Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 9
1.1 Методы получения ряда соединений, содержащих моно-, би- и
трикарбоциклические структуры 9
1.1.1 Методы получения производных адамантана 9
1.1.2 Диеновый синтез как способ получения соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру 16
1.1.3 Синтез соединений, содержащих монокарбоциклическую структуру 24
1.2 Терапевтическая актуальность 32
1.2.1 "Сходство с лидером " - современная концепция медицинской органической химии 32
1.2.2 Примеры производных адамантана, используемых в качестве лекарственных препаратов 35
1.2.3 Производные бицикл огептена и бициклооктена - физиологически активные вещества 37
1.2.4 Монокарбоциклические системы как лекарственные препараты широкого терапевтического действия 40
1.3 Обобщение 42
2 Химическая часть 44
2.1. Синтез, строение и свойства ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал 44
2.1.1 Пресинтетическое исследование жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал 44
2.1.2 Экспериментальные исследования: влияние условий проведения реакций на выход целевого продукта 47
2.1.3 Моделирование реакции аминирования п-адамантилбензилбромида аминами различной основности и квантово-химические расчеты предложенных моделей 50
2.2 Молекулярный дизайн, строение и свойства ряда соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру 61
2.2.1. Пресинтетическое исследование соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру 61
2.2.2 Создание библиотеки структурных аналогов, содержащих бициклооктеновую структуру 67
2.2.3 Строение структурных аналогов, содержащих бициклооктеновую структуру 69
2.2.4 Способы модификация структурных аналогов, содержащих бикарбоциклический фрагмент 72
2.3 Дизайн и свойства ряда полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфонильный, карбамидный и циклопропановый фрагменты 74
2.3.1 Синтез 1-(бензо[ 1,2,3 ]тиадиазол-4-сульфонил)циклопропан-карбоновой кислоты ." 74
2.3.2 Дескрипторный анализ 1-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил)-циклопропанкарбоновой кислоты и ее ациклических аналогов 79
3 Экспериментальная часть 87
3.1 Исходные вещества, растворители, катализаторы 87
3.2 Методы аналитического контроля 87
3.3 Методики получения, выделения и идентификации синтезированных соединений 87
Выводы 97
Литература
- Диеновый синтез как способ получения соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру
- Пресинтетическое исследование жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал
- Молекулярный дизайн, строение и свойства ряда соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру
- Дизайн и свойства ряда полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфонильный, карбамидный и циклопропановый фрагменты
Введение к работе
Актуальность работы
Одной из значительных проблем современного естествознания является направленный поиск новых биологически активных веществ с различным физиологическим действием. Очевидно, что эффективные решения этой проблемы возможны только при использовании всех современных знаний органической химии, биохимии, фармакологии и других наук.
Среди огромного разнообразия практически значимых направлений исследований в органической химии на протяжении многих лет не ослабевает внимание к изучению методов синтеза, строения и свойств соединений, содержащих различные карбоциклические структуры. Это внимание объясняется тем, что, во-первых, изучение соединений данного типа многократно приводило к успеху в целом ряде актуальных терапевтических направлений, к созданию эффективных препаратов, действующих на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, различных антиинфекционных, противоопухолевых и противовоспалительных агентов, модуляторов иммунного ответа и т.д. Во-вторых, очевидно, что использование карбоциклических соединений даёт неограниченные возможности варьирования их структурой - модификации размеров, количества циклов и их положения в системе, функционализа-ции циклической системы, введения различных биоактивных боеголовок, другие биоизостерные трансформации, приводящие к широкому разнообразию карбоциклических соединений и к переходу к новым классам активных веществ. В связи с этим, актуальной задачей современной медицинской органической химии является изучение закономерностей оригинальных методов органического синтеза с целью расширения существующего разнообразия карбоциклических хемотипов, пригодных для исследований в фармакологии
и агрохимии, их оптимизации и определения профиля потенциальной биологической активности синтезируемых веществ.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К. Д. Ушинского по теме "Разработка методов мультистадий-ного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 г.), с химической компанией "Chemical Diversity Labs Inc.", Сан-Диего, США (2003 г.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова).
