пиперазина 67
2.2 Введение сульфогруппы в 5-бром-М-ацетилиндолины. Синтез индолин-5-бром-6-сульфониламино-4-пиперидинкарбоновых кислот и их амидных производных 73
2.3 Синтез 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2.Д]-хинолин-4-онов, их сульфалкановых кислот и амидных производных
2.4 Синтез 3-сульфамидных производных 5-нитроиндола и метил (5-нитро-1-индол-1-ил) ацетата
3. Экспериментальная часть 103
3.1 Исходные вещества, растворители 103
3.2 Методики синтеза 103
3.3 Квантово-химические расчеты 114
3.4 Методы аналитического контроля 115
3.5 Идентификация синтезированных соединений 115 ВЫВОДЫ 133 ЛИТЕРАТУРА
- Синтез и использование производных индола
- Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем
- 5-Индолинсульфохлорид и N-замещенные сульфамиды на его основе
- Синтез 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2.Д]-хинолин-4-онов, их сульфалкановых кислот и амидных производных
Введение к работе
Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного органического синтеза биологически активных веществ, имеется большое число литературных данных, свидетельствующих о том, что органические соединения, квалифицируемые как азотсодержащие гетероциклические системы, обладают исключительно разнообразной физиологической активностью и, в связи с этим, занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В данном ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д. В настоящее время, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов относят к так называемым "привилегированным структурам". Этот термин, устоявшийся в литературе за последние 15 лет, означает неизменную структурную часть некоего семейства молекул, определяющую их биологическую активность по отношению к разнообразным биомишеням. Кроме того, в литературе всё более широко используется более точный термин - "привилегированные фрагменты", которым определяют фрагменты молекул типичных циклических или полициклических гетероциклических систем, способных, за счет трёхмерных характеристик своей структуры связываться с большим числом биомишеней, тогда как другие части данных молекул способны обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью.
К числу соединений, которые можно квалифицировать вышеуказанными терминами, безусловно, относятся производные индолина и его биоизостерных аналогов. Следует отметить, что, несмотря на огромное количество публикаций, посвященных синтезу, строению и свойствам данных соединений, в них не описаны многие сульфонилзамещённые производные. Вместе с тем, сульфонильный фрагмент также принято относить к "привилегированным фрагментам". Введение данного фрагмента в органическую, молекулу может приводить к возникновению новой или модификации существующей биологической активности. Очевидно, что новые разнообразные сульфонилзамещенные индолина, индола и их биоизостерных аналогов могут найти применение в широком спектре фармакологических исследований.
Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.), ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2005 г) и в соответствии с программами «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"» и «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 года», включёнными в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)».
Целью работы является разработка путей синтеза новых сульфосодержащих гетероциклических соединений исходя из индолина и методов генерирования комбинаторных библиотек потенциально биологически активных сульфамидных и сульфалкановых производных на основе различных сульфохлоридов, хлорангидридов и кислот индолина и его биоизостерных аналогов.
Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:
1. . Предложен ряд мультистадийных схем получения новых сульфопроизводных индолина и его биоизостерных аналогов, включающих реакции сульфофункционализации гетероциклических систем, превращения
7 исходных гетероциклических систем в другие гетероциклические системы и получения различных производных на основе использования разнообразных реагентов.
Показана возможность синтеза, изомеризации и функционализации трициклической системы 1,2,5,6-тетрагидро-4//-пирроло[3,2,1]хинолин-4-она, являющейся биоизостерным аналогом индолина и полученной на его основе.
Апробирована методология получения 3-сульфонилзамещённых N-алкилированных производных 5-нитроиндола исходя из индолина.
4. Разработаны эффективные методы жидкофазного синтеза не описанных ранее в литературе комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных индолина и его биоизостерных аналогов, обеспечивающих потребности высокопроизводительного скрининга органических соединений.
5. С использованием методов физико-химического анализа проведено убедительное доказательство строения синтезированных соединений, в частности, установлено точное положение сульфогруппы, вводимой в производные индолина и индола в ходе региоселективного сульфирования хлор сул ьфоновой кислотой.
Результаты, представленные в данной работе были доложены на III Всероссийской школе-конференции молодых ученых по органической химии, Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г., на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г., на IV Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия — упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г., на V Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов, 22-24 июня 2005 г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005.