Цели работы
Разработка методов синтеза и изучение строения ряда сложных органических соединений, содержащих моно-, ди- и трикарбоциклические структуры в сочетании с широким разнообразием других фрагментов и с наличием активной функциональной группы.
Модификация синтезированных карбоциклических соединений, содержащих активные функциональные группы, путём генерирования библиотек структурных аналогов методами комбинаторного синтеза.
Описание закономерностей строения синтезированных соединений.
4. Расчёт основных молекулярных дескрипторов для всех синтезированных соединений и анализ их фармакокинетических характеристик на соответствие требованиям, предъявляемым к химическим соединениям на стадии тестирования их биологической активности.
Научная новизна и практическая значимость работы
Предложен новый метод синтеза ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал.
С использованием квантово-химических расчётов и экспериментальных данных изучены закономерности протекания реакции и-адамантил-бензилбромида с N-нуклеофиламн.
Показан подход к дизайну структур, содержащих одновременно бицикл ооктеновый и имидный фрагменты и к их оптимизации, результатом которой явилось получение аналогов, обладающих высокой липофильностью, не характерной для большинства имидных производных.
Впервые предложен универсальный метод синтеза полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфо- и циклоалкановый фрагменты с широкими возможностями функционализации по активной карбонильной группе.
Синтезировано и идентифицировано методом ЯМР *Н 87 новых, ранее не описанных в литературе соединений. Для всех синтезированных соединений проведён анализ наиболее существенных молекулярных дескрипторов, что позволило составить прогноз их потенциального фармакокинетического профиля.
Публикации и апробация работы
По теме работы опубликовано 3 статьи в научных журналах и 7 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях. Результаты работы были доложены на V Международной конференции "Науко-
емкие химические технологии-98", Ярославль, 1998 г.; Конференции молодых ученых ЯГПУ, Ярославль, 1998 г.; Региональной научно-технической конференции, посвященной 55-летию Ярославского государственного технического университета, Ярославль, 1999 г.; Юбилейной научной конференции, посвященной 30-летию ЯрГУ - Актульные проблемы естественных и гуманитарных наук на пороге XXI века, 2000 г.; Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 2-5 мая 2000 г.; 4-ом Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Органическая химия - Упадок или возрождение?", 5-7 июля 2003 г.; 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 14-17 октября 2003 г.
Положения, выносимые на защиту
1. Синтез ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов,
содержащих адамантильный радикал.
Закономерности реакции нуклеофильного замещения и-адамантилбензилбромида с N-нуклеофилами.
Синтез ряда имидокислот и их амидных производных, содержащих бициклические структуры.
4. Синтез (гетерилсульфонил)циклоалканкарбоновых кислот, вклю
чающий стадию циклоалкилирования метиленовои группы, активированной
соседними сульфонильной и сложноэфирной группами.
5. Описание строения и свойств синтезированных карбоцикличе-
ских .соединений с использованием дескрипторного анализа с целью выявле
ния соединений с наиболее благоприятными фармакокинетическими харак
теристиками, удовлетворяющими требованиям концепции "сходство с лиде
рами".
Структура работы
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа изложена на 138 страницах, включает 25 схем, 26 рисунка и 7 таблиц. Список литературы включает 117 источников.
Диеновый синтез как способ получения соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру
Таким образом, каталитические методы изомеризации полициклоал-канов имеют широкое применение, хотя в ряде случаев она оказались неэффективны (как правило, дают смесь изомеров, с их помощью нельзя получить 2-алкил(арил)адамантаны и др.). Поэтому широкое развитие приобрели синтетические способы получения замещенных адамантанов, основанные на использовании функциональных производных адамантана в качестве синтонов.
Диеновый синтез как способ получения соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру
Диеновым синтезом, по Дильсу и Альдеру, называют реакции присоединения этиленовых соединений (диенофилов) к сопряженным системам (диенам). При диеновом синтезе диенофил присоединяется в 1,4-положение к системе конъюгированных двойных связей ("диеновый компонент"). При этом образуется шестичленная кольцевая система [23].
Реакционная способность как диенов, так и диенофилов зависит от их строения. В качестве диенофилов пригодны соединения, в которых, в сс-положении к кратной связи находятся атомы хлора, карбонильная, нитрил ьная, нитрогруппа или другие электроноакцепторные группы. Наиболее реакционноспособными являются а, Р-ненасыщенные карбонильные соединения, например акролеин, акриловая кислота, малеиновая кислота и ее ангидрид. У диенофилов, содержащих такие активные группы, сопряжение двойных связей не является обязательным; при благоприятных условиях происходит присоединение диенов к диенофилам с изолированными двойными связями [24]. цис-Алкил или арилзаместители в диене в положении 1- понижают его реакционную способность вследствие стерических затруднений или образовании цисоиднои конформации. Например, ї/мс-1-фенилбутадиен-І, 3 (la и 16) дает аддукт с малеиновым ангидридом с выходом 4-5 % в условиях, в которых т/?анс-соединение (2) реагирует количественно [25] (рис. 1):
Объемистые заместители в положениях 2- и 3- подобным образом создают стерические затруднения при образовании цисоиднои конформации и снижают реакционную способность диена. Так, если 2,3-диметилбутадиен-1,3 проявляют нормальную реакционную способность, то 2,3-дифенилбутадиен-1,3 несколько менее активен, а 2,3-ди-/иретя-бутилбутадиен-1,3 (в противопо ложность изомерному 1,3-Дизамещенному соединению) совершенно инертен [26-29].
Циклопентадиены - весьма реакционноспособные соединения по отношению к диенофилам. Однако с менее активными диенофилами, такими, как аллиловый спирт, винилхлорид и винилацетат, они реагируют при повышенных температурах. В жестких условиях даже пропилен и этилен вступают в реакцию [30,31] (схема 8):
Циклопентадиен может реагировать и как диен, и как диенофил и легко образует димер [32,33] (схема 9):
При относительно высокой температуре димер реагирует как диенофил со следующей молекулой циклопентадиена. При этом, в результате присоединения циклопентадиена к (п-І)-меру могут образовываться п-меры (п 6), как показано ниже для реакции образования тримера [34] (схема 10):
Схема 10 Гексахлорциклопентадиен образует с малеиновым ангидридом аддукт [34], который применяется в производстве огнестойких полимеров. Реакции Дильса-Альдера с участием гексахлорциклопентадиена используют также в производстве инсектицидов, два из которых называются альдрином и дильд-рином (схема II).
Циклогексадиены, например сс-фелландрен 3 и сс-терпинен 4 (рис. 2), несколько менее реакционноспособны, чем циклопентадиены, но присоединение к ним многих диенофилов все-таки происходит в разбавленных растворах при комнатной температуре [35].
Циклогексадиены: а-фелландрен 3 и сс-терпинен Циклогексадиен с малеиновым ангидридом дает аддукт с количественным выходом при нагревании реагентов в бензоле [36]. Реакции этого типа можно использовать для идентификации цисоидной диеновой 1,3-системы в стероидах, таких как эргостерин [37].