В настоящее время по теме данной работы опубликовано 7 статей в российских и зарубежных научных журналах, 5 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, получен Патент РФ.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 142 страницах, включает 41 схему, 20 рисунков и 10 таблиц. Список литературы включает 119 источников.
Синтез и использование производных индола
Известны также биологически активные производные индолина, в которых вместо ацетильной группы используются ее биоизостерные аналоги. Сущность биоизостерного подхода заключается в возможности замены определённой части структуры (подфрагмента) другим подфрагментом, как правило, стерически подобным. В современной литературе описаны правила биоизостерных трансформаций и сотни успешных примеров, ведущих к появлению новых типов соединений, являющихся улучшенными аналогами известных агентов [14]. Примером такого типа может служить описанное недавно 5-этилсульфонильное производное VII (рис.1), являющееся ингибитором триптазы с антиастматической и антиаллергической активностью [15]. В качестве обобщения материала, представленного в данном разделе, следует отметить, что типичной особенностью рассмотренных N-ацетшшндолиновых соединений и их биоизостерных аналогов является их пептидомиметический характер. Это означает, что, по-видимому, все новые N-ацетил- и N-сульфопроизводные индолина, содержащие разнообразные заместители в ароматическом кольце, являются перспективным объектом исследований в органической химии и смежных научных областях, связанных с созданием фармакологических препаратов разнообразного действия. 1.1.2 Синтез и использование производных индола
В настоящее время имеется огромное количество литературных публикаций, освящающих вопросы синтеза, строения и свойств разнообразных производных индола. В рамках данного обзора невозможно упомянуть хотя бы малую часть этих публикаций. Поэтому мы ограничимся изложением выборочных примеров, отражающих последние успехи в областях синтетической органической химии, биохимии и фармакологии, связанных с созданием и использованием новых производных индола, в частности, 3-замещенных, N-алкилированных и N-ацилированных производных индола (рис.2,3), высокая биологическая активность которых хорошо известна. Биологически активные 3-замещенные производные индола
Препарат Novaban (Tropisetron) VIII (рис.2) был разработан фирмой Novartis и выпущен в 1992 году фирмой Asia Medico, как неврологическое средство, являющееся антагонистом 5-НТЗ. Он используется для лечения фибромиалгии, при нарушениях чувствительности [16]. Авторы публикации предлагают достаточно простую схему получения соединения VIII, где качестве исходного соединения был использован 3-карбонилхлорид индола, который при конденсации с эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-олом в присутствии бутиллития в ТГФ или карбоната натрия в этом же растворителе дает целевой продукт (Схема 5).
Соединение IX (рис. 2), разработанное совместно группой компаний Вапуи, Merck & Со.п Merck Frosst и выпущенное на рынок фармацевтических препаратов в 1998 году фирмой Куог т под торговыми марками Rizatriptan benzoate и Maxalt, применяется при лечении приступов мигрени в качестве анальгетика и анестетика как агонист 5-НТШ и 5-HT1D рецепторов [17]. Компании-разработчики схем синтеза данного соединения предлагают три альтернативных пути синтеза соединения IX.
По первому способу (Схема 6) индольный цикл формируется в результате циклизации 2-йоданилина с 1 -(триэтилсилил)-4 (тризтилсилилокси)-І-бутином в присутствии ацетата палладия и карбоната натрия в горячем ДМФА. Последующий гидролиз соляной кислотой в метаноле приводит к образованию спирта, который конденсируется с диметиламином в присутствии метансульфонил хлорида и триэтиламина, в результате чего образуется свободная форма Maxalta. На завершающей стадии синтеза это соединение обрабатывается бензойной кислотой в растворе изопропилового спирта и изопропилацетата.
По второму способу (Схема 7) индольный цикл формируется при циклизации гидразина с 4-хлорбутанальдиметилацеталем в присутствии соляной кислоты в кипящем водном этиловом спирте. Последующее метилирование формальдегидом с цианоборгидридом натрия и уксусной кислотой в метаноле дает соединение IX [17].
В третьей схеме, предложенной фирмой Merck Frosst, образование индольного цикла происходит на последней стадии синтеза соединения IX (Схема 8) [18]. Разработчики данной схемы предлагают получение целевого продукта циклизацией соответствующего гидразина с 4-(диметиламино)бута-наль диметилацеталем в кислой среде.