С ацетиленовыми диенофилами циклогексадиены образуют бицикл о-[2, 2, 2]-октадиеновую систему. Если полученный аддукт нагреть, то обратной реакцией Дильса-Альдера отщепляется алкен и образуется ароматическое кольцо 5. Эту реакцию использовали для определения структуры некоторых циклогексадинов, например ос-терпинена [38] (схема 12):
На протекание реакции Дильса-Альдера незначительно влияет добавление радикалов или изменение полярности растворителя. Следовательно, мало вероятно, чтобы они протекали с участием радикалов или промежуточных соединений в виде ионных пар. Эти реакции протекают син-стереоселективно по отношению как к диену, так и к диенофилу. По-видимому, при этом наблюдается согласованный механизм, в котором образование и расщепление связи происходит одновременно, хотя и не обязательно в одном и том же переходном состоянии. Для согласованных реакций, которые протекают через циклические переходные состояния, был предложен термин перициклические. На перециклические реакции не влияют полярные реагенты, изменение растворителей, радикальные инициаторы и т. д.
Пресинтетическое исследование жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал
В медицинско-химической литературе можно найти целый ряд примеров биологически активных соединений, содержащих в своей структуре 1-замещенный фрагмент циклопропановой кислоты. Диапазон их терапевтического применения весьма широк и включает в себя терапию опухолей, диабета, болезни Паркинсона, астмы, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, дерматологических и других заболеваний.
Сообщалось о синтезе и свойствах Avelox 42 [86] и Gatiflo 43 [87] (рис. 7), которые являются эффективными лекарственными препаратами терапевтического воздействия на заболевания глаз, а также противовосполи-тельными и противоинфекционньтми средствами. Avelox и Gatiflo были выпущены в 1999 году всемирноизвестной фармацевтической фирмой Bayer на рынок лекарственных препаратов.
Имеется пример лекарственного препарата Meridia 44 (рис. 7), содержащего циклобутановый фрагмент, который применяется при лечении ожирения и нарушении обмена веществ [88].
Toledomin 45 [89] и BTS-74398 46 [90] (рис. 7) являются потенциальными средствами для терапевтического воздействия на болезни, связанные с нарушениями терморегуляции, расстройствами памяти и сна, повышенным артериальным давлением, депрессиями.
Из группы наркотических анальгетиков известны примеры Nubain 47 и Stadol 48, содержащие в своей структуре циклобутановый фрагмент [91,92]. HCI -HjO Биологически-активные соединения, содержащие циклоалкановую (циклопропановуюи циклобутановую) структуру
Hyperium 49 (рис. 7) обладает широким спектром фармакологических свойств. Hyperiu 49 применяется как сердечно-сосудистый препарат, как антигипертензивное средство, а также как вещество, обладающее сродством к имидазольным рецепторам II [93].
В последнее время особое место занимает проблема разработки лекарственных препаратов активных по отношению к вирусу ВИЧ. Известны препараты, содержащие в своей структуре циклопропановый фрагмент, Stocrin 50 [94] и Viramune 51 [95] (рис. 8), которые используются на ранних стадиях СПИДа.
Известны примеры лекарственных препаратов Trovan 52 и Raxar 53 (рис. 8) содержащих циклопропановый фрагмент, которые применяются как эффективные антибактериальные и антиинфекционные препараты [96, 97].
Биологически-активные соединения, содержащие циклоалкановую (циклопропановую и циклобутановую) структуру
Имеются сведения о синтезе и свойствах Paraplatin 54 [98] и Lobaplatin 55 [99, 100] (рис. 8). Эти соединения являются онкологическими лекарственными препаратами, применяемых при лечении рака легких и рака ячников.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что указанные сочетания структурных мотивов является весьма перспективным для целей разработки новых лекарственных препаратов в широком спектре потенциальных фармакологически значимых видов активности.
В настоящем литературном обзоре рассмотрены основные методы получения соединений, содержащих в своей структуре каркасные (адамантиль-ный и бициклический) и монокарбоциклические (циклопропановый и цикло-бутановый) фрагменты, а также их химические свойства и терапевтическая актуальность. Обсуждение, проведенное в разделе 1.1 Литературного обзора, показывает, что существует широкий круг методов получения исследуемых соединений. Причем, большинство из методов является достаточно простыми и доступными. Так, при получении соединений, содержащих адамантильный фрагмент, нами были использованы методы алкилирования ароматических систем (бензола, толуола, этилбензола, кумола) 1-бромадамантаном. Реакции диенового синтеза посвящен целый раздел 1.1.2 как основному способу получения бициклических систем. Что касается получения соединений, содержащих монокарбоциклический (циклопропановый и циклобутановый) фрагмент, то наиболее применимым для нас является метод взаимодействие соединения с активной метиленовои группой с дигалогенидами в среде ДМФА/К2С03.