На второй стадии клинических испытаний в фирме Bristol-Myers Squibb находится соединение X (рис. 2), являющееся селективным антагонистом 5-HT1D и выступающее как препарат, применяющийся в качестве антидепрессанта, а также при лечении резких перепадов настроения [19]. Оригинальная схема получения X опирается на использование в качестве исходного 5-фторо-1Н-индола (схема 9). Его конденсация с акриловой кислотой посредством уксусного ангидрида приводит к образованию 3-(1Н-индол-5-ил)пропионовой кислоты, которая переводится в соответствующий спирт с помощью алюмогидрида лития. При обработке спирта тозилхлоридом и конденсации образовавшегося тозилата с 1-бензилпиперазином в кипящем бутилацетате образуется 3-[3-(4-бензилпиперазин-1 -ил)пропил]-5-фторо-1 Н-индол. Его гидрирование водородом в присутствии Pd/C приводит к дебензилированию данного соединения. Согласно альтернативному пути синтеза, промежуточный тозилат конденсируется с этил пиперазин-1-карбоксилатом в кипящем бутилацетате с образованием этилового эфира 4-[3-(5-фторо-Ш-индол-3-ил1)пропил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, который далее подвергается щелочному гидролизу. Последующее алкилирование 5-фторо-3-[3-(1-пиперази-нил)пропил]-1 Н-индола 4-хлоро-5-мето ксипиримиди ном в присутствии поташа в толуоле дает целевой продукт X.
Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем
Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем Реакцией прямого сульфохлорирования принято называть взаимодействие молекул аренов (гетероариленов) с избытком хлорсульфоновой кислоты (т. кип. 152 С) в её среде или в органическом растворителе, приводящее к введению сульфохлоридной группы —SO2CI в ароматический или гетероциклический фрагмент субстрата [55-58,68,69]. Общепринятым положением является то, что хлор сул ьфоновая кислота первоначально сульфирует соединения до соответствующих сульфокислот и далее, в избытке сульфохлорирующего агента первоначально образующаяся сульфокислота превращается в сульфонилхлорид. АгН + HSO3CI - A rS03H + HSO3CI + НС1 - ArS02CI + H2S04 Поскольку первой стадией является реакция сульфирования, все рассмотренные выше закономерности (разд. 1.2.1) соблюдаются и в данном процессе.
Реакционная способность субстратов, субстратная и позиционная селективность будет определяться именно стадией сульфирования. Вторая стадия - превращение сульфокислоты в сульфохлорид под действием избытка реагента с высвобождением молекулы серной кислоты протекает заметно медленнее [54]. Как уже отмечалось (разд. 1.2.1), сульфирование с участием хлорсульфоновой кислоты - необратимый процесс, однако вторая стадия, сульфохлорирование, по утверждению авторов [55-57] - обратима. Данные кинетических исследований подтверждают протекание процесса в две стадии с промежуточным образованием аренсульфокислоты [58]. Механизм сульфохлорирования можно представить следующей схемой [68] (схема 26):
Первая стадия в данном механизме - это реакция SEAT (см. разд. 1.2.1), причем, в отличие от сульфирования серной кислотой, она необратима. При изучении кинетики второй стадии - взаимодействие аренсульфокислоты с HS03C1 - установлено, что она протекает с протонизацией (2 Н + ArS03H) посредством равновесной реакции с HSO3CI [55]. Именно поэтому для получения сульфохлоридов с высокими выходами применяют значительный избыток хлорсульфоновой кислоты ( 5 моль) [56].
Реакционная способность бензола и его замещенных аналогов, а также ориентация вновь вступающей сульфогруппы, будут определяться первой стадией — сульфированием. Эле ктронод о норные группы, такие как Alk, ОН, OAlk, NHAc и т.п., ускоряют реакцию и продуктами замещения являются орто- и/или пара-замещенные аналоги [68]. Даже минимальный (двукратный) избыток HSO3CI обеспечивает приемлемую скорость процесса при низких температурах: от -5 до 30 С. Атомы галогена также ориентируют сульфохлоридную группу в орто- и/или пара-положения, но снижают скорость реакции по сравнению с бензолом.
В случае электроноакцепторных заместителей (NO2, СООН, COR, SO2R и т.п.) реакцию проводят при сравнительно высоких (100-150 С) температурах, и замещение идет преимущественно в мета-положение [62]. Аминогруппа, превращаясь в протонированную форму (NH3) действует аналогично.
Что касается вопроса о сульфохлорировании гетероциклических систем, то, прежде всего, необходимо ешё раз отметить возрастающее значение сульфамидных и сульфалкановых производных 5-, 6- и 7-членных N-, S-, О-содержащих гетероциклических (в том числе конденсированных и аннелированных) молекулярных систем, которые находят всё большее применение в широком спектре исследований, открывающих путь к поиску новых физиологически активных веществ и созданию новых лекарственных препаратов. Очевидно, что синтез сульфонилзамещёиных гетероциклических систем основан на взаимодействии гетероциклических сульфохлоридов (или их солей) с различными N- и С-нуклеофильными реагентами [71]. В связи с бурным развитием медицинской химии знания и представления о способах получения гетероциклических сульфохлоридов являются чрезвычайно важными и актуальным и, безусловно, будут иметь дальнейшее развитие. В настоящее время ссылки на многие синтезы сульфонилхлоридов можно найти в обзорных статьях [72-75], дополнительные примеры в указателе Гильберта [60]. Из данных работ следует, что в практике органического синтеза наиболее часто используется метод прямого сульфохлорирования.
Пятичленные гетероциклы легко сульфируются с последующим превращением в сульфохлориды. Описан способ получения 5-хлорсульфонил-2-фуранкарбоновой кислоты (более устойчивой в кислой среде, чем фуран) взаимодействием пирослизевой кислоты с HS03C1 [76].
Тиофен легко сульфохлорируется в положение 2 [77]. Описаны различные замещенные тиофенмоно- и —ди-сульфонхлориды, подборка литературы приведена в [56]. При занятом заместителем R 2-положении (R = Hlg, AcNH, AcNMe) реакция протекает в направлении положения 5- и, далее, 3,5- [78], для 2,5-дизамещенных аналогов - в положения 3- и 3,4- [76,78]. Нитрогруппа в 2-нитротиофене направляет S02CI-rpynny в 4-положение [79].
5-Индолинсульфохлорид и N-замещенные сульфамиды на его основе
На Н- Н NOESY спектре соединения 4д (рис. 10) наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона при 3С с одним ароматическим протоном (протон при 4С). Анализ спектра ЯМР Н показывает, что сигнал этого протона представляет собой синглет. Кроме того, протоны при С и бС имеют кросс-пики, характеризующие их взаимодействие с аксиальными и экваториальными протонами морфолинового фрагмента (протоны при С и С), сигналы которых регистрируются в сильнопольной части спектра в виде мультиплета. На спектре также присутствует кросс-пик, характеризующий взаимодействие протонов при 2С с протонами при 3С, что позволяет достаточно точно соотнести сигналы этих протонов, которые регистрируются в виде триплетов с J=8,3 Гц.
Интересно, что на спектре отсутствует кросс-пик, отражающий взаимодействие ароматических протонов при С и С и, как следствие, характеризующий их орто-взаимодействие. Данный факт, по-видимому, объясняется, известным эффектом анизотропного дезэкранирования атома 7-Н под влиянием ацетильной группы [102, 103]. Этот эффект возникает вследствие того, что ацетильная группа принимает эндо-конформацию относительно фенильного кольца индолиновой системы (рис. 12). Терминология "эндо" и "экзо" была предложена для описания ориентации кислородного атома ацетильного фрагмента относительно фенильного кольца в ацетанилидах [103, 104]. "Эндо" относится к цис-, а "экзо" - к трансориентации. Данное предположение подтверждается также наличием кросс-пика, отражающего взаимодействие протонов метильнои группы ацетила с метиленовыми протонами при С.
Для экспериментального доказательства наличия эффекта анизотропного дезэкранирования атома 7-Н потребовалось осуществить гидролиз амидной связи с образованием сульфамидного производного индолина, устранив тем самым взаимодействие протона при 7С с карбонильным атомом кислорода ацетильного остатка. Выход и температуры плавления полученых сульфопроизводных индолина со свободной аминогруппой 5а-е приведены в таблице 3. Условия их синтеза представлены в разд. 3.2 Экспериментальной части.