Раздел 1.2 посвящен новой отрасли органической химии - медицинской, а также терапевтической актуальности исследуемых соединений и их биоизостерных аналогов.
На основании проведенного литературного обзора можно сделать вывод, что соединения, содержащие в своей структуре моно-, би- и трикарбо-циклические структуры, являются перспективными исходными соединениями для современной медицинской органической химии.
Молекулярный дизайн, строение и свойства ряда соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру
Из медицинско-химической литературы известны соединения, содержащие бикарбоциклические структуры, которые являются антагонистами серотонинового 5-НТ2 рецептора с селективностью действия по отношению к периферическим рецепторам. Отмечается, что биоактивность таких соединений связана с особенностью их строения, прежде всего, с ограниченной конформационной подвижностью, что благоприятствует селективному распознаванию специфических липофильных "карманов" на поверхности мишени-рецептора, в которые способна проникать биоактивная молекула. Известен также ряд моно- и поликар-боциклических производных, в структуре которых находятся и иные фрагменты и которые проявляют другие виды фармакологической активности. Так, соединения, содержащие в своей структуре бициклоокте-новую группировку в сочетании с имидным фрагментом, описаны в качестве фармакологических препаратов в ряде научных и патентных ис точников, а такие препараты, как Buprenex, Sediel и Lullan, являются коммерческими терапевтическими средствами.
В связи с этим, наше внимание привлекла возможность синтезировать соединения, содержащие одновременно бикарбоциклические и имидный фрагменты. Одним из подходов к дизайну структур, содержащих одновременно бициклооктеновый и имидный фрагменты, является использование ангидридов бицикло[2.2.1]гепт- или бицикл о [2.2.2] окт-5-ен-2,3-дикарбоновых кислот 62, которые могут быть синтезированы взаимодействием малеинового ангидрида с циклопентадиеном или цик-логексадиеном 61 реакцией диенового синтеза с последующим получением имидокислот 63 и их структурных аналогов-амидов 64 на основе различных, в том числе и оптически активных аминокислот (схема 23).
С целью определения основных свойств структурных аналогов 64 и круга соединений, являющихся наиболее пригодными для биологических испытаний, нами было проведено пресинтетическое планирование содержащих бициклооктеновый фрагмент (1700 соединений) и расчет наиболее важных молекулярных дескрипторов для этих соединений. Проведенный расчет молекулярных дескрипторов, таких как log D7i4 и log Sw показал, что введение объемистой бициклической группировки приводит к повышению липофильности молекул, не характерной для большинства имидных производных. Это изменение является благоприятным фактором, обеспечивающим эффективный трансмембранный транспорт целевых соединений.
Прочие физико-химические параметры, такие как молекулярная масса, сумма доноров и акцепторов водородной связи и число вращающихся связей для большинства целевых соединений, удовлетворяют критериям концепции "сходства с соединениями-лидерами". В таблице 6 представлены расчетные значения log D7,4, log Sw и температуры плавления соединений на основе циклогексадиена и глицина (или Р-аланина) общей формулы которые были синтезированы на основании данных дескрипторного анализа как соединения с наиболее благоприятными фармакокинетиче-скими характеристиками.
Высокая липофилъность рассматриваемых соединений послужила причиной расчета их нейронно-сетевого рейтинга (НС-рейтинг)3. НС-рейтинг характеризует долю соединения, способного проникать через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) при помощи пассивных механизмов переноса (диффузии) и как следствие этого воздействовать на биомишени, расположенные в центральной нервной системе. Полученные расчетные величины НС-рейтинга (таблица 6) свидетельствуют о высоком потенциале действия полученных соединений на центральную нервную систему, так как 83 % соединений с бициклооктеновым фрагментом обладают хорошим или очень хорошим предсказанным уровнем проникновения через ГЭБ.