Доказательство строения 5а-с осуществлялось совокупностью методов ИК спектроскопии, ЯМР Н спектроскопии, двумерной корреляционной спектроскопии NOESY Н- Н. Выбор методов обусловлен тем, что исследуемые сульфамиды имеют достаточно разнообразный и характерный набор протонов, сигналы которых легко идентифицировать в ЯМР Н спектрах.
ИК-спектр синтезированного амина 5е содержит две характерные полосы поглощения сульфогруппы разной интенсивности, соответствующие симметричной и ассиметричной связи S=0 (симм. vs=o 1153,82 см" и асимм. vs=0 1313,04 см"1). Данные ИК спектроскопии можно рассматривать как окончательное доказательство наличия сульфогруппы в соединениях 3-5. Положение полосы валентных колебаний связи N-H наблюдается в длинноволновой части спектра в диапазоне 3373,88 см"1. Кроме того, в ИК-спектре соединения 5е присутствуют две полосы поглощения: первая полоса регистрируется при 1451,53 см"1 и вторая полоса при 1605,63 см"1. Эти полосы следует отнести к валентным колебаниям трех двойных связей ОС в бензольном кольце молекулы.
Доказательством успешного проведения деацетилирования 4а-е являются представленные в Экспериментальной части спектры ЯМР Н соединений 5а-е, в которых исчезает синглетный сигнал, соответствующий трем протонам метильной группы ацетила и появляется сигнал, соответствующий протону при атоме азота в интервале 6,45-6,75 м.д. Сравнительный анализ ЯМР н спектров сульфамидных производных 4а-с и 5а-е показал, что химические сдвиги, соответствующие сигналам аминных остатков, остаются неизменными, в то время, как сигналы протонов фрагмента индолина регистрируются со сдвигом на 0,75-1,0 м.д. в область сильного поля. Синтезированное таким образом соединение (рис. 13) было
Экспериментальное подтверждение наличия эффекта анизотропного дезэкранирования атома 7-Н под влиянием ацетильной группы в синтезированных нами соединениях 4а-е следует из сильнопольного смещения химического сдвига дублета атома 7-Н от 8,25-8,15 м.д. в соединениях 4а-е до 6,75-6,45 м.д. в соединениях 5а-е.
Кроме того, на спектре протоны атомов водорода четырех метиленовых групп фрагмента морфолина дают два сигнала. В Н- Н NOESY спектре наблюдается интенсивный кросс-пик, характеризующий взаимодействие протонов при 10С и 10С с двумя протонами бензольного кольца. Пик меньшей интенсивности, очевидно, характеризует взаимодействие одного из этих двух протонов с протонами метиленовой группы при С гетероцикла, что было бы не возможно при ином расположении сульфогруппы.
Синтез 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2.Д]-хинолин-4-онов, их сульфалкановых кислот и амидных производных
В работе использовались реактивы фирмы "Acros" (номер соединения в скобках соответствует его номеру в схемах реакций, приведённых в химической части): индолин (1), 2-метилиндолин (11), хлористый ацетил, пропионовый ангидрид, янтарный ангидрид, глутаровый ангидрид, 2,3,5,6-тетрахлоробензо-1,4-хинон (хлоранил), акриловая кислота, кротоновая кислота, 3-хлорпропионилхлорид, 4-хлорбутир ил хлорид, диэтиловый эфир, сублимированный хлористый алюминий, триэтиламин, четыреххлорисый углерод, гидрид натрия, хлорсульфоновая кислота, первичные и вторичные амины алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения общей формулы HNR1R2, аминокислоты — саркозин, р-аланин, этиловый эфир 4-пиперидинкарбоновой кислоты, метиловый эфир хлоруксусной кислоты, М,М -карбонилдиимидазол.
Серная кислота, азотная кислота, соляная кислота, гидроксид натрия, толуол, петролейный эфир (т.кип. 70-100 С), 1,4-диоксан, пропанол-2, ДМАА, ДМФА, этанол, бром, карбонат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат натрия, уксусная кислота, хлористый тионил, ацетон, этилацетат, пятихлорстый фосфор, хлористый алюминий, ацетонитрил — реактивы марки "ч" или "хч" отечественного производства.