На основании результатов дескрипторного анализа, нами был проведён синтез ряда соединений общей формулы 64, представленных в таблице 6, потенциально пригодных для биологических испытаний.
Для создания библиотеки структурных аналогов, содержащих бицикл ооктеновую структуру, нами осуществлена цепь превращений, представленная на схеме 23.
Синтез ангидридов 62 проводился по известным методикам с выходом 50...60 % [34]. Полученные ангидриды обладают достаточной реакционной способностью как ацилирующие агенты при взаимодействии с аминами, относящимися к разным типам, в том числе, и с аминокислотами. В случае первичной аминогруппы реакци может приводить как к ами-докислотам, так и к N-замещенным имидам в зависимости от условий осуществления реакции.
Наибольший интерес представляет реакция имидизации ангидридов аминокислотами, приводящая к появлению соединений с карбоксильной группой, за счет которой возможно создание библиотек структурных аналогов.
Реакцию имидизации проводили в одинаковых условиях при кипячении ангидридов 62 в уксусной кислоте при эквимолярном соотношении реагентов в течение от 3-х до 6-ти часов для разных аминокислот. Можно отметить легкость взаимодействия данных ангидридов с алифатическими аминокислотами с образованием соответствующих имидов 63. Имидаза-ция ангидридов 62 ароматическими аминокислотами, особенно пространственно затрудненной аминокислотой - а-фенилглицином осуществлялась при длительном кипячении: увеличение времени протекания реакция не сопровождалось образованием гомогенной фазы. По всей вероятности, трудность взаимодействия связана с особой устойчивостью биполярного иона фенилглицина. Поэтому выход имидокислот 63 колебался от 60 до 98 % (табл. 7).
Полученные имидокислоты 63а и 636 являлись исходными соединениями в синтезе серии амидов 66-95, составивших библиотеку структурных аналогов (табл. 6).
Использование 1,Г-карбонилдиимидазола (КДИ) позволяет получать амиды на основе соединений 63 а и 636 с аминами разной основности и разной структуры, что делает этот метод универсальным для получения огромного числа соединений-аналогов. Достоинством этого метода является активирование карбоксильной группы КДИ, приводящего к реакцион-носпособного интермедиата 65, который эффективно образует амидную связь в in situ с разнообразными первичными и вторичными аминами (схема 24). Имидазол, выделяющийся в процессе получения 65, растворяется в водно-диоксановой среде, что способствует эффективному выделению целевых амидов.
Дизайн и свойства ряда полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфонильный, карбамидный и циклопропановый фрагменты
Чистоту полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на Silufol 254 UV с использованием в зависимости от объектов различные элюенты (см. 3.3).
ИК-спектры записывались на приборе IR-75. Анализируемые вещества находились в виде суспензии в вазелиновом масле. Отнесение полос поглощения проводили согласно имеющимся литературным данным [113, 114,117]. Спектры ЯМР 1Н 5%-ных растворов образцов в ДМСО-дв с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Brucker-DRX-500" в ИОХ РАН (Москва).
Цифровые обозначения синтезированных соединений соответствуют обозначениям, принятым в разделе 2.1.1, 2.2.1 и 2.3.1 Химической части.
Получение и-адамантилтолуола (57); 5 г (0,02 моль) адамантил-бромида в 20 мл толуола и 0,03 (0,0002 моль) ZnCl2 кипятили в течение 10 ч. Контроль за ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматорафии (ТСХ). Затем реакционную смесь промывали водой, 5 %-ным водным раствором соды, вновь водой до нейтральной реакции. После высушивания органического слоя над безводным хлоридом кальция и отгонки толуола, остаток перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 57-3,1 (70 %), т.пл. 95-98 С, Rf = 0,79 (из гексана). Лиг. данные [17]: т.пл. 97-99 С
Получение я-(1-адамантил)бензилбромида (58). К раствору 4.5 г (0.02 моль) л-(1-адамантил)толуола 57 в 100 мл безводного четыреххлори-стого углерода добавляли 3.6 г (0.02 моль) NBS и 0.1 г (0.0006 моль) АИБН. Реакционную смесь нагревали на свету в течение 10 часов. После окончания реакции четыреххлористый углерод отгоняли в вакууме, остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход 58 3.9 г (64 %). т.пл. 59 С, Rf = 0,56 (из гексана). Спектр ЯМР !Н (5, м.д.) 58: 2.0-2.55 (м, 15Н, Ad), 2.8 (с, 2Н, СН2), 7.35 (д, 2Н, Аг), 7.65 (д, 2Н, Аг).
Получение N-замещенных бензиламинов, содержащих адаман-тильный фрагмент 59 (а-д) (первый общий способ). К 10 мл бензола прибавляли 0.0032 моль бромида 58, 0.0096 моль амина. Смесь нагревали до 85-90С при перемешивании в течение 4 часов. После удаления растворителя остаток очищали в зависимости от строения конечного амина разными способами от кристаллизации до препаративной хроматографии. Поэтому выход продуктов реакции колеблется от 50 до 90 %.
Получение N-замещенных бензиламинов, содержащих адаман-тильный фрагмент 59 (е-к) (второй общий способ). Смесь 0.0032 моль амина, 0.0032 моль карбоната калия в 20 мл ДМФА нагревали до 90-95 С и при перемешивании по частям прибавляли 0.0032 моль бромида 58 в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при 90-95 С. Затем реакционную смесь выливали в воду, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. В зависимости от строения конечного амина очистку осуществляли разными способами от кристаллизации до препаративной хроматографии. Поэтому выход продуктов реакции колеблется от 60 до 90 %.
Квантово-химические расчеты. При моделировании взаимодействия w-адамантилбензилбромида 58 с аминами или депротонированными формами по SN2 механизму задавалась Z-матрица переходного состояния, включающая в себя все геометрические параметры обеих исходных частиц. Для нахождения переходного состояния (седловой точки) применялась следующая методика расчетов. В качестве исходной геометрии бралась геометрия соответствующего переходного состояния и рассчитывался ряд структур с постепенным уменьшением межатомного расстояния Ce-N до нахождения структуры с максимальным значением теплоты образования (уменьшение расстояния C-N проводили с шагом 0.05 А), причем на каждом шаге проводилась полная оптимизация всех геометрических параметров, за исключением связи C-N. После нахождения структуры с максимальным значением АН 298» Для этой структуры проводилась оптимизация нормы градиента энергии супермолекулы с помощью команды NLLSQ. При этом оптимизировались все длины связей и углы, в том числе и длина связи C-N.
При моделировании взаимодействия «-адамантилбензилбромида 58 с аминами по S l механизму в качестве исходной геометрии бралась геометрия л-адамантилбензилбромида 58 и рассчитывался ряд структур с постепенным увеличением межатомного расстояния Сб-Вг до нахождения структуры с максимальным значением теплоты образования (увеличение расстояния С-Вг проводили с шагом 0.05 А), причем, на каждом шаге проводилась полная оптимизация всех геометрических параметров, за исключением связи С-Вг. Модель взаимодействия и-адамантилбензилкатиона 60 с амином рассчитывалась следующим образом: задавалась Z-матрица переходного состояния, включающая в себя все геометрические параметры обеих исходных частиц. Затем постепенно уменьшали межатомное расстояние Сб-N до нахождения структуры с максимальным значением теплоты образования (уменьшение расстояния C-N проводили с шагом 0.05 А), причем на каждом шаге проводилась полная оптимизация всех геометрических параметров, за исключением связи C-N.