Хлорсульфоновую и акриловую кислоты, хлористый тионил, хлорангидрид Р-хлорпропионовой кислоты перегоняли непосредственно перед использованием. 1,4-Диоксан, ДМАА, ДМФА, ацетонитрил, пиридин и толуол перед использованием предварительно осушали и подготавливали к работе по известным методикам [117,118]. 1-(2,3-Дигидро-1-Н-индол-1-ил)-1-этанон (2а). К 35,7 г (0,3 мол) индолина 1, растворенного в 150 мл ДМФА и 48 мл (0,6 мол) пиридина при перемешивании и охлаждении до 5 С по каплям добавляли 23,5 мл хлористого ацетила. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и температуре не выше 15 С в течение 0,5 ч и выливали в 1000 мл холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 1000 мл холодной воды, сушили и перекристаллизовывали из смеси изопропилового спирта с водой (1:2), Выход 2-40,5 г (84 %), т. пл. 102...4 С.
1-(2,3-Дигидро-1-Н-индол-1-ил)-1-пропанон (26). К 145 мл (0,9 мол) пропионового ангидрида при перемешивании и охлаждении медленно добавляли 53,6 г (0,45 мол) 1. Далее реакционную смесь нагревали до 120 С, перемешивали в течение 2 ч, охлаждали и выливали в 450 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси изопропилового спирта с водой (1:1). Выход 26 - 54 г (68 %), т. пл. 105...6 С.
1-Ацетил-2,3-ДИГИдро-1//-индол-5-сульфонил хлорид (3). К 20 мл (0,3 мол) охлажденной до 0 С хлорсульфоновой кислоты медленно при перемешивании в течение 0,5 ч добавляли 16,1 г (ОД мол) 2, выдерживая температуру не выше 30 С. Реакционную смесь перемешивали при 40 С в течение 30 мин, добавляли 20,9 г (0,1 мол) РСІ5, нагревали до 80 С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливали на 500 г льда. Выпавший осадок 3 отфильтровывали, промывали на фильтре холодной водой до нейтральной среды фильтрата, и экстрагировали 100 мл хлороформа. Органический слой сушили над безводным хлоридом кальция, хлороформ отгоняли, осадок кристаллизовали из толуола и сушили. Выход 3 - 16,4 г (63 %), т. пл. 171.. .2 С.
Общая методика синтеза сульфамидов 4а-с на основе сульфохлори-да 3. К раствору исходного амина HNRiR2 (0,001 мол) и 0,17 мл (0,0012 мол) ТЭА в 5 мл безводного диоксана при 20С добавляли при перемешивании 3 0,34 г (0,001 мол). Реакционную массу перемешивали 3 ч при 60С и оставляли на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную массу выливали в 15 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и пере кристал л изовывали из изопропилового спирта. Выход и температуры плавления сульфамидов 4а-е приведены в таблице 1 (раздел 2.1.1).
Общая методика синтеза аминов 5а-е на основе сульфамидов 4а-е. К суспензии 0,09 мол соответствующего сульфамида в 20 мл горячего изопропилового спирта добавляли 10 мл конц. НС1 и кипятили при перемешивании с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий раствор фильтровали на пористом стеклянном фильтре и нейтрализовали большим количеством сухой соды. Верхний слой изопропилового спирта отделяли, спирт отгоняли, остаток смешивали с основным водным раствором, из которого при окончательной нейтрализации выпадал осадок свободного амина. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход и температуры плавления аминов 5а-е приведены в таблице 2 (раздел 2.1.1).
Общая методика синтеза кислот 6а,б на примере 4-(2,3-дигидро-1//-индол-1-ил)-4-оксобутановой кислоты (6а). К суспензии 9 г (0,09 мол) янтарного ангидрида в 50 мл диоксана медленно при перемешивании при комнатной температуре добавляли 11,9 г (0,1 мол) 1. Реакционную смесь нагревали до 80 С, перемешивали в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в 250 мл холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 50 мл 10 %-ной соляной кислоты, 100 мл воды и сушили. Выход 6а - 18,5 г (94 %), т. пл. 149..50 С. Аналогичным образом при замене янтарного ангидрида на глутаровый ангидрид (10,3 г, 0,09 мол) получали 66. Выход 66 17,4 г ( 83 %), т. пл. 135...6 С.
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
